ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

 

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

 

6 օգոստոսի 2019 թվականի

թիվ 23

քաղ. Մոսկվա

 

«ԴԵՂԱՄԻՋՈՑՆԵՐՈՒՄ ԴՆԹ-ՌԵԱԿՏԻՎ (ՄՈՒՏԱԳԵՆ) ԽԱՌՆՈՒԿՆԵՐԻ ԳՆԱՀԱՏՄԱՆ ՈՒ ՀՍԿՈՂՈՒԹՅԱՆ ԵՎ ՊՈՏԵՆՑԻԱԼ ՔԱՂՑԿԵՂԱԾԻՆ ՌԻՍԿԻ ՍԱՀՄԱՆՆԵՐԻ ՈՐՈՇՄԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑԻ ՄԱՍԻՆ»

 

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին և «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 3-րդ կետին համապատասխան, ինչպես նաև դեղապատրաստուկների անվտանգությունը գնահատելու և Եվրասիական տնտեսական միության մաքսային տարածքում պոտենցիալ վտանգավոր դեղապատրաստուկների շրջանառությունը թույլ չտալու մասով միասնական մոտեցումներ կիրառելու նպատակով՝

հանձնարարում է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին կիրառել «Դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների գնահատման ու հսկողության և պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի սահմանների որոշման վերաբերյալ ուղեցույցը՝ հավելվածի համաձայն։

Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 18 ամիսը լրանալուն պես՝ դեղամիջոցների դեղագործական մշակման և դեղապատրաստուկների անվտանգության գնահատման դեպքում,

Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 36 ամիսը լրանալուն պես՝ նոր դեղապատրաստուկների համար IIb և III փուլեր չներառող կլինիկական հետազոտություններ նշանակելու դեպքում:

Ընդ որում, որպես հիմք ընդունել այն, որ եթե նշված ուղեցույցի դրույթների կատարումն իրականացվում է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի ակտերին համապատասխան, ապա այդպիսի դրույթների կիրառումն իրականացվում է համապատասխան ակտերն ուժի մեջ մտնելու օրվանից:

 

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ`

Տ. Սարգսյան

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական  հանձնաժողովի կոլեգիայի 2019 թվականի օգոստոսի 6-ի թիվ 23 հանձնարարականի

 

ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ

 

դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների գնահատման ու հսկողության և պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի սահմանների որոշման վերաբերյալ

 

I. Ընդհանուր դրույթներ

 

1. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի (ազդող նյութերի) սինթեզը ենթադրում է քիմիապես ակտիվ նյութերի, ռեագենտների, լուծիչների, կատալիզատորների և այլ տեխնոլոգիական հավելումների կիրառում: Քիմիական սինթեզի կամ հետագա քայքայման արդյունքում բոլոր դեղագործական բաղադրամասերում և համապատասխան դեղապատրաստուկներում առաջանում են ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկներ (այսուհետ՝ մուտագեն խառնուկներ), որոնք ունակ են փոխելու մարդու և այլ օրգանիզմների գենետիկ նյութը, ինչը կարելի է պարզել համապատասխան թեստով (օրինակ՝ բակտերիաների մոտ գենային մուտացիաների գնահատման թեստով): Սույն ուղեցույցի նպատակն է դեղագործական բաղադրամասերի և դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ մուտագեն խառնուկների նույնականացման, կատեգորիաների բաժանման, որակավորման և հսկողության միասնական մեթոդիկայի կիրառման ապահովումը՝ դրանց կողմից ստեղծվող պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկը սահմանափակելու նպատակով:

2. Սույն ուղեցույցը կիրառվում է՝ հաշվի առնելով դեղամիջոցներում առկա խառնուկներն ուսումնասիրելու և մասնագրերում դրանց ներկայացվող պահանջները սահմանելու մասին կանոնները և անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ուղեցույցը՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից սահմանվող դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններն անցկացնելու և գրանցելու նպատակով:

3. Սույն ուղեցույցում դիտարկվում են դեղապատրաստուկի ռիսկերի կառավարման, անվտանգության և որակի վերաբերյալ հարցերը՝ մուտագեն խառնուկների այն մակարդակները սահմանելիս, որոնք ապահովում են քաղցկեղածին ռիսկի վիճակագրորեն աննշան մակարդակը:

4. Սույն ուղեցույցում ներառված են հանձնարարականներ այն մուտագեն խառնուկների գնահատման և հսկողության վերաբերյալ, որոնք պարունակվում են կամ հավանականության բավարար չափով կարող են պարունակվել դեղագործական բաղադրամասում կամ դեղապատրաստուկում՝ հաշվի առնելով այդպիսի խառնուկների հնարավոր ազդեցությունը մարդու օրգանիզմի վրա՝ ելնելով դեղապատրաստուկի ենթադրվող բժշկական կիրառումից:

5. Սույն ուղեցույցը տարածվում է՝

ա) նոր դեղագործական բաղադրամասերի և նոր դեղապատրաստուկների վրա, որոնք գտնվում են կլինիկական մշակման փուլում կամ գրանցման ընթացքում,

բ) հայտնի դեղագործական բաղադրամասերի վրա, որոնք դեղապատրաստուկի բաղադրություն են ներմուծվում դրա մշակման ընթացքում կամ հետգրանցումային փուլում հետևյալ դեպքերում, երբ՝

հայտնի դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի փոփոխությունը հանգեցնում է նոր խառնուկների առաջացմանը կամ պահանջում է գոյություն ունեցող խառնուկների ընդունելիության չափանիշների խստացում,

արտադրական բաղադրագրի (բաղադրության կամ արտադրության տեխնոլոգիական պրոցեսի) փոփոխությունը հանգեցնում է քայքայման նոր արգասիքների առաջացմանը կամ քայքայման գոյություն ունեցող արգասիքների ընդունելիության չափանիշների խստացմանը,

դեղամիջոցի կիրառման ցուցումի կամ դոզավորման ռեժիմի փոփոխությունը հանգեցնում է քաղցկեղածին ռիսկի թույլատրելի մակարդակի էական փոփոխությանը:

6. Սույն ուղեցույցով նախատեսված՝ խառնուկների մուտագեն պոտենցիալի գնահատում չի անցկացվում հետևյալ դեղագործական բաղադրամասերի տեսակների և դեղապատրաստուկների խմբերի համար՝

ա) կենսաբանական (կենսատեխնոլոգիական),

բ) պեպտիդային,

գ) օլիգոնուկլեոտիդային,

դ) ռադիոդեղագործական,

ե) ֆերմենտացիայի արգասիքներ,

զ) դեղաբուսական հումք, բուսական դեղագործական բաղադրամասեր (պատրաստուկներ՝ դեղաբուսական հումքի հիմքով), դեղաբուսական պատրաստուկներ և չմաքրված պատրաստուկներ՝ կենդանական և բուսական ծագման:

7. Սույն ուղեցույցը չի տարածվում տարածված քաղցկեղի բուժման համար նախատեսված դեղագործական բաղադրամասերի և դեղապատրաստուկների վրա: Որոշ դեպքերում ուռուցքաբանությունում կիրառման համար նախատեսված դեղագործական բաղադրամասն ինքնին մուտագեն է՝ թերապևտիկ կոնցենտրացիաներով կիրառելիս և կարող է հանգեցնել բարձր քաղցկեղածին ռիսկի: Ընդ որում, դեղագործական բաղադրամասում մուտագեն խառնուկի էքսպոզիցիան կարող է էապես չբարձրացնել այդ դեղագործական բաղադրամասի կիրառումից առաջացող քաղցկեղածին ռիսկը: Մուտագեն խառնուկների ընդունելի պարունակության մակարդակի հսկողությունն իրականացվում է ոչ մուտագեն խառնուկների համար թույլատրելի սահմաններին համապատասխան:

8. Խառնուկների մուտագեն պոտենցիալի գնահատում չի կատարվում այն օժանդակ նյութերի համար, որոնք օգտագործվում են գրանցված դեղապատրաստուկներում, համային հավելումներում, ներկանյութերում և բուրավետիչներում: Սույն ուղեցույցը չի տարածվում դեղապատրաստուկի փաթեթվածքից լուծամզվող նյութերի վրա, սակայն այն կարելի է կիրառել անվտանգության գնահատման համար՝ պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկը սահմանափակելու նպատակով: Այդպիսի ռիսկի՝ սույն ուղեցույցով նախատեսված գնահատման սկզբունքները, անհրաժեշտության դեպքում, կարելի է կիրառել օժանդակ նյութերում առկա խառնուկների նկատմամբ, որոնք առաջին անգամն են օգտագործվում դեղապատրաստուկի բաղադրությունում և քիմիական սինթեզի արգասիք են:

9. Սույն ուղեցույցը պարունակում է ցուցումներ այն մուտագեն խառնուկների պարունակության մակարդակի նորմավորման վերաբերյալ, որոնց նույնիսկ չնչին քանակություններն ունակ են ուղղակի վնասակար ազդեցություն ունենալ ԴՆԹ-ի վրա՝ առաջացնելով մուտացիաներ և ուռուցքաբանական հիվանդությունների հնարավոր զարգացումներ: Մուտագեն խառնուկների այդպիսի տիպը, որպես կանոն, հայտնաբերվում է բակտերիաների մոտ՝ հակառակ մուտացիաների թեստում (մուտագեն լինելու անալիզ): Գենատոքսիկանտների այլ տիպեր, որոնք մուտագեն չեն, որպես կանոն, ունեն իրենց ազդեցության արտահայտման շեմային բնույթ և, սովորաբար, մարդու համար քաղցկեղածին ռիսկ չեն պարունակում՝ պայմանով, որ դրանց պարունակությունը չի գերազանցում այդպիսի խառնուկների խմբերի համար սահմանված նորմերը: Այդ կապակցությամբ, մարդու մոտ պոտենցիալ մուտագեն խառնուկների էքսպոզիցիայով պայմանավորված հնարավոր քաղցկեղածին ռիսկը սահմանափակելու նպատակով անցկացվում են բակտերիաների մուտագեն լինելու մասով փորձարկումներ (Էյմսի թեստ), որպեսզի գնահատեն մուտագեն պոտենցիալը և այդ խառնուկների պարունակության մակարդակի նկատմամբ հսկողության անհրաժեշտությունը:

 

II. Սահմանումներ

 

10. Սույն ուղեցույցի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք նշանակում են հետևյալը՝

«գենատոքսիկություն» (genotoxicity)՝ գենետիկ նյութի վնասակար փոփոխություն՝ անկախ այդ փոփոխության ծագման մեխանիզմից,

«ԴՆԹ-ռեակտիվություն» (DNA-reactive)՝ ԴՆԹ-ի ուղղակի վնասում առաջացնելու ունակություն՝ դրա հետ քիմիական փոխազդեցության միջոցով,

«թույլատրելի ներթափանցում» (acceptable intake)՝ խառնուկի ներթափանցման այն մակարդակը, որը կրում է աննշան քաղցկեղածին ռիսկ կամ ծանր (կյանքին սպառնացող) հիվանդությունների դեպքում՝ «օգուտ-ռիսկ» թույլատրելի հարաբերակցությամբ արդարացված մակարդակ,

«թույլատրելի սահման» (acceptable limit)՝ դեղագործական բաղադրամասում կամ դեղապատրաստուկում խառնուկի առավելագույն թույլատրելի կոնցենտրացիան՝ հաշվարկված պատրաստուկի թույլատրելի ներթափանցման և օրական դեղաչափի հիման վրա,

«քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածություն» (quantitative structure-activity relationship, QSAR)՝ միացության կառուցվածքի կամ միացության ֆրագմենտի (ֆունկցիոնալ խմբի) և այդ կառուցվածքի (ֆրագմենտի) մուտագեն ակտիվության միջև կախվածություն, որը սահմանվել է փորձարարական տվյալների վերլուծության հիման վրա,

«մաքրման գործակից» (purge factor)՝ պրոցեսի սկզբում խառնուկի պարունակության մակարդակի հարաբերակցությունը պրոցեսի վերջին փուլում դրա պարունակության մակարդակին, որը հաշվարկվում է անմիջապես չափման կամ կանխատեսման հիման վրա,

«կումուլյատիվ ներթափանցում» (cumulative intake)՝ այն նյութի գումարային ներթափանցումը, որի ազդեցությանը մարդը ենթարկվում է տևական ժամանակ,

«մուտագեն խառնուկ» (mutagenic impurity)՝ խառնուկ, որը համապատասխան, օրինակ՝ բակտերիաների մոտ գենային մուտացիաների գնահատման թեստում, դրսևորել է գենետիկ նյութը փոփոխելու ունակություն,

«կառուցվածքային հատկանիշ» (structural alert)՝ քիմիական խումբ կամ մոլեկուլի ֆրագմենտ (մոլեկուլյար ենթակառուցվածք), որոնց մասով հաստատվել է կամ հնարավոր է կապը մուտագեն ազդեցության հետ,

«ԹԴ50»՝ դեղաչափ, որը հանգեցնում է ուռուցքաբանական հիվանդության զարգացման 50-տոկոսանոց հաճախականության, ինչը համարժեք է քաղցկեղածին ռիսկի հավանականությանը՝ հավասար 1-ը 2-ին,

«փորձագիտական գիտելիք»՝ առկա տվյալների վերլուծություն և այլ նշանակալի տեղեկությունների օգտագործում՝ համակարգչային մոդելավորման միջոցով մուտագեն լինելու փաստի կանխատեսման ճիշտ լինելը գնահատելու նպատակով:

Սույն ուղեցույցում օգտագործվող այլ հասկացություններ կիրառվում են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի սեպտեմբերի 7-ի թիվ 151 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկների որակի մասով նորմատիվ փաստաթղթի կազմման ուղեցույցով, Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների արտադրության գործընթացի վալիդացման ուղեցույցով (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2017 թվականի սեպտեմբերի 26-ի թիվ 19 հանձնարարականի հավելված), Դեղաբուսական պատրաստուկների որակի վերաբերյալ ուղեցույցով (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի մայիսի 10-ի թիվ 6 հանձնարարականի հավելված) և Դեղաբուսական hումքի, բուսական դեղագործական բաղադրամասերի (դեղաբուսական հումքի հիմքով պատրաստուկներ) և դեղաբուսական պատրաստուկների մասնագրերը կազմելու համար թեստերի և կիրառելիության չափանիշների ընտրության վերաբերյալ ուղեցույցով (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2019 թվականի փետրվարի 12-ի թիվ 6 հանձնարարականի հավելված) սահմանված իմաստներով:

 

III. Մուտագեն խառնուկների գնահատման և հսկողության մեթոդաբանությունը

 

11. Խառնուկի կառուցվածքի գնահատումը թույլ է տալիս առկա գիտելիքների հիման վրա կանխատեսել դրա մուտագեն լինելը բակտերիալ թեստ-համակարգերում: Այդպիսի գնահատում կարող է անցկացվել գիտական գրականության վերլուծության և (կամ) թունաբանական գնահատման համակարգչային մոդելավորման միջոցով:

12. Թունաբանական վտանգի շեմը սահմանում է չուսումնասիրված քիմիական միացության այն ընդհանուր թույլատրելի ներթափանցումը, որն առաջացնում է չնչին քաղցկեղածին ռիսկ կամ այլ տոքսիկ էֆեկտներ: Թունաբանական վտանգի շեմի հաշվարկն անհրաժեշտ է կատարել կոնսերվատիվ մեթոդներով՝ օգտագործելով՝

դեղաչափի պարզ գծային էքստրապոլյացիան (ԹԴ50),

դեղաչափի էքստրապոլյացիայի չափը (ԹԴ50)՝ սահմանված կենդանիների առավել զգայուն տեսակների և ուռուցքների զարգացման առավել զգայուն գոտիների համար:

Թունաբանական վտանգի շեմը նման հաշվարկի ժամանակ այն դեղաչափն է, որը հանգեցնում է մարդու մոտ ուռուցքների զարգացմանը՝ 1 000 000-ից 1 դեպք հաճախականությամբ: Դեղագործական բաղադրամասերում և դեղապատրաստուկներում մուտագեն խառնուկների առկայության դեպքում որպես թունաբանական վտանգի շեմի մեծության արժեք թույլատրվում է օգտագործել դեղաչափի էմպիրիկ մեծությունը՝ 1,5 մկգ/օր, ինչը համապատասխանում է մարդու մոտ ուռուցքների առաջացման ցմահ ռիսկի տեսականորեն բարձրացմանը՝ 100 000-ից 1 դեպք հաճախականությամբ:

Քիմիական միացությունների մոլեկուլների մի շարք ֆունկցիոնալ խմբերի համար սահմանվել է այնքան բարձր մուտագեն ակտիվություն, որ նույնիսկ թունաբանական վտանգի շեմից փոքր դեղաչափերով մարդու օրգանիզմ ներթափանցելու դեպքում կառաջանա էական քաղցկեղածին ռիսկի տեսական հավանականություն: Այդպիսի բարձր ակտիվությամբ մուտագեն քաղցկեղածիններն անվանվում են «մտավախություն առաջացնող խումբ» և ներառում են աֆլատոքսինանմաններ, N-նիտրոզո-միացություններ և ալկիլ-ազօքսի միացություններ:

13. Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման սկզբնական փուլերում ակնկալվում է, որ հսկողության ռազմավարությունները և անվտանգության նկատմամբ մոտեցումները ոչ բավարար չափով են մշակված, քանի որ պատրաստուկի մասին քիչ ծավալով տեղեկատվություն է հավաքված: Սույն ուղեցույցի նպատակներով մուտագեն խառնուկների թույլատրելի ներթափանցումը հիմնվում է ռիսկերի գնահատման մշակված ռազմավարությունների վրա: Մշակման սկզբնական փուլում թույլատրելի ռիսկը սահմանվում է մուտագեն խառնուկների պարունակության տեսականորեն հաշվարկված այն մակարդակով, որը հանգեցնում է մարդու մոտ ուռուցքների առաջացմանը՝ մոտավորապես 1 000 000-ից 1 դեպք հաճախականությամբ: Քաղցկեղածին ռիսկի թույլատրելի բարձրացումը նոր դեղապատրաստուկների համար՝ մշակման ավելի ուշ փուլերում, և գրանցված դեղապատրաստուկների համար սահմանվում է մարդու մոտ ուռուցքների առաջացման տեսականորեն հաշվարկված մակարդակով՝ 1 000 000-ից 1 դեպք հաճախականությամբ: Ռիսկի այդպիսի մակարդակները թույլ են տալիս տեսականորեն ապահովել մարդու կյանքի ընթացքում քաղցկեղածին ռիսկի աննշան բարձրացումը՝ ցանկացած տեսակի ուռուցքաբանական հիվանդության զարգացման ֆոնային հաճախականության համեմատ, որը կազմում է 1-ը 3-ին: Անհրաժեշտ է նշել, որ քաղցկեղածին ռիսկի առկա գնահատումները հիմնված են դեղապատրաստուկի ցմահ էքսպոզիցիաների վրա: Դեղապատրաստուկի էքսպոզիցիան դեղապատրաստուկի մշակման ընթացքում և դրա գրանցումից հետո ավելի փոքր է, քան ցմահ էքսպոզիցիան, այդ իսկ պատճառով նույնիսկ կլինիկական մշակման և հետգրանցումային շրջանառության շրջանակներում դեղապատրաստուկը կիրառելիս խառնուկների՝ դեղապատրաստուկի հետ բարձր ներթափանցման դեպքում պահպանվում է քաղցկեղածին ռիսկի համադրելի մակարդակը, եթե այդպիսի ներթափանցումը չի գերազանցում ցմահ թույլատրելի մակարդակը: Քաղցկեղածին ռիսկի մեծության քանակական արտահայտության օգտագործումը (100 000-ից 1 դեպք) և ռիսկի վրա հիմնված դեղաչափերի (թունաբանական վտանգի շեմ) մեծություններին դրա վերահաշվարկը պայմանական հայեցակարգ է, որը պետք չէ դիտարկել որպես փաստացի ռիսկի իրական ցուցանիշ: Այնուամենայնիվ, թունաբանական վտանգի շեմի օգտագործումը թույլ է տալիս ցանկացած մուտագեն միացության համար սահմանել անվտանգ էքսպոզիցիայի մակարդակ: Ընդ որում, անհրաժեշտ է հաշվի առնել, որ՝

թունաբանական վտանգի շեմի բարձրացումը պարտադիր չէ, որ հանգեցնի քաղցկեղածին ռիսկի բարձրացմանը՝ պայմանավորված թունաբանական վտանգի շեմի հաշվարկի ժամանակ օգտագործված կոնսերվատիվ ենթադրություններով,

ուռուցքաբանական հիվանդության զարգացման հաճախականության առավել հավանական բարձրացումը բավականին քիչ է 100 000-ից 1 դեպքից,

եթե մուտագեն միացությունը քաղցկեղածին չէ կրծողների վրա փորձարկելիս, ապա քաղցկեղածին ռիսկի կանխատեսվող բարձրացումը հավասար է զրոյի,

պարտադիր չէ, որ պացիենտների մոտ, որոնք նախկինում ենթարկվել են հետագայում որպես մուտագեն նույնականացած խառնուկի էքսպոզիցիայի, տեղի ունենա քաղցկեղածին ռիսկի բարձրացում:

Քաղցկեղածին ռիսկը գնահատելիս թունաբանական վտանգի շեմը կիրառելու դեպքում անհրաժեշտ է պլանավորել և կատարել դեղապատրաստուկը կիրառելիս քաղցկեղածին ռիսկի հսկողության մասով հետագա գործողությունները:

14. Եթե խառնուկի մասով հայտնաբերվել է պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկ, ապա մուտագեն խառնուկի պարունակությունը թույլատրելի քաղցկեղածին ռիսկին հավասար կամ դրանից ցածր մակարդակով ապահովելու նպատակով անհրաժեշտ է մշակել հսկողության այնպիսի պատշաճ ռազմավարություն, որում հաշվի կառնվի քաղցկեղածին ռիսկի կառավարման գործընթացի ընկալումը և (կամ) հսկողության անալիտիկ մեթոդների խստացումը:

15. Որոշ դեպքերում խառնուկը կարող է լինել դեղագործական բաղադրամասի (ազդող նյութի) մետաբոլիտը, և այդ խառնուկը կարելի է որակավորել՝ գնահատելով քաղցկեղածին ռիսկը, հաշվի առնելով առաջացող մետաբոլիտի մուտագեն և քաղցկեղածին հատկությունները:

 

IV. Խառնուկների գնահատումը գրանցված դեղապատրաստուկներում

 

16. Սույն ուղեցույցը չի օգտագործվում այն դեղապատրաստուկների համար, որոնք գրանցվել են Եվրասիական տնտեսական միության (այսուհետ՝ Միություն) իրավունքին համապատասխան՝ մինչև սույն ուղեցույցի կիրառման սկզբի օրը՝ բացառությամբ սույն բաժնում նշված դեպքերի: Եթե մինչև սույն ուղեցույցի կիրառման օրը գրանցված դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեում կատարվում են սույն բաժնում թվարկված հետգրանցումային փոփոխություններ, ապա դրանք պահանջում են մուտագեն խառնուկների մասով անվտանգության կրկին գնահատում՝ սույն բաժնին համապատասխան:

 

1. Դեղագործական բաղադրամասերի քիմիական հատկությունների, արտադրության պրոցեսի և որակի հսկողության փոփոխություն՝ հետգրանցումային փուլում

 

17. Դեղագործական բաղադրամասերի քիմիական հատկությունների, արտադրության պրոցեսի և որակի հսկողության մասով կատարված փոփոխությունների վերաբերյալ գրանցման դոսյե մուտքագրված տեղեկություններն ընդգրկում են այն պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի գնահատումը, որը կապված է բոլոր փուլերում՝ սկսած ելանյութից, ներքոնշյալի հետևանքով առաջացող մուտագեն խառնուկների հետ՝

դեղագործական բաղադրամասերի սինթեզի մեթոդի փոփոխության,

ռեագենտների տեսակի կամ պարունակության փոփոխության,

լուծիչների տեսակի կամ պարունակության փոփոխության,

արտադրության պրոցեսի պայմանների փոփոխության։

Անհրաժեշտ է գնահատել նոր մուտագեն խառնուկների առաջացման հավանականությունը կամ առկա մուտագեն խառնուկների ընդունելիության չափանիշների խստացման անհրաժեշտությունը: Այդպիսի փոփոխությունների հետ կապ չունեցող խառնուկների կրկին գնահատում չի պահանջվում: Օրինակ, արտադրության պրոցեսի միայն մի մասի վերաբերյալ փոփոխություններ մուտքագրելիս մուտագեն խառնուկների քաղցկեղածին ռիսկի գնահատումը պետք է սահմանափակել՝

նոր մուտագեն խառնուկների առաջացման հավանականության որոշմամբ,

արտադրության՝ փոփոխության ենթարկված փուլում առկա մուտագեն խառնուկների պարունակության ավելացման գնահատմամբ,

արտադրության նախորդ փուլերում առաջացած մուտագեն խառնուկների պարունակության ավելացման գնահատմամբ:

Գրանցման դոսյեներում նման փոփոխությունների մասին տեղեկություններ ներկայացնելիս դրանք պետք է բնութագրել առաջարկվող մասնագրի հիմնավորման մեջ՝ նշված սույն ուղեցույցի IX բաժնի 2-րդ ենթաբաժնում: Մուտագեն խառնուկների առաջացման ռիսկի կրկին գնահատում չի անցկացվում հետևյալի փոփոխության դեպքում՝

այն արտադրական հարթակի, որտեղ արտադրվում է դեղագործական բաղադրամասը,

միջանկյալ արգասիքների,

ելանյութերի,

հումքի մատակարարի:

18. Եթե առաջարկվում է դեղագործական բաղադրամասի նոր մատակարար, ապա մուտագեն խառնուկների մասով «օգուտ-ռիսկ» ընդունելի հարաբերակցության և սույն ուղեցույցին համապատասխան գնահատում անցկացնելու անհրաժեշտության բացակայության ապացույց է այն հանգամանքի հաստատումը, որ դեղագործական բաղադրամասը տվյալ մատակարարի կողմից արտադրվում է՝ օգտագործելով սինթեզի միևնույն ուղին, որն օգտագործվում է տվյալ դեղագործական բաղադրամասն ունեցող՝ Միության շրջանակներում գրանցված այլ դեղապատրաստուկների համար: Եթե այդ պայմանը չի պահպանվում, ապա գնահատումն անցկացվում է սույն ուղեցույցին համապատասխան:

 

2. Դեղապատրաստուկների քիմիական հատկությունների, արտադրության պրոցեսի և որակի հսկողության մասին տեղեկությունների հետգրանցումային փոփոխություններ

 

19. Գրանցման դոսյե մուտքագրվող՝ դեղապատրաստուկում կատարված փոփոխությունների (օրինակ՝ բաղադրության, արտադրության պրոցեսի, դեղաձևի փոփոխության) վերաբերյալ տեղեկությունները ներառում են քայքայման նոր մուտագեն արգասիքների հետ կապված կամ քայքայման առկա մուտագեն արգասիքների ընդունելիության չափանիշների բարձրացման հետ կապված պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի գնահատում: Անհրաժեշտության դեպքում այդպիսի փոփոխությունները պետք է պարունակեն հսկողության թարմացված ռազմավարություն: Դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող դեղագործական բաղադրամասի փոփոխությունների բացակայության դեպքում դրա կրկին գնահատում չի անցկացվում: Արտադրական հարթակի փոփոխության դեպքում, որտեղ արտադրվում է դեղապատրաստուկը, մուտագեն խառնուկների հետ կապված ռիսկի կրկին գնահատում չի անցկացվում:

 

3. Գրանցված դեղապատրաստուկների կլինիկական կիրառման ոլորտի կամ դրանց կիրառման ցուցումների փոփոխություն

 

20. Գրանցված դեղապատրաստուկների կլինիկական կիրառման ոլորտի կամ դրանց կիրառման ցուցումների փոփոխությունը, որի դեպքում անցկացվում է մուտագեն խառնուկների սահմանային պարունակության կրկին գնահատում, ընդգրկում է՝

դեղապատրաստուկի օրական դեղաչափի էական փոփոխություն,

կիրառման տևողության երկարացում (հատկապես այն դեպքում, երբ մուտագեն խառնուկի նկատմամբ իրականացվել է հսկողություն այն մակարդակով, որը նախորդ ցուցումի մասով գերազանցել է ցմահ թույլատրելի ներթափանցումը և որը, կիրառման նոր ցուցումի համաձայն, արդեն չի կարող համապատասխանել թերապիայի ավելի երկար ժամկետին),

ավելի բարձր թույլատրելի ներթափանցման հիմնավորում ունեցող՝ ծանր կամ կյանքի համար վտանգ ներկայացնող հիվանդության բուժման ժամանակ կիրառման ցուցումի փոփոխությունը ոչ այդքան ծանր այնպիսի հիվանդության բուժման ժամանակ կիրառման ցուցմամբ, որի համար այդպիսի մուտագեն խառնուկների ներթափանցումը կարող է արդեն անընդունելի լինել:

Գրանցված դեղապատրաստուկների՝ ներմուծման նոր ուղիների կամ պացիենտների պոպուլյացիայի ընդլայնման (հղի կանանց և (կամ) երեխաների ընդգրկումը) հետ կապված կլինիկական կիրառման փոփոխությունների դեպքում մուտագեն խառնուկների սահմանային պարունակության կրկին գնահատում չի անցկացվում՝ պայմանով, որ օրական դեղաչափի կամ թերապիայի տևողության ավելացում չկա:

 

4. Գրանցված դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեում կատարվող փոփոխությունների այլ տեսակներ

 

21. Սույն ուղեցույցը կիրառվում է այն գրանցված դեղապատրաստուկների համար, որոնց անվտանգության առումով առաջանում են առանձնակի մտավախություններ: Խառնուկի մուտագեն պոտենցիալի որոշումը միայն քիմիական կառուցվածքի բնութագրի հիման վրա բավարար չէ՝ հսկողության միջոցներ ձեռնարկելու համար, եթե այդպիսի քիմիական կառուցվածքը չի ընդգրկվում մտավախություններ առաջացնող խառնուկների խմբում: Միևնույն ժամանակ, մտավախության հատուկ առիթ են (1-ին աղյուսակի համաձայն՝ 1-ին կամ 2-րդ դասի) խառնուկի վտանգավորության մասին նոր ռելեվանտ տվյալները՝ ստացված հսկողության նոր ռազմավարության և դեղապատրաստուկի գրանցման համար մասնագրերի հաստատումից հետո: Խառնուկի վտանգավորության մասին այդ նոր ռելեվանտ տվյալներն ստացվում են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող թունաբանական հետազոտությունների վերաբերյալ ուղեցույցներին համապատասխան անցկացված գիտական հետազոտությունների արդյունքում՝ ապահովելով այդ հետազոտությունների մասին ամբողջական հաշվետվությունների և այդ գիտական հետազոտությունների սկզբնական տվյալների հասանելիությունը: Համանման ձևով, 1-ին աղյուսակի համաձայն՝ 1-ին կամ 2-րդ դասի հայտնի մուտագեն հանդիսացող՝ գրանցված դեղապատրաստուկում պարունակվող նոր հայտնաբերված խառնուկը նույնպես կարող է մտավախությունների առիթ լինել: Երկու դեպքում էլ, եթե դեղապատրաստուկն արտադրողին հայտնի է դառնում նման տեղեկատվություն, ապա անհրաժեշտ է կատարել խառնուկների գնահատում՝ սույն ուղեցույցին համապատասխան:

 

V. Խառնուկների գնահատումը դեղագործական բաղադրամասում և դեղապատրաստուկում՝ մինչև վերջիններիս գրանցումը

 

22. Անհրաժեշտ է կատարել փաստացի խառնուկների և մուտագեն պոտենցիալով խառնուկների գնահատում, որոնք կարող են առաջանալ նոր դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի և պահպանման ընթացքում ու նոր դեղապատրաստուկի արտադրության և պահպանման ժամանակ: Խառնուկների գնահատումն անցկացվում է 2 փուլով՝

փաստացի խառնուկների (այսինքն՝ դեղագործական բաղադրամասում փաստացի առկա նույնականացված խառնուկների) մուտագեն պոտենցիալի գնահատում,

պոտենցիալ խառնուկների գնահատում (այսինքն՝ այն խառնուկների որոշում, որոնք բարձր հավանականությամբ կարող են առկա լինել վերջնական դեղագործական բաղադրամասի մեջ, և դրանց մուտագեն պոտենցիալի հետագա ուսումնասիրության անհրաժեշտության որոշում):

 

1. Սինթեզի ընթացքում առաջացող խառնուկների գնահատում

 

23. Փաստացի խառնուկների թվին են դասվում այն խառնուկները, որոնց պարունակությունը դեղագործական բաղադրամասում գերազանցում է Հանձնաժողովի կողմից սահմանվող՝ դեղամիջոցներում առկա խառնուկներն ուսումնասիրելու և մասնագրերում դրանց ներկայացվող պահանջները սահմանելու մասին կանոններով նախատեսված նույնականացման շեմերը (այսուհետ՝ նույնականացման շեմեր): Փաստացի խառնուկների նույնականացում կատարվում է այն դեպքում, եթե դրանց պարունակությունը դեղագործական բաղադրամասում գերազանցում է նույնականացման շեմերը: Նույնականացված խառնուկների թվին (մուտագեն լինելու փաստի ուսումնասիրման շրջանակներում) կարող են դասվել նաև որոշ խառնուկներ, որոնց պարունակությունը դեղագործական բաղադրամասում ցածր է նույնականացման շեմից:

24. Դեղագործական բաղադրամասում պոտենցիալ խառնուկների թվին են դասվում նաև ելանյութերը, ռեագենտները և դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի ընթացքում ելանյութից առաջացող միջանկյալ արգասիքները: Անհրաժեշտ է գնահատել ելանյութերում և միջանկյալ արգասիքներում պարունակվող նույնականացված խառնուկների և հիմնավորված կերպով՝ ելանյութից դեղագործական բաղադրամաս սինթեզի օգտագործված ուղու կողմնակի արգասիք համարվող խառնուկների՝ դեղագործական բաղադրամաս փոխանցման ռիսկը: Քանի որ որոշ խառնուկների (օրինակ՝ բազմափուլ սինթեզի սկզբնական փուլերում առաջացող)՝ դեղագործական բաղադրամաս փոխանցման ռիսկը կարող է չնչին լինել, անհրաժեշտ է ներկայացնել դրանց փոխանցման հավանականության հիմնավորում՝ այդպիսի ռիսկի գնահատման հիման վրա՝ անցկացված սինթեզի ուղու յուրաքանչյուր կետում (փուլում), և սահմանել սինթեզի ուղու այն կետը (փուլը), որից հետո անհրաժեշտ է անցկացնել խառնուկների այդ տեսակի մուտագեն պոտենցիալի գնահատում:

25. Դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի վերջին փուլերում ներմուծվող ելանյութերի համար (եթե ելանյութի սինթեզի ուղին հայտնի է) անհրաժեշտ է անցկացնել ելանյութի սինթեզի պրոցեսի եզրափակիչ փուլերի գնահատում՝ պոտենցիալ մուտագեն խառնուկների առկայության մասով:

26. Անհրաժեշտ է անցկացնել հայտնի քիմիական կառուցվածքով փաստացի նույնականացված խառնուկների և սույն ենթաբաժնում նկարագրված պոտենցիալ խառնուկների գնահատում մուտագեն պոտենցիալի մասով՝ սույն ուղեցույցի VI բաժնին համապատասխան:

 

2. Քայքայման արգասիքների գնահատում

 

27. Դեղապատրաստուկի քայքայման փաստացի արգասիքների թվին են դասվում նաև այն քայքայման արգասիքները, որոնք առաջարկվող երկարաժամկետ պահպանման պայմաններում դեղապատրաստուկի՝ առաջնային և երկրորդային փաթեթվածքներով պահպանման դեպքում գերազանցում են նույնականացման շեմը, ինչպես նաև այն խառնուկները, որոնք առաջանում են դեղապատրաստուկի արտադրության ժամանակ:

28. Քայքայման փաստացի արգասիքների նույնականացումն անհրաժեշտ է անցկացնել վերջիններիս՝ նույնականացման շեմը գերազանցելու դեպքում: Թույլատրվում է քայքայման որոշ այն արգասիքների նույնականացում՝ որպես քայքայման փաստացի արգասիքներ, որոնց պարունակությունը դեղապատրաստուկում ցածր է նույնականացման շեմից: Դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի քայքայման պոտենցիալ արգասիքներ են քայքայման այն արգասիքները, որոնց առաջացումը հիմնավորված կերպով ակնկալվում է երկարաժամկետ պահպանման պայմաններում: Քայքայման պոտենցիալ արգասիքների թվին են դասվում քայքայման այն արգասիքները, որոնց առաջացումն արագացված պահպանման պայմաններում (օրինակ՝ 6 ամսվա ընթացքում՝ 40+-2oC ջերմաստիճանում և 75+-5% հարաբերական խոնավության պայմաններում) կատարվող հետազոտություններում և Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի 2018 թվականի մայիսի 10-ի թիվ 69 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկների և դեղագործական սուբստանցիաների կայունության հետազոտությանը ներկայացվող պահանջներում նկարագրված՝ ֆոտոկայունությունը հաստատող հետազոտություններում գերազանցում է նույնականացման շեմը, և որոնց առկայությունը դեղագործական բաղադրամասում կամ դեղապատրաստուկում՝ առաջնային փաթեթվածքով երկարաժամկետ պահպանման պայմաններում դեռևս հաստատված չէ:

29. Քայքայման պոտենցիալ արգասիքների մուտագեն լինելը գնահատելու համար դրանց ընտրության վերաբերյալ որոշում կայացնելիս օգտագործվում են քայքայման ռելեվանտ ուղիների մասին տեղեկությունները (օրինակ՝ քիմիական քայքայման սկզբունքների, սթրեսային պայմաններում ռելեվանտ հետազոտությունների և դեղապատրաստուկի մշակման ժամանակ կայունության հետազոտությունների հիման վրա):

30. Քայքայման փաստացի և պոտենցիալ արգասիքները՝ հայտնի քիմիական կառուցվածքով, որոնք բարձր հավանականությամբ կպարունակվեն վերջնական դեղագործական բաղադրամասի կամ պատրաստի դեղապատրաստուկի մեջ, անհրաժեշտ է գնահատել մուտագեն պոտենցիալի մասով՝ սույն ուղեցույցի VI բաժնին համապատասխան:

 

3. Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման հարցերը

 

31. Սույն բաժնի 1-ին և 2-րդ ենթաբաժիններում նկարագրված խառնուկների և քայքայման պոտենցիալ արգասիքների գնահատումը կիրառվում է կլինիկական մշակման փուլում գտնվող դեղապատրաստուկների համար՝ չնայած դրանց քիմիական կառուցվածքի և պոտենցիալ մուտագեն լինելու մասին տեղեկությունների սահմանափակ լինելուն: Օրինակ՝ կլինիկական մշակման ընթացքում կարող են բացակայել կայունության և ֆոտոկայունության մասով երկարաժամկետ հետազոտությունների արդյունքները, այդ իսկ պատճառով քայքայման պոտենցիալ արգասիքների մասին տեղեկությունները կարող են բավարար չլինել: Կլինիկական մշակման փուլում գտնվող դեղապատրաստուկների համար նույնականացման լրացուցիչ շեմեր չեն կիրառվում, հետևաբար, այդ փուլերում կկատարվի գրանցում անցած դեղապատրաստուկների համեմատ ավելի քիչ քանակությամբ խառնուկների նույնականացում:

 

VI. Խառնուկների վտանգավորության գնահատման տարրերը

 

32. Խառնուկների վտանգավորության գնահատումը ենթադրում է փաստացի և պոտենցիալ խառնուկների առաջնային վերլուծություն՝ տվյալների շտեմարաններում և գիտական աղբյուրներում՝ բակտերիալ թեստ-համակարգերում խառնուկների մուտագեն և քաղցկեղածին լինելու մասին տեղեկատվության որոնում կատարելու միջոցով, ինչը թույլ է տալիս դասակարգել խառնուկները՝ դասելով դրանք 1-ին, 2-րդ կամ 5-րդ դասին՝ 1-ին աղյուսակի համաձայն: Այդպիսի դասակարգման մասին տվյալների բացակայության դեպքում անհրաժեշտ է անցկացնել քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածության (QSAR) գնահատում, որը թույլ է տալիս կանխատեսել մուտագեն լինելու փաստի առկայությունը բակտերիալ թեստ-համակարգերում: Դա թույլ կտա դասակարգել խառնուկները՝ դասելով դրանք 3-րդ, 4-րդ կամ 5-րդ դասին՝ 1-ին աղյուսակի համաձայն:

 

Աղյուսակ 1

 

Խառնուկների դասակարգումը՝ ըստ մուտագեն և քաղցկեղածին  ոտենցիալի ու հսկողության համապատասխան միջոցները

 

Դասը	Սահմանումը	Հսկողության միջոցները
1	Հայտնի մուտագեն քաղցկեղածինները	հսկողությունն այն մակարդակի վրա, որը հավասար է կամ ցածր է միացության համար սպեցիֆիկ պարունակության թույլատրելի սահմանից
2	Հայտնի մուտագեններ՝ անհայտ քաղցկեղածին ռիսկով (մուտագեն լինելու փաստի առկայությունը բակտերիալ թեստ-համակարգերում*, կրծողների մոտ քաղցկեղածին լինելու մասին տվյալների բացակայությունը)	հսկողությունն այն մակարդակի վրա, որը հավասար է պարունակության թույլատրելի սահմանին կամ ցածր է թույլատրելի սահմանից (տվյալ մակարդակը համապատասխանում է թունաբանական վտանգի շեմին)
3	Դեղագործական բաղադրամասի կառուցվածքի հետ չկապված կառուցվածքային հատկանիշ։ Մուտագեն լինելու վերաբերյալ տվյալների բացակայություն	հսկողությունն այն մակարդակի վրա, որը հավասար է թույլատրելի սահմանին կամ ցածր է թույլատրելի սահմանից (տվյալ մակարդակը համապատասխանում է թունաբանական վտանգի շեմին) կամ բակտերիալ թեստ-համակարգերում մուտագեն լինելու մասով թեստի անցկացում, որի արդյունքների հիման վրա նյութը դասվում է 5-րդ դասին (եթե այն մուտագեն չէ) կամ 2-րդ դասին (եթե այն մուտագեն է)
4	Կառուցվածքային հատկանիշ, միևնույն հատկանիշը դեղագործական բաղադրամասի կամ դեղագործական բաղադրամասի համար ազգակից միացությունների (օրինակ՝ միջանկյալ արտադրական արգասիքների) մոտ, որոնք ենթարկվել են փորձարկման և պարզվել է, որ մուտագեն չեն	դիտարկել որպես ոչ մուտագեն խառնուկ
5	Կառուցվածքային հատկանիշների բացակայությունը կամ կառուցվածքային հատկանիշ այնպիսի տվյալներով, որոնք հաստատում են մուտագեն կամ քաղցկեղածին լինելու փաստի բացակայությունը	դիտարկել որպես ոչ մուտագեն խառնուկ

 

* Կամ մուտագեն լինելու մասին այլ ռելեվանտ տվյալների առկայությունը, որոնք մատնանշում են ԴՆԹ-ռեակտիվության հետ կապված գենային մուտացիաները (օրինակ՝ in vivo հետազոտությունների գենային մուտացիաների մասով դրական արդյունքները):

 

33. Թունաբանական գնահատումն անհրաժեշտ է անցկացնել հաշվարկային մեթոդով՝ բակտերիալ մուտագեն լինելը պարզելու թեստի արդյունքը կանխատեսող քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածության (QSAR) վերլուծության հիման վրա: Անհրաժեշտ է կիրառել քանակական կառուցվածքային ֆունկցիոնալ կախվածության (QSAR) վերլուծության 2 փոխլրացնող մեթոդաբանություններ: Առաջին մեթոդաբանությունը պետք է հիմնված լինի փորձագիտական գնահատականների, իսկ երկրորդը՝ վիճակագրական տվյալների վրա: Քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածությունները (QSAR) մոդելավորող համակարգչայնացված համակարգերը, որոնցում կիրառվում են կանխատեսումների այդպիսի մեթոդներ, պետք է վալիդացվեն ընդհանուր սկզբունքների հիման վրա՝ նախատեսված Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոնների թիվ 4 հավելվածով (այսուհետ՝ Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններ):

34. Քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածությունների գնահատման 2 փոխլրացնող մեթոդները (հիմնված փորձագիտական գնահատականների և վիճակագրական տվյալների վրա) կիրառելու դեպքում խառնուկի մուտագեն լինելու կառուցվածքային հատկանիշների բացակայությունը բավարար հիմք է՝ եզրահանգում կատարելու այն մասին, որ խառնուկը չի առաջացնում մուտագեն լինելու մտավախություն, և հետագա հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում (5-րդ դաս՝ 1-ին աղյուսակում):

35. Ցանկացած դրական, բացասական, հակասական կամ ոչ միանշանակ կանխատեսումների ճիշտ լինելը հաստատող լրացուցիչ տվյալներ ստանալու և վերջնական եզրակացության համար գիտական հիմք կազմելու նպատակով ցանկացած համակարգչային վերլուծության արդյունք պետք է ենթարկել լրացուցիչ գնահատման՝ օգտագործելով գիտական գիտելիքները (անհրաժեշտության դեպքում):

36. Էական կառուցվածքային հատկանիշին հետագայում հետևելու նպատակով (3-րդ դաս՝ 1-ին աղյուսակում) հնարավոր է հսկողության պատշաճ միջոցների կիրառում կամ բակտերիաների մուտագեն լինելը պարզելու թեստի անցկացում՝ միայն խառնուկի ազդեցությամբ:

37. Խառնուկների մուտագեն պոտենցիալը գնահատելու նպատակով կարելի է անցկացնել բակտերիաների մուտագեն լինելը պարզելու 1 թեստ՝ օգտագործելով հետազոտությունների համապատասխան մանրամասն արձանագրությունը: Թեստերն անհրաժեշտ է անցկացնել Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան, սակայն կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու և դեղապատրաստուկները գրանցելու համար, ինչպես նաև Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններից շեղվելու դեպքում թույլ է տրվում թեստերի անցկացման ժամանակ տվյալների օգտագործում: Նման շեղումներն անհրաժեշտ է նկարագրել հետազոտության մասին հաշվետվության մեջ (օրինակ՝ հետազոտվող պատրաստուկի փորձանմուշների պատրաստումը և անալիզը կարող են չհամապատասխանել Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոնների պահանջներին): Որոշ դեպքերում թեստերի համար բակտերիաների շտամների ընտրությունը թույլատրվում է սահմանափակել միայն այն շտամներով, որոնց մասով հաստատվել է մուտագեն լինելու նույնականացված հատկանիշի նկատմամբ զգայունությունը: Այն դեպքում, երբ խառնուկները հնարավոր չէ անջատել կամ սինթեզել, կամ խառնուկի քանակը սահմանափակ է, այդպիսի խառնուկների առավելագույն փորձարկվող կոնցենտրացիաներ (որոնք անհրաժեշտ է ստանալ մուտագեն լինելը գնահատելիս) թեստերի ընթացքում կարող են չստացվել: Այդ դեպքում խառնուկի բարձր կոնցենտրացիաների պարագայում թեստերի անցկացման նպատակներով, բակտերիալ մուտագեն լինելը պարզելու թեստը կարելի է անցկացնել համապատասխան հիմնավորման առկայության դեպքում՝ օգտագործելով թեստերի փոքրացված ձևաչափը՝ Տնտեսական համագործակցության և զարգացման կազմակերպության կամ Մարդու համար նախատեսված դեղապատրաստուկների գրանցմանը ներկայացվող տեխնիկական պահանջների ներդաշնակեցման վերաբերյալ միջազգային համաժողովի փաստաթղթերում ներկայացված հետազոտությունների մեթոդիկային դրա բարձր համապատասխանության պայմանով:

38. Բակտերիաների մոտ մուտագեն լինելը պարզելու՝ պատշաճորեն կատարված թեստի բացասական արդյունքը թույլ է տալիս բացառել խառնուկի քիմիական կառուցվածքի հետ կապված մուտագեն ակտիվության առկայության մասով ցանկացած մտավախություն, ինչի կապակցությամբ այդպիսի խառնուկի գենատոքսիկ լինելու հետագա գնահատում խորհուրդ չի տրվում: Այդպիսի խառնուկները պետք է դիտարկել որպես ոչ մուտագեն (5-րդ դաս՝ 1-ին աղյուսակում):

39. Պոտենցիալ խառնուկների կողմից կետային մուտացիաներ առաջացնելու ունակության գնահատման նկատմամբ մոտեցումն ապահովում է այդպիսի մուտացիաների նկատմամբ հսկողությունն անվտանգ մակարդակի վրա, այդ իսկ պատճառով, եթե խառնուկի պարունակությունը ցածր կամ բարձր է դեղամիջոցներում առկա խառնուկներն ուսումնասիրելու և մասնագրերում դրանց ներկայացվող պահանջները սահմանելու մասին կանոններով նախատեսված որակավորման շեմից, ապա դրա մուտագեն պոտենցիալի լրացուցիչ որակավորում չի պահանջվում: Այդպիսի մոտեցումը ենթադրում է բակտերիալ թեստ-համակարգերում մուտագեն լինելը կանխատեսելու համար քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածության գնահատման մեթոդիկաների սկզբնական օգտագործում: Եթե խառնուկի քանակը գերազանցում է 1 մգ-ի հավասար օրական դեղաչափը, ապա երկարատև օգտագործման դեպքում կարելի է նախատեսել գենատոքսիկ պոտենցիալի գնահատման անցկացում՝ դեղամիջոցներում առկա խառնուկներն ուսումնասիրելու և մասնագրերում դրանց ներկայացվող պահանջները սահմանելու մասին կանոններին համապատասխան: Եթե օրական դեղաչափում խառնուկի քանակությունը 1 մգ-ից քիչ է, ապա գենատոքսիկ լինելու մասով հետագա ուսումնասիրություն չի պահանջվում՝ անկախ որակավորման սահմանված շեմերի մեծությունից:

Բակտերիաների մոտ մուտագեն լինելու թեստի դրական արդյունքը պահանջում է վտանգավորության հետագա գնահատում և (կամ) հսկողության միջոցների ձեռնարկում (2-րդ դաս՝ 1-ին աղյուսակում): Օրինակ՝ եթե խառնուկի պարունակության մասով հնարավոր չէ իրականացնել ընդունելի մակարդակի հսկողություն, ապա բակտերիաների՝ մուտագեն լինելու թեստի արդյունքների կիրառելիությունը որոշելու նպատակով in vivo հետազոտությունների համար առաջարկվում է խառնուկը փորձարկել in vivo գենային մուտացիաների թեստում: Գենատոքսիկ լինելը պարզելու այլ թեստերի ընտրությունն in vivo հետազոտություններում անհրաժեշտ է գիտականորեն հիմնավորել՝ խառնուկի ազդեցության մեխանիզմի և թիրախ հանդիսացող հյուսվածքներում դրա ակնկալվող էքսպոզիցիայի մասին տեղեկությունների հիման վրա:

 

Աղյուսակ 2

 

In vivo հետազոտությունների տեղեկություն in vitro փորձարկումների ժամանակ ստացված՝ մուտագեն լինելու մասին տվյալները ստուգելու համար (բակտերիալ թեստ-համակարգերում դրական մուտագեն լինելը)

 

in vivo հետազոտություններ	Իր նպատակային նշանակությանը համապատասխանող թեստի ընտրությունը հիմնավորող չափանիշներ
Տրանսգենային մուտացիաները որոշելու թեստեր	բակտերիալ թեստ-համակարգերում մուտագեն լինելու գնահատման ցանկացած դրական արդյունքների դեպքում։ Անհրաժեշտ է հիմնավորել փորձարկման համար հյուսվածքի (օրգանի) ընտրությունը
Pig-a (արյուն) թեստ	ուղղակի ազդեցության մուտագենների համար (դրական մուտագենություն բակտերիալ թեստ-համակարգերում՝ լյարդի միկրոսոմների S9 ֆրակցիայի վրա կատարված՝ մուտագեն լինելը գնահատելու արդյունքների բացակայության դեպքում)
Միկրոմիջուկային թեստ (արյուն կամ ոսկրածուծ)	ուղղակի ազդեցության մուտագենների (դրական մուտագենություն բակտերիալ թեստ-համակարգերում՝ լյարդի միկրոսոմների S9 ֆրակցիայի վրա կատարված՝ մուտագեն լինելը գնահատելու արդյունքների բացակայության դեպքում) և կլաստոգեն միացությունների համար*
Առնետի լյարդում ԴՆԹ-ի ոչ պլանային սինթեզի թեստ (ԴՈՍ)	լյարդի միկրոսոմների S9 ֆրակցիայի վրա կատարված՝ բացառապես մուտագեն լինելու գնահատման դրական արդյունքների դեպքում
	պարզվել է կենդանիների՝ փորձի համար նախատեսված տեսակների օրգանիզմում մուտագեն լյարդային մետաբոլիտի առաջացումը՝ դրանց վրա սկզբնական քիմիական միացությունների ազդեցության հետևանքով
Թեստ ԴՆԹ-կոմետ	պահանջվում է սույն թեստի օգտագործման հիմնավորում՝
	թեստի ընտրությունը պայմանավորված է մուտագեն միացության ազդեցության եղանակով,
	թեստը սպեցիֆիկ է միացությունների տվյալ քիմիական դասի համար,
	միացության ազդեցությամբ առաջանում են ԴՆԹ-ի այնպիսի վնասմանը նախորդող ոչ կայուն հիմնային հատվածներ կամ միաշղթա խզումներ, որը կարող է հանգեցնել մուտացիաների,
	անհրաժեշտ է հիմնավորել փորձարկումների համար հյուսվածքի (օրգանի) ընտրությունը
Այլ	մուտագեն միացության գնահատման համար նախատեսված թեստի կիրառելիության մասին գիտականորեն հիմնավորված տվյալներ ներկայացնելիս

________________________

* Անուղղակի ազդեցության մուտագենների (մետաբոլիկ ակտիվացում պահանջող) համար անհրաժեշտ է ներկայացնել դրանցից առաջացող մետաբոլիտների էքսպոզիցիայի բավարար լինելը:

 

In vivo հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել՝ հաշվի առնելով Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի՝ գենատոքսիկ լինելու մասին առկա ակտերը: Պատշաճորեն կատարված in vivo թեստի արդյունքները կարող են հիմք ծառայել պարունակության սպեցիֆիկ սահմաններ ունեցող որևիցե միացությունում խառնուկների որոշման համար:

40. Այն խառնուկը, որն ունի ընդհանուր կառուցվածք դեղագործական բաղադրամասի կամ ազգակից միացությունների հետ (օրինակ՝ միևնույն կառուցվածքային ֆունկցիոնալ խումբ՝ սկզբնական կառուցվածքի մեջ փոխանյութի դիրքում և նույնական քիմիական շրջակայք), կարելի է համարել ոչ մուտագեն (4-րդ դաս՝ 1-ին աղյուսակում)՝ բակտերիաների մուտագեն լինելը պարզելու թեստում այդ խառնուկի փորձարկման բացասական արդյունքների դեպքում:

 

VII. Ռիսկերի բնութագրերի սահմանումը

 

41. Վտանգավորությունը գնահատելու արդյունքների հիման վրա յուրաքանչյուր խառնուկ կդասվի հինգ դասերից մեկին՝ 1-ին աղյուսակի համաձայն: Սույն բաժնում նկարագրված են ռիսկերի բնութագրերի սահմանման՝ 1-ին, 2-րդ և 3-րդ դասերի խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման հաշվարկի համար օգտագործվող սկզբունքները:

 

1. Թույլատրելի ներթափանցման որոշումը՝ հիմնված թունաբանական վտանգի շեմի վրա

 

42. Մուտագեն խառնուկի թույլատրելի ներթափանցման ռիսկը՝ հիմնված թունաբանական վտանգի շեմի վրա, որը մարդու համար հավասար է օրական 1,5 մկգ-ի, համարվում է չնչին (քաղցկեղածին ռիսկի տեսական բարձրացում՝ 100 000-ից՝ 1 դեպքից քիչ՝ ցմահ էքսպոզիցիայի դեպքում), ինչը թույլ է տալիս ինքնին իրականացնել թույլատրելի սահմանի հաշվարկ՝ դեղապատրաստուկների մեծ մասի բաղադրությունում խառնուկների պարունակության նկատմամբ հսկողություն իրականացնելու համար: Այս մոտեցումը սովորաբար կիրառվում է երկարատև կիրառման (10 տարուց ավելի) համար նախատեսված դեղապատրաստուկներում պարունակվող մուտագեն խառնուկների համար՝ քաղցկեղածին լինելու մասին տվյալների բացակայության դեպքում (2-րդ և 3-րդ դասեր՝ 1-ին աղյուսակի համաձայն):

 

2. Թույլատրելի ներթափանցման սահմանումը՝ հիմնված կոնկրետ քիմիական միացության համար սպեցիֆիկ ռիսկերի գնահատման վրա

 

Սահմանված քաղցկեղածին հատկություն ունեցող մուտագեն խառնուկների գնահատումը (1-ին դաս՝ 1-ին աղյուսակում)

 

43. Քաղցկեղածին լինելու մասին բավարար տվյալների առկայության դեպքում թունաբանական վտանգի շեմի վրա հիմնված մոտեցման փոխարեն, անհրաժեշտ է կատարել կոնկրետ քիմիական միացության համար սպեցիֆիկ ռիսկերի գնահատում: Հայտնի մուտագեն քաղցկեղածնի՝ քիմիական միացության համար սպեցիֆիկ թույլատրելի ներթափանցումը կարելի է հաշվարկել սկզբնադրված՝ հիմնվելով քաղցկեղածին ակտիվության և գծային էքստրապոլյացիայի վրա:

44. Գծային էքստրապոլյացիայի միջոցով կարելի է հաշվարկել քիմիական միացության համար սպեցիֆիկ թույլատրելի ներթափանցումը մարդու օրգանիզմ՝ հիմնված կրծողների մոտ այդ միացության քաղցկեղածին ակտիվության գնահատման ժամանակ սահմանված ԹԴ50-ի մեծության որոշման վրա: Գծային էքստրապոլյացիան՝ մինչև 100 000-ից 1 դեպք հավանականությամբ (այսինքն՝ ցմահ ռիսկի օգտագործված թույլատրելի մակարդակը), ստացվում է ԹԴ50-ի արժեքը 50 000-ի պարզ բաժանման միջոցով: Այս ընթացակարգը համանման է թունաբանական վտանգի շեմի հաշվարկմանը:

Հաշվարկման օրինակ՝ էթիլենօքսիդի համար:

Քաղցկեղածին ակտիվության տվյալների շտեմարանի համաձայն՝ էթիլենօքսիդի համար ԹԴ50-ի արժեքը կազմում է օրական մարմնի զանգվածի 21,3 մգ/կգ (առնետի համար) և օրական մարմնի զանգվածի 63,7 մգ/կգ (մկան համար): Էթիլենօքսիդի՝ մարդու օրգանիզմ թույլատրելի ներթափանցումը հաշվարկելու նպատակով օգտագործվել է առնետների համար սահմանված արժեքից ցածրը (այսինքն՝ ավելի կոնսերվատիվը):

100 000 կենդանուց 1-ի մոտ ուռուցք առաջացնող դեղաչափի հաշվարկման համար անհրաժեշտ է ԹԴ50-ի արժեքը բաժանել 50 000-ի՝

 

 

Մարդու համար ընդհանուր օրական դեղաչափ հաշվարկելու համար անհրաժեշտ է կատարել վերահաշվարկ մարդու մարմնի զանգվածի մասով՝

 

 

Հետևաբար, 21,3 մկգ էթիլենօքսիդի օրական ցմահ ներթափանցումը կհամապատասխանի տեսական քաղցկեղածին ռիսկին, որը հավասար է 10-5 (1 դեպք՝ 100 000-ից) և կլինի թույլատրելի ներթափանցում՝ դեղանյութի բաղադրության մեջ վերջինիս՝ խառնուկի տեսքով առկայության դեպքում:

Որպես այլընտրանք՝ թույլատրվում է ռիսկերի գնահատման այլ կայացած մեթոդիկաների կիրառումը (օրինակ՝ քիմիական միացությունների անվտանգության հսկողության միջազգային կազմակերպությունների կողմից օգտագործվող ռիսկի գնահատման մեթոդիկաներ՝ մուտագեն միացությունների ընդունելի ներթափանցման հաշվարկ կատարելու համար, կամ այդ կազմակերպությունների կողմից սահմանված՝ մուտագեն միացությունների ընդունելի ներթափանցման արժեքների օգտագործումը):

Քաղցկեղածին ռիսկի գնահատման համար ազդեցության որոշված սահմանների վերաբերյալ հրապարակված տվյալները կարող են օգտագործվել որպես քաղցկեղածին լինելը պարզելու մասով կրծողների վրա արված հետազոտությունների հիման վրա ստացված ԹԴ50-ի առավել կոնսերվատիվ արժեքի կիրառմանն այլընտրանք՝ անկախ մարդու համար այդպիսի ազդեցության սահմանների մակարդակի կարևորությունից: Կենդանիների համար կատարված թունաբանական գնահատման արդյունքները՝ որպես մարդու մոտ քաղցկեղածին ռիսկի գծային էքստրապոլյացիայի ելակետ կիրառելիս առավել մեծ կարևորության արդյունքների առաջնային հայտնաբերման նպատակով (կախված կենդանու տեսակից, թիրախ օրգանից և այլն) անհրաժեշտ է անցկացնել քաղցկեղածին լինելու մասին առկա տվյալների մանրամասն փորձագիտական թունաբանական գնահատում: Կանխատեսման արդյունքները լավացնելու նպատակով՝ ելնելով «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի ձևից, որպես խառնուկի քաղցկեղածին ակտիվության սկզբնական թվային ցուցանիշ՝ ԹԴ50-ի արժեքների փոխարեն թույլատրվում է օգտագործել հսկիչ դեղաչափ (որպես հսկիչ դեղաչափ կարող է օգտագործվել 10% վստահության ստորին մակարդակը (BMDL10), որը համապատասխանում է ամենափոքր դեղաչափին, որը 95% հավանականությամբ կհանգեցնի առնետների մոտ ուռուցքաբանական հիվանդության զարգացմանը՝ 10%-ից ոչ ավելի հաճախականությամբ): Այս դեպքում մարդու մոտ 100 000-ից 1 դեպք (այսինքն՝ ռիսկի թույլատրելի ցմահ մակարդակին համապատասխանող) հաճախականությամբ ուռուցքաբանական հիվանդության զարգացման հավանականություն առաջացնող դեղաչափին այդ դեղաչափի գծային էքստրապոլյացիան ստացվում է՝ վստահության ստորին մակարդակը (BMDL10) 10 000-ի պարզ բաժանելու միջոցով:

Կոնկրետ քիմիական միացության համար սպեցիֆիկ մուտագեն խառնուկների թույլատրելի ներթափանցումը թույլատրվում է հաշվարկել այդպիսի միացությունների թունաբանական շեմերի արժեքների հիման վրա՝ նշված այն միջազգային կազմակերպությունների կողմից ընդունված փաստաթղթերում, որոնք զբաղվում են քիմիական միացությունների անվտանգության հարցերով (Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության տեխնիկական զեկույցներ, Քաղցկեղածին ռիսկի գնահատման ծրագիր՝ Քիմիական անվտանգության միջազգային ծրագրի (ՔԱՄԾ) շրջանակներում և այլն), ընդ որում, անհրաժեշտ է օգտագործել 10-5 (1 դեպք՝ 100 000-ից) մեծության համապատասխան ռիսկի ցմահ մակարդակը: Գնահատման այդ մեթոդի ժամանակ օգտագործվող թունաբանական շեմը պետք է հիմնված լինի վերջին գիտական տվյալների և (կամ) թունաբանական շեմերի գնահատման մեթոդաբանության վրա:

45. Նմանատիպ քիմիական կառուցվածքով խառնուկների նկատմամբ թույլատրվում է անցկացնել խառնուկների մեկ տեսակի թույլատրելի ներթափանցման որոշում՝ քաղցկեղածին խառնուկների այլ՝ քիմիապես ազգակից տեսակի համար սահմանված թունաբանական սահմանների (որոշակի դասի համար սպեցիֆիկ թույլատրելի ներթափանցում) հիման վրա՝ պայմանով, որ առկա են խառնուկների՝ քիմիապես նմանատիպ լինելու գիտական հիմնավորում և նման մոտեցումը կիրառելու հնարավորությունը հիմնավորող տվյալներ:

46. Թույլատրվում է մուտագեն խառնուկների նկատմամբ (դրանց քաղցկեղածին լինելու մասին տվյալների բացակայության դեպքում) կիրառել սույն ուղեցույցի 45-րդ կետում նկարագրված՝ դաս-սպեցիֆիկ ներթափանցման հաշվարկման մեթոդիկան՝ պայմանով, որ մուտագեն խառնուկների քիմիական կառուցվածքը նույնական է քաղցկեղածին միացությունների հայտնի դասերից որևիցե մեկի քիմիական կառուցվածքի հետ: Օրինակ՝ բազմաֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդների ածանցյալների հայտնի քաղցկեղածին ակտիվությունը կարելի է օգտագործել դեղանյութերի սինթեզի ընթացքում առաջացող՝ բազմաֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդների ածանցյալների (ալկիլքլորիդների խմբի խառնուկների) անվտանգ թույլատրելի ներթափանցման հաշվարկը հիմնավորելու համար: Բազմաֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդային միացություններն ավելի թույլ քաղցկեղածին են՝ բազմաֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդների համեմատ, որոնց համար ԹԴ50-ի մեծությունը գտնվում է 36-ից մինչև 1180 մգ/կգ/օր միջակայքում: Բազմաֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդների համար տվյալ մեծությունը սահմանված է տվյալ խմբի միացություններից 15 թեստ-օբյեկտների ուսումնասիրության ժամանակ ստացված տվյալների հիման վրա՝ բացառությամբ էպիքլորոհիդրինի, որը դասվում է բիֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդների շարքին՝ 2 ամբողջությամբ տարբերվող ֆունկցիոնալ խմբերով): Այսպիսով, 36 մգ/կգ/օր-ի հավասար ԹԴ50-ի արժեքը թույլատրելի է օգտագործել որպես քաղցկեղածին ակտիվության դաս-սպեցիֆիկ ռեֆերենտային կետի շատ կոնսերվատիվ գնահատում՝ բազմաֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդների թույլատրելի ներթափանցումը հաշվարկելու համար: Քաղցկեղածին ակտիվության այդ մակարդակն առնվազն 10 անգամ ցածր է ԹԴ50-ի միջակայքի վերին սահմանից, որը հավասար է 1,25 մկգ/կգ/օր, և չի գերազանցում թունաբանական վտանգի բազային ցմահ շեմը (1,5 մկգ/օր): Հետևաբար, այդ արժեքը թույլ է տալիս հիմնավորել բազմաֆունկցիոնալ ալկիլքլորիդների ցմահ և ավելի քիչ, քան ցմահ օրական ներթափանցումը 10 անգամ ավելի քիչ քանակությամբ, քան թունաբանական վտանգի բազային ցմահ շեմը:

 

Մուտագեն խառնուկների գնահատումը՝ դրանց բացասական ազդեցության պրակտիկ շեմի մասին տվյալների առկայության դեպքում

 

47. Մուտագեն խառնուկների գնահատման ժամանակ թույլատրվում է օգտագործել այն դեղաչափի սահմանման վրա հիմնված մոտեցումը, որը չի հանգեցնում դիտարկվող արդյունքների (NOEL) զարգացմանը, կամ խառնուկի թույլատրելի օրական էքսպոզիցիայի հաշվարկի վրա հիմնված մոտեցումը՝ օգտագործելով անորոշության գործակիցները, քիմիական միացությունում հետևյալի առկայության դեպքում՝

ա) «դեղաչափ-էֆեկտ» ոչ գծային կախվածության հանգեցնող մեխանիզմների,

բ) քիմիական միացության բացասական ազդեցության շեմի՝ ԴՆԹ չհանդիսացող թիրախ-մոլեկուլների վրա դրա ազդեցությունից կախվածության,

գ) մուտագեն խառնուկների տոքսիկ ազդեցության մոդուլյացիայի՝ մինչև ԴՆԹ-ի հետ շփումը դրանց արագ ապաակտիվացման կամ տեղի ունեցած վնասման արդյունավետ ռեպարացիայի հաշվին:

48. Քիմիական միացության համար սպեցիֆիկ հանդիսացող՝ ռիսկերի գնահատման հիման վրա հաշվարկված մուտագեն խառնուկների թույլատրելի ներթափանցումը կարելի է՝

ճշգրտել դեղապատրաստուկի կիրառման ավելի կարճ տևողության համար՝ հաշվի առնելով սույն բաժնի 3-րդ ենթաբաժնում ներկայացված ցուցանիշները,

սահմանափակել 0,5% և ավելի ցածր մակարդակի վրա:

Ընդ որում, վերը թվարկված երկու մոտեցումներից պետք է ընտրվի այն, որը թույլ է տալիս ստանալ ավելի ցածր արժեք:

Օրինակ, եթե քիմիական միացության համար մուտագեն խառնուկի սպեցիֆիկ թույլատրելի օրական ներթափանցումը ցմահ էքսպոզիցիայի դեպքում կազմում է 15 մկգ/օր, ապա պարունակության՝ ցմահ պարունակությունից քիչ սահմանները (3-րդ աղյուսակում ներկայացված) կարելի է ավելացնել մինչև մուտագեն խառնուկի օրական ներթափանցումը, որը հավասար է 100 մկգ (պայմանով, որ թերապիայի տևողությունը կկազմի 1-10 տարի), 200 մկգ (պայմանով, որ թերապիայի տևողությունը կկազմի 1-12 ամիս) կամ 1 200 մկգ (պայմանով, որ թերապիայի տևողությունը չի գերազանցի 1 ամիսը): Սակայն 100 մգ առավելագույն օրական դեղաչափով դեղապատրաստուկի համար մուտագեն խառնուկի թույլատրելի օրական ներթափանցումը 1 ամսից պակաս թերապիայի տևողության դեպքում սահմանափակված կլինի 0,5 % մեծությամբ (0,5 մգ կամ 500 մկգ, այլ ոչ թե 1 200 մկգ):

 

3. Մուտագեն խառնուկի թույլատրելի ներթափանցման որոշումը՝ նյութի ավելի քիչ, քան ցմահ էքսպոզիցիայի դեպքում

 

49. Հայտնի քաղցկեղածինների ռիսկերի ստանդարտ գնահատումը ցույց է տալիս, որ քաղցկեղածին ռիսկն աճում է՝ կախված մուտագեն խառնուկի կուտակված դեղաչափից: Այսպիսով, մուտագեն խառնուկի ոչ մեծ դեղաչափի անընդhատ ցմահ ներթափանցման ռիսկը համարժեք է ավելի կարճ ժամանակահատվածում ստացված մուտագեն խառնուկի՝ կուտակված նույնական էքսպոզիցիայով պայմանավորված քաղցկեղածին ռիսկին:

50. Թունաբանական վտանգի շեմի վրա հիմնված՝ մուտագեն խառնուկի թույլատրելի ներթափանցումը, որը հավասար է 1,5 մկգ/օր, համարվում է անվտանգ՝ դրա ցմահ օրական էքսպոզիցիայի դեպքում: Դեղապատրաստուկում մուտագեն խառնուկի ներթափանցման՝ ցմահ էքսպոզիցիայից ցածր մակարդակն ապահովելու նպատակով օգտագործվում է այն մոտեցումը, որի դեպքում մուտագեն խառնուկի ընդունելի կուտակային ցմահ ներթափանցումը հավասար մասերով բաժանվում է օրերի ընդհանուր թվի վրա, որն ավելի փոքր է, քան ցմահ էքսպոզիցիան: Այդպիսի մոտեցումը թույլ է տալիս մուտագեն խառնուկների՝ դրանց ցմահ ներթափանցման մեծության համեմատ նույնիսկ ավելի բարձր օրական ներթափանցման պայմաններում պահպանել մուտագեն լինելու ռիսկը համադրելի մակարդակի վրա՝ դեղապատրաստուկի ամենօրյա ընդունման և դեղապատրաստուկի պարբերական (ոչ ամենօրյա) ընդունման դեպքում: 70 տարվա ընթացքում մուտագեն խառնուկի ցմահ ներթափանցումը հաշվարկելու նպատակով 1,5 մկգ/օր մակարդակի համար դրա կուտակված ներթափանցումը կկազմի՝ 1,5 մկգ/օր ճ 25 550 օր = 38,3 մգ։ 3-րդ աղյուսակում ներկայացված է դեղապատրաստուկի խառնուկի թույլատրելի ներթափանցումը դրա ցմահ էքսպոզիցիայի դեպքում և ցմահ էքսպոզիցիայից ցածր էքսպոզիցիայի դեպքում՝ ինչպես դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման, այնպես էլ դրա գրանցումից հետո: Դեղապատրաստուկի պարբերաբար կիրառման ժամանակ մուտագեն խառնուկի օրական թույլատրելի ներթափանցումն անհրաժեշտ է որոշել դեղապատրաստուկի կիրառման օրերի ընդհանուր քանակի հիման վրա, այլ ոչ թե այն ժամանակային միջակայքի, որում իրականացվել է դեղապատրաստուկի կիրառումը, և դեղապատրաստուկի կիրառման այդ օրերի քանակը պետք է համեմատական լինի 3-րդ աղյուսակում նշված՝ թերապիայի տևողության համապատասխան կատեգորիային: Օրինակ՝ 2 տարվա ընթացքում շաբաթը 1 անգամ (այսինքն՝ կիրառման 104 օր) կիրառվող դեղապատրաստուկից խառնուկի թույլատրելի ներթափանցումը կկազմի 20 մկգ/օր:

 

Աղյուսակ 3

 

Թույլատրելի ներթափանցումը մարդու օրգանիզմ՝ դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող յուրաքանչյուր առանձին մուտագեն խառնուկի համար

 

	Թերապիայի տևողությունը
	≤ 1 ամսից	>1-12 ամսից	>1-10 տարուց	> 10 տարուց կամ ցմահ
Օրական ներթափանցում (մկգ/օր)	120	20	10	1,5

 

Խառնուկների գնահատումը՝ դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման շրջանակներում

 

51. Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման շրջանակներում՝ ընդհուպ մինչև III փուլի կլինիկական հետազոտությունների ավարտը, յուրաքանչյուր առանձին մուտագեն խառնուկի թույլատրելի ներթափանցման մակարդակը թերապիայի տարբեր ժամկետների համար՝ սահմանված ցմահ էքսպոզիցիայից քիչ քանակությամբ մուտագեն խառնուկի ներթափանցման հայեցակարգի հիման վրա, բերված է 3-րդ աղյուսակում: Մուտագեն խառնուկի թույլատրելի ներթափանցման այդ ճշգրտված արժեքներն ապահովում են՝

ռիսկի մակարդակ՝ հավասար 1 000 000-ից 1 դեպքի՝ դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման սկզբնական փուլի համար, երբ դրա օգուտը դեռևս պարզված չէ,

ռիսկի մակարդակ՝ հավասար 1 000 000-ից 1 դեպքի՝ կլինիկական մշակման ավելի ուշ փուլերի համար:

52. Մինչև մուտագեն խառնուկների ներթափանցման ավելի ցածր շեմի սահմանումը, քան դրանց ցմահ թույլատրելի ներթափանցումն է, պետք է սահմանել թունաբանական վտանգի շեմերի սահմանները՝ դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակման յուրաքանչյուր փուլի համար: Մուտագեն խառնուկների ներթափանցման այն շեմի հաշվարկը, որն ավելի քիչ է, քան թույլատրելի ցմահ ներթափանցումը (ԹՆ), հիմնվում է Հաբերի կանոնի կիրառման վրա, համաձայն որի օրգանիզմ ներթափանցող միացության կոնցենտրացիայի (С) և այդ միացության ներգործության ժամանակի (Т) արտադրյալը հաստատուն մեծություն է (к)՝

 

С x T = k

 

Դրանից ելնելով՝ ցանկացած միացության քաղցկեղածին էֆեկտը կախված է ինչպես դրա դեղաչափից (ներթափանցման մեծությունից), այնպես էլ էքսպոզիցիայի տևողությունից:

 

 

Նկար 1. Մուտագեն խառնուկի հաշվարկված օրական ներթափանցման կախվածությունը դեղապատրաստուկի կիրառման տևողությունից, որը համապատասխանում է տեսականորեն քաղցկեղածին ռիսկին՝ հավասար 100 000-ից 1 դեպքի

 

Մուտագեն խառնուկի օրական ներթափանցումը ֆունկցիա է, որն արտացոլում է թերապիայի տևողության կախվածությունն այդ խառնուկի թույլատրելի ներթափանցումից: 1-ին նկարում ներկայացված չընդհատվող գիծը ցույց է տալիս այդպիսի կախվածության գծային տեսակը՝ այն մուտագեն խառնուկի ներթափանցման համար թերապիայի օրերի քանակից, որը համապատասխանում է 100 000-ից 1 դեպքին (կամ 10-5 ռիսկին) հավասար քաղցկեղածին ռիսկին: Հաշվարկը հիմնված է սույն ուղեցույցում ցմահ թերապիայի համար կիրառվող թունաբանական վտանգի շեմի՝ այսինքն 1,5 մկգ/օր ներթափանցման մակարդակի վրա, հետևյալ բանաձևով՝

 

 

Այդ դեպքում հաշվարկային օրական ներթափանցումը կկազմի՝

1,5 մկգ՝ դեղապատրաստուկի ներթափանցումն ամբողջ կյանքի ընթացքում շարունակվելու դեպքում (70 տարի),

10,5 մկգ՝ դեղապատրաստուկի ներթափանցումը 10 տարվա ընթացքում շարունակվելու դեպքում,

105 մկգ՝ դեղապատրաստուկի ներթափանցումը 1 տարվա ընթացքում շարունակվելու դեպքում,

1 277,5 մկգ՝ դեղապատրաստուկի ներթափանցումը 1 ամսվա ընթացքում շարունակվելու դեպքում,

38 325 մկգ (մոտավորապես՝ 38,3 մգ)՝ դեղապատրաստուկի մեկանգամյա կիրառության դեպքում:

Բոլոր վերը թվարկված դեպքերում կապահովվի մուտագեն խառնուկի միևնույն կումուլյատիվ ներթափանցումը և, հետևաբար, տեսականորեն միևնույն քաղցկեղածին ռիսկը (1 դեպք՝ 100 000-ից):

1-ին նկարի կետագծով ներկայացված կորը ցույց է տալիս փաստացի օրական ներթափանցումը՝ ճշգրտված ցմահ էքսպոզիցիայից ավելի փոքր էքսպոզիցիայի համար՝ սույն ուղեցույցի VII բաժնի հանձնարարականներին համապատասխան՝ կլինիկական մշակման փուլում գտնվող դեղապատրաստուկների և գրանցված դեղապատրաստուկների համար: Այս առաջարկվող մակարդակներն ընդհանուր առմամբ էականորեն ցածր են հաշվարկային արժեքներից, ինչը թույլ է տալիս ստանալ թերապիայի տևողությունը կրճատելուն զուգահեռ աճող անվտանգության գործակիցներ:

Մուտագեն խառնուկի առաջարկվող թույլատրելի օրական ներթափանցումը նույնպես համապատասխանում է 1 000 000-ից 1 դեպքին (կամ 10-6 ռիսկին) հավասար քաղցկեղածին ռիսկին, եթե թերապիայի տևողությունը չի գերազանցում 6 ամիսը, և եթե այդպիսի ներթափանցումը հաշվարկված է կամավորների կամ պացիենտների մոտ կլինիկական հետազոտությունների վաղ փուլերի համար, երբ դեղապատրաստուկի օգուտը դեռևս պարզված չէ: Այս դեպքում 1-ին նկարում ներկայացրած անվտանգության գործակիցները փոքրանում են 10 անգամ:

53. Դեղապատրաստուկի կիրառման մինչև 14 օր տևողությամբ I փուլի կլինիկական հետազոտություններում ցանկացած մուտագեն խառնուկի ճշգրտված թույլատրելի ներթափանցման կոնսերվատիվ կիրառման նկատմամբ կարելի է կիրառել այլընտրանքային մոտեցում: Նման մոտեցման դեպքում անհրաժեշտ է ապահովել սույն ուղեցույցի VIII բաժնում նկարագրված թույլատրելի սահմաններին միայն այն խառնուկների պարունակության համապատասխանության նկատմամբ հսկողությունը, որոնք հայտնի մուտագեն քաղցկեղածիններ են (1-ին դաս՝ 1-ին աղյուսակում) և հայտնի մուտագեններ են՝ անհայտ քաղցկեղածին պոտենցիալով (2-րդ դաս՝ 1-ին աղյուսակում), ինչպես նաև այն խառնուկների, որոնք մտավախություններ առաջացնող խմբի մեջ մտնող քիմիական նյութերի դասից են:

Բոլոր մյուս խառնուկները դիտարկվում են որպես ոչ մուտագեն խառնուկներ: Դրանց թվին են դասվում այն խառնուկները, որոնք ունեն տոքսիկ լինելու կառուցվածքային հատկանիշներ (3-րդ դաս՝ 1-ին աղյուսակում) և ինքնին գնահատում չեն պահանջում՝ I փուլի հետազոտությունների սահմանափակ տևողության սահմաններում:

 

Խառնուկների գնահատումը գրանցված դեղապատրաստուկներում

 

54. Գրանցված դեղապատրաստուկների համար 3-րդ աղյուսակում նշված խառնուկների թույլատրելի ներթափանցմամբ թերապիայի տևողության ժամկետները նախատեսված են պացիենտների մեծամասնության մոտ էքսպոզիցիայի ակնկալվող տևողության մասով կիրառման համար: Խառնուկների առաջարկվող ներթափանցումը՝ այդպիսի ներթափանցման տարբեր սցենարներով համակցված, նկարագրված է 4-րդ աղյուսակում:

 

Աղյուսակ 4

 

Խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման մակարդակը սահմանելու համար դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառման տարբեր տևողությունների սցենարների օրինակներ

 

Սցենար*	Թույլատրելի ներթափանցում (մկգ/օր)
Թերապիայի տևողությունը՝ ≤ 1 ամսից՝ օրինակ՝ անհետաձգելի կիրառության միջոցներ (հակաթույներ, անզգայացում, ուղեղի սուր իշեմիկ կաթվածի կուպերացիա), սենիլային կերատոզ, պեդիկուլյոզ	120
Թերապիայի տևողությունը՝ > 1-12 ամսից՝ օրինակ՝ մինչև 12 ամիս առավելագույն տևողությամբ հակամանրէային թերապիա (վիրուսային հեպատիտ C-ի), պատրաստուկներ պարէնտերալ սնուցման համար, պատրաստուկներ գրիպի կանխարգելման համար (~ 5 ամիս), պատրաստուկներ ստամոքսի պեպտիկ խոցի բուժման համար, վերարտադրողականության օժանդակ տեխնոլոգիաներ (ՎՕՏ), վաղաժամ ծննդաբերության, հղիների էկլամպսիայի ժամանակ նշանակվող պատրաստուկներ, նախավիրահատական թերապիա (հիստերէկտոմիայի դեպքում), պատրաստուկներ կոտրվածքների բուժման համար (կարճաժամկետ կիրառության, սակայն կիսադուրսբերման երկարատև ժամանակահատվածով)	20
Թերապիայի տևողությունը՝ > 1-10 տարուց՝ օրինակ՝ կյանքի սպասվող կարճ տևողությամբ հիվանդության փուլ (Ալցհեյմերի հիվանդության ծանր փուլերը), կյանքի սպասվող երկար տևողությամբ հիվանդների մոտ (կրծքագեղձի քաղցկեղ, քրոնիկ միելոլեյկոզ) կիրառվող ոչ գենատոքսիկ հակաուռուցքային թերապիա, 10 տարուց պակաս կիրառման համար հատուկ նախատեսված պատրաստուկներ, սուր ռեցիդիվ հիվանդությունների (քրոնիկ հերպես, հոդատապի նոպաներ, դեղորայքային կախվածության բուժում (այդ թվում՝ նիկոտինային կախվածության), մակուլյար դեգեներացիա, ՄԻԱՎ վարակ***) բուժման համար** պարբերաբար կիրառվող պատրաստուկներ	10
Թերապիայի տևողությունը՝ > 10 տարուց կամ ցմահ թերապիա՝ օրինակ՝ ցուցումներ ցմահ կիրառության բարձր հավանականությամբ մշտական կիրառության համար՝ տարիքային լայն ընդգրկույթով (արտերիալ հիպերթենզիա, դիսլիպիդեմիա, բրոնխիալ ասթմա, Ալցհեյմերի հիվանդություն (բացառությամբ Ալցհեյմերի հիվանդության ծանր փուլերի), հորմոնալ թերապիա (օրինակ՝ աճի հորմոններ, վահանաձև գեղձի հորմոններ, պարաթիրեոիդ հորմոն), լիպոդիստրոֆիա, շիզոֆրենիա, դեպրեսիա, պսորիազ, ատոպիկ դերմատիտ, թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդություն (ԹՔՕՀ), մուկովիսցիդոզ (կիստոզային ֆիբրոզ), սեզոնային և ամբողջ տարվա ընթացքում ալերգիկ ռինիտ	1,5

_________________________

* Աղյուսակում ներկայացված են տիպային օրինակներ: Յուրաքանչյուր օրինակ անհրաժեշտ է վերլուծել առանձին: Օրինակ՝ 10 մկգ/օր դեղաչափը կարող է կիրառելի լինել պացիենտի կյանքի սպասվող սահմանափակ տևողության դեպքերում (օրինակ՝ Ալցհեյմերի հիվանդության ծանր փուլի դեպքում), նույնիսկ եթե դեղապատրաստուկի կիրառման տևողությունը կարող է գերազանցել 10 տարին:

** 10 տարին գերազանցող ժամանակահատվածի ընթացքում դեղապատրաստուկի պարբերական կիրառում, սակայն խառնուկի հաշվարկված կուտակված դեղաչափի հիման վրա դրա ներթափանցումը տեղափոխվում է «>1-10 տարուց» կատեգորիա:

*** ՄԻԱՎ-վարակը համարվում է քրոնիկ հիվանդություն, սակայն դեղապատրաստուկները 5-10 տարվա ընթացքում կիրառելուց հետո դրանց նկատմամբ ձևավորվում է ռեզիստենտություն, և անհրաժեշտ է անցնել ՄԻԱՎ-վարակի բուժման համար նախատեսված այլ դեղապատրաստուկների, այդ իսկ պատճառով դեղապատրաստուկների կիրառության տևողությունը պացիենտների այս խմբում չի գտնվում «10 տարուց ավելի կամ ցմահ թերապիա» կատեգորիայում:

 

55. Որոշ դեպքերում թույլատրվում է երկարաձգել գրանցված դեղապատրաստուկների կիրառումն ավելի երկար ժամանակահատվածով, քան թերապիայի տևողության վերջնաժամկետն է (օրինակ՝ 10 մկգ/օր չափին հավասար քանակով խառնուկի թույլատրելի ներթափանցումը հաշվարկելիս՝ ելնելով դեղապատրաստուկով թերապիայի 1-10 տարի տևողությունից, անհրաժեշտ է հաշվի առնել, թե հնարավոր է արդյոք երկարաձգել թերապիան 10 տարուց ավելի (օրինակ՝ մինչև 15 տարի)): Թերապիայի այդպիսի երկարաձգումը պետք է երաշխավորի 10 տարվա ընթացքում թերապիա ստացող պացիենտների մեծամասնության համար հաշվարկված ընդհանուր ռիսկի համեմատ մուտագեն լինելու ռիսկի չնչին աճ՝ (ներկայացված օրինակում մուտագեն լինելու ռիսկը բարձրանում է մինչև 1,5 դեպք՝ 100 000-ից):

Սույն ուղեցույցի կիրառման նկատմամբ մոտեցումները գրանցված դեղապատրաստուկների տարբեր տեսակների համար ներկայացված են սույն ուղեցույցի թիվ 1 հավելվածում:

 

4. Մի քանի մուտագեն խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման գնահատում

 

56. Յուրաքանչյուր առանձին վերցված խառնուկի համար անհրաժեշտ է կիրառել թունաբանական վտանգի շեմի վրա հիմնված թույլատրելի ներթափանցում: 2-րդ դասի կամ 3-րդ դասի երկու խառնուկների առկայության դեպքում կիրառվում են անհատական սահմաններ: Եթե դեղագործական բաղադրամասի (դեղապատրաստուկի) մասնագրում ընդգրկված են 2-րդ դասի կամ 3-րդ դասի 3 և ավելի խառնուկներ, մուտագեն խառնուկների գումարային ներթափանցումն անհրաժեշտ է սահմանափակել 5-րդ աղյուսակում՝ կլինիկական մշակման փուլում գտնվող դեղապատրաստուկների և գրանցված դեղապատրաստուկների համար ներկայացված մեծություններով:

57. Համակցված դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ մտնող յուրաքանչյուր ազդող նյութի խառնուկի ներթափանցումը ենթակա է առանձին նորմավորման:

 

Աղյուսակ 5

 

Թույլատրելի օրական ներթափանցումը մարդու օրգանիզմ՝ դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող մի քանի մուտագեն խառնուկների համար

 

Թերապիայի տևողությունը	≤ 1 ամսից	>1-12 ամսից	>1 - 10 տարուց	> 10 տարուց կամ ցմահ
Օրական ներթափանցում (մկգ/օր)	120	60	30	5

 

58. Գումարային օրական ներթափանցման հաշվարկում ընդգրկված են դեղագործական բաղադրամասի մասնագրում նշված բոլոր խառնուկներից միայն 2-րդ և 3-րդ դասերի խառնուկները: Սակայն միացության համար սպեցիֆիկ թույլատրելի ներթափանցման սահմաններով կամ դասի (1-ին դաս) հիման վրա սահմանված սահմաններով խառնուկները պետք չէ ընդգրկել 2-րդ և 3-րդ դասերի խառնուկների պարունակության գումարային սահմաններում: Բացի այդ, դեղապատրաստուկում առաջացող քայքայման արգասիքները ենթակա են առանձին հսկողության, և դրանց նկատմամբ գումարային սահման չի կիրառվում:

 

5. Խառնուկների գնահատման նկատմամբ կոնսերվատիվ մոտեցումից բացառությունները (խառնուկների գնահատման նկատմամբ ճկուն մոտեցում)

 

59. Որևիցե խառնուկի ավելի բարձր թույլատրելի ներթափանցումը կարող է լինել հիմնավորված, եթե այլ աղբյուրներից ներթափանցման դեպքում (օրինակ՝ սննդի հետ կամ էնդոգեն նյութափոխանակության հետևանքով, ինչպես ֆորմալդեհիդի դեպքում) մարդու մոտ այդ խառնուկի էքսպոզիցիան լինի ավելի մեծ:

60. Խառնուկների պատշաճ թույլատրելի ներթափանցման գնահատման նկատմամբ կոնսերվատիվ մոտեցումից անհատական բացառությունները թույլատրվում է հիմնավորել այն դեպքերում, եթե՝

դեղապատրաստուկը կիրառվում է ծանր հիվանդության բուժման ժամանակ,

դեղապատրաստուկն ընդունող պացիենտների մոտ սպասվում է կյանքի կարճ տևողություն,

քրոնիկ հիվանդությանը բնորոշ է ուշ դեբյուտ, կամ դրա բուժման ժամանակ թերապևտիկ հնարավորությունները սահմանափակ են:

61. Մուտագենների որոշ կառուցվածքային դասերի միացությունները կարող են դրսևորել չափազանց բարձր քաղցկեղածին ակտիվություն (մտավախություններ առաջացնող խումբ), օրինակ՝ աֆլատոքսինանման միացությունները, N-նիտրոզոմիացությունները և ալկիլ-ազօքսիմիացությունները: Այն դեպքում, երբ այդ միացությունները հայտնաբերվում են դեղապատրաստուկներում խառնուկների ձևով, այդ բարձրակտիվ քաղցկեղածինների թույլատրելի ներթափանցումը պետք է լինի էապես ցածր սույն ուղեցույցով սովորական մուտագեն խառնուկների համար սահմանված թույլատրելի ներթափանցումից: Չնայած այն հանգամանքին, որ սույն ուղեցույցում նկարագրված մեթոդները կիրառվում են դեղագործական մշակման փուլում գտնվող դեղապատրաստուկների և գրանցված դեղապատրաստուկների բաղադրությունում առկա խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման հիմնավորման նպատակով, արտադրողն իրավունք ունի մշակելու խառնուկների ներթափանցման նորմավորման նկատմամբ անհատական մոտեցում (օրինակ՝ օգտագործելով ազգակից մոտ կառուցվածքների՝ քաղցկեղածին լինելու մասին տվյալները (այդպիսի տվյալների առկայության դեպքում)):

62. Սույն ուղեցույցում նկարագրված ռիսկերի գնահատման նկատմամբ մոտեցումները կիրառելի են դեղապատրաստուկների ներմուծման բոլոր ուղիների համար և, ընդհանուր առմամբ, չեն պահանջում խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման մակարդակի ճշգրտում՝ դեղապատրաստուկի ներմուծման ուղուց կախված: Բացառությունները կարող են վերաբերել այն իրավիճակներին, երբ խառնուկների ազդեցությունն ունի դեղապատրաստուկի ներմուծման ուղիով պայմանավորված սպեցիֆիկ առանձնահատկություններ, որոնք անհրաժեշտ է գնահատել անհատական կարգով: Սույն ուղեցույցում նկարագրված ռիսկերի գնահատման նկատմամբ մոտեցումները կիրառելի են նաև պացիենտների ցանկացած պոպուլյացիաների համար, որոնք ենթարկվել են խառնուկների ազդեցությանը, քանի որ խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման մակարդակի նորմավորման համար օգտագործվել են հաշվարկների կոնսերվատիվ մեթոդները:

 

VIII. Հսկողությունը՝ խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման մակարդակի նկատմամբ

 

63. Խառնուկների թույլատրելի ներթափանցման մակարդակի նկատմամբ հսկողության ռազմավարությունը ներառում է նաև հետևյալը՝

ա) նյութերի (ներառյալ հումքի, ելանյութերի, միջանկյալ արգասիքների, ռեագենտների, լուծիչների, առաջնային փաթեթվածքի նյութերի) որակի նկատմամբ հսկողությունը,

բ) արտադրական հարթակի և սարքավորումների շահագործման պայմանները,

գ) հսկողության միջոցները՝ նախատեսված դեղապատրաստուկի արտադրության պրոցեսի պլանավորման ժամանակ,

դ) հսկողության ներարտադրական մեթոդները (ներառյալ ներարտադրական փորձարկումները և գործընթացի չափորոշիչների նկատմամբ հսկողությունը),

ե) դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի որակի նկատմամբ հսկողությունը (օրինակ՝ թողարկման փորձարկումներ):

64. Եթե խառնուկը դասվել է 1-ին, 2-րդ կամ 3-րդ դասերին՝ 1-ին աղյուսակի համաձայն, ապա անհրաժեշտ է մշակել հսկողության այնպիսի ռազմավարություն, որը կապահովի դեղագործական բաղադրամասում և դեղապատրաստուկում այդ խառնուկի՝ թույլատրելի սահմանից ցածր պարունակության մակարդակը: Հսկողության պատշաճ մեթոդների մշակման անհրաժեշտ պայմաններն են դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի հիմքում ընկած քիմիական պրոցեսների և դեղապատրաստուկի արտադրության պրոցեսի իմացությունը, ինչպես նաև դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի կայունության բազմակողմանի ուսումնասիրությունը:

65. Դեղապատրաստուկում մուտագեն խառնուկների նկատմամբ հսկողության ռազմավարության մշակումը համադրելի է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 77 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ արտադրական գործունեության կանոնների (այսուհետ՝ Արտադրական գործունեության կանոններ) III մասի II գլխում նշված ռիսկերի կառավարման գործընթացներին: Դեղապատրաստուկի դեղաբանական հատկությունների, դրա արտադրության պրոցեսի իմացության վրա հիմնված և ռիսկերի կառավարման սկզբունքների կիրառությամբ ձևավորված հսկողության ռազմավարությունը թույլ է տալիս մշակել արտադրության պրոցեսի նկատմամբ հսկողության պլան և պատշաճ անալիտիկ փորձարկումներ, որոնք կապահովեն հիմնական հսկողությունը տեխնոլոգիական պրոցեսի ավելի վաղ փուլեր տեղափոխելու հնարավորությունը և նվազագույնի կհասցնեն վերջնական արդյունքի փորձարկումների անհրաժեշտությունը:

 

1. Արտադրական (տեխնոլոգիական) խառնուկների հսկողության տարբերակները

 

66. Գոյություն ունեն դեղագործական բաղադրամասի բաղադրությունում առկա խառնուկների նկատմամբ հսկողության ռազմավարության մշակման հետևյալ պոտենցիալ տարբերակները:

Տարբերակ 1: Խառնուկի մասով փորձարկումներն ընդգրկել դեղագործական բաղադրամասի մասնագրում՝ խառնուկի ներթափանցման թույլատրելի մակարդակի սահմանին հավասար կամ դրանից քիչ ընդունելիության չափանիշներով՝ օգտագործելով պատշաճ անալիտիկ մեթոդիկա:

Հսկողության նկատմամբ նման մոտեցման դեպքում հնարավոր է պարբերական ստուգողական փորձարկումների կիրառումը՝ Դեղապատրաստուկների որակի մասով նորմատիվ փաստաթղթի կազմման ուղեցույցին կից թիվ 1 հավելվածին համապատասխան: Պարբերական ստուգողական փորձարկումները հիմնավորված են, եթե կարելի է ցույց տալ, որ մուտագեն խառնուկի պարունակությունը դեղագործական բաղադրամասում չի գերազանցում դեղապատրաստուկի՝ առնվազն 6 հաջորդական փորձա-արդյունաբերական կամ 3 հաջորդական արդյունաբերական սերիաների ընդունելիության թույլատրելի սահմանի 30%-ը: Եթե այդ պայմանը չի կատարվում, ապա առաջարկվում է օգտագործել ամենօրյա փորձարկումը՝ ըստ դեղագործական բաղադրամասի մասնագրի:

Տարբերակ 2: Հումքի, ելանյութի, միջանկյալ արգասիքի մասնագրում կամ ներարտադրական հսկողության մեջ ընդգրկել խառնուկի փորձարկում՝ ընդունելիության այնպիսի չափանիշներով, որոնք հավասար կամ դրանից քիչ կլինեն խառնուկի ներթափանցման թույլատրելի մակարդակի սահմանից՝ օգտագործելով պատշաճ անալիտիկ մեթոդիկա:

Տարբերակ 3: Հումքի, ելանյութի, միջանկյալ արգասիքի մասնագրում կամ ներարտադրական հսկողության մեջ ընդգրկել խառնուկի փորձարկում՝ ընդունելիության այնպիսի չափանիշներով, որոնք գերազանցում են խառնուկի ներթափանցման թույլատրելի մակարդակի սահմանը՝ օգտագործելով պատշաճ անալիտիկ մեթոդիկա՝ պայմանով, որ հնարավորություն կա ստանալու այն բանի հաստատումը, որ խառնուկի հետագա քիմիական փոփոխությունը, խառնուկից մաքրման ընթացակարգերը և դրա հետ կապված հսկողության գործընթացները թույլ կտան ապահովել դեղագործական բաղադրամասում խառնուկի՝ վերջինիս ներթափանցման թույլատրելի մակարդակից քիչ քանակությամբ պարունակություն՝ առանց որևիցե հետագա փորձարկումներ անցկացնելու անհրաժեշտության:

Այս տարբերակը թույլատրվում է կիրառել, եթե դեղագործական բաղադրամասում խառնուկի պարունակությունը չի գերազանցում ընդունելիության թույլատրելի սահմանի 30%-ը, որը սահմանված է դեղապատրաստուկի լաբորատոր սերիաների անալիզի արդյունքների հիման վրա (առաջարկվում է կատարել նաև խառնուկների ավելացմամբ սերիաների հետազոտություններ) և անհրաժեշտության դեպքում՝ հաստատված է դեղապատրաստուկի փորձա-արդյունաբերական կամ արդյունաբերական սերիաների անալիզի արդյունքներով: Այս տարբերակի կիրառության օրինակները ներկայացված են սույն ուղեցույցի թիվ 2 հավելվածում։ 3-րդ տարբերակի ընդունելիությունը հիմնավորելու նպատակով թույլատրվում է այլընտրանքային մոտեցումներ կիրառել:

Տարբերակ 4: Հրաժարվել խառնուկի պարունակության որոշման անալիտիկ մեթոդներից և մասնագրում այն ընդգրկելուց և անցնել արտադրության պրոցեսի նկատմամբ հսկողության ռազմավարությանը:

Հսկողության ռազմավարությունը, որը հիմնված է արտադրության պրոցեսի նկատմամբ հսկողության իրականացման վրա՝ անալիտիկ փորձարկումների կատարման փոխարեն, կիրառելի է այն դեպքում, երբ պահպանվում են հետևյալ պայմանները՝

պարզ են խառնուկի առաջացման և քայքայման բոլոր քիմիական փուլերը,

ամբողջությամբ բնութագրված են արտադրական պրոցեսի չափորոշիչները և արտադրական պրոցեսի ազդեցությունը մուտագեն խառնուկի մնացորդային պարունակության վրա, այդ թվում՝ ներկայացված են տեղեկություններ խառնուկի հետագա քիմիական փոփոխության և արտադրական հոսքագծի՝ այդ խառնուկից մաքրման հնարավորության վերաբերյալ,

դեղապատրաստուկում խառնուկի առկայության՝ ընդունելիության թույլատրելի սահմանը գերազանցող ռիսկը սահմանված է որպես աննշան:

Որպես կանոն, այդ հսկողության նկատմամբ այս մոտեցումը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է օգտագործել գիտական հետազոտությունների արդյունքները, ինչպես նաև ռիսկերի՝ գիտականորեն հիմնավորված գնահատման տարրերը: Ռիսկերի գնահատումն անհրաժեշտ է կատարել՝ հաշվի առնելով խառնուկների ֆիզիկաքիմիական հատկությունները և պրոցեսի գործոնները, որոնք ազդեցություն են ունենում խառնուկի քիմիական փոփոխության վրա (ներառյալ խառնուկի ռեակցիոն ունակությունը, լուծելիությունը, ցնդելիությունը, իոնացումը) և խառնուկների հեռացման համար նախատեսված ցանկացած ֆիզիկական ներգործություն: Ռիսկերի նման գնահատման արդյունքները կարող են արտահայտված լինել որպես մաքրման հաշվարկային գնահատման գործակից՝ խառնուկի հեռացման պրոցեսի համար:

4-րդ տարբերակը կիրառելի է այն խառնուկների հսկողության համար, որոնք անկայուն են (օրինակ՝ թիոնիլքլորիդի համար, որն արագ և ամբողջությամբ փոխազդում է ջրի հետ) կամ այն խառնուկների համար, որոնք ավելացվում են սինթեզի սկզբնական փուլերում և հետագայում ենթարկվում են արդյունավետ մաքրման:

Որոշ դեպքերում 4-րդ տարբերակի վրա հիմնված մոտեցումը կարող է կիրառվել այն խառնուկի նկատմամբ, որն առաջանում է կամ ներմուծվում է սինթեզի վերջին փուլում, ընդ որում, այդ մոտեցումը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ներկայացնել կոնկրետ պրոցեսի համար հավաքված տվյալները:

 

2. Արտադրական (տեխնոլոգիական) խառնուկների հսկողության նկատմամբ մոտեցումները

 

67. Արտադրական (տեխնոլոգիական) խառնուկների՝ 4-րդ տարբերակի վրա հիմնված հսկողության նկատմամբ մոտեցումների մասով այն դեպքում, երբ միայն գիտական սկզբունքների վրա արված հիմնավորումը չի համարվում բավարար, ինչպես նաև այդ խառնուկների՝ 3-րդ տարբերակի վրա հիմնված հսկողության նկատմամբ մոտեցումների մասով հարկավոր է ներկայացնել հսկողության նկատմամբ ընտրված մոտեցումը հիմնավորող անալիտիկ տվյալներ: Դրանց թվին են դասվում քիմիական սինթեզի (խառնուկի հետագա քիմիական փոփոխությունը) հետագա փուլերով պայմանավորված՝ խառնուկի կառուցվածքային փոփոխությունների մասին պատշաճ տեղեկությունները, փորձա-արդյունաբերական սերիաների անալիզի արդյունքները և, որոշ դեպքերում, դեղապատրաստուկի՝ խառնուկի մտադրված ավելացմամբ փորձնական սերիայի հետազոտությունների (հետազոտություններ խառնուկի ավելացմամբ) տվյալները: Այս դեպքերում անհրաժեշտ է հաստատել, որ խառնուկի պարունակության մակարդակի հիմնավորումը՝ հաշվի առնելով արտադրական պրոցեսում կամ արտադրական հոսքագծի մաքրման ընթացքում դրա հետագա քիմիական փոփոխությունը, հուսալի է և միշտ կապահովի պատրաստի դեղապատրաստուկում խառնուկի առկայությունը՝ ընդունելիության թույլատրելի սահմանը չգերազանցող մակարդակով:

68. Եթե մաքրման գործակիցը հիմնված է մշակման մասին տվյալների վրա, ապա անհրաժեշտ է վերլուծել հնարավոր կախվածությունը (կախվածության բացակայությունը) դեղապատրաստուկի արդյունաբերական սերիաների ծավալից: Եթե մշակման փուլում օգտագործված՝ դեղապատրաստուկի փորձնական կամ փորձա-արդյունաբերական սերիան ներկայացուցչական չէ դեղապատրաստուկի արդյունաբերական սերիայի համար, ապա հսկողության հուսալիության հաստատումն անհրաժեշտ է ներկայացնել փորձա-արդյունաբերական և (կամ) առաջին արդյունաբերական սերիաներում:

Փորձա-արդյունաբերական և (կամ) արդյունաբերական սերիաների տվյալների օգտագործման անհրաժեշտության վրա ազդեցություն են ունենում՝

մաքրման գործակցի մեծությունը՝ հաշվարկված դեղապատրաստուկի լաբորատոր կամ փորձա-արդյունաբերական սերիայի տվյալների հիման վրա,

խառնուկն արտադրական պրոցես ներմուծելու կետը,

արտադրական պրոցեսի հետագա փուլերում մաքրման կետերի մասին տեղեկությունները:

69. Եթե խառնուկների նկատմամբ հսկողության անցկացումը 3-րդ և 4-րդ տարբերակների հիման վրա հնարավոր չէ հիմնավորել, ապա անհրաժեշտ է ընդգրկել խառնուկի՝ ընդունելի պարունակության մասով փորձարկումը հետևյալ տարբերակներից մեկով՝

հումքի, ելանյութի, միջանկյալ արգասիքի մասնագրում կամ ներարտադրական հսկողության մեջ ընդունելիության այնպիսի չափանիշներով, որոնք հավասար կամ քիչ են խառնուկի ներթափանցման թույլատրելի մակարդակի սահմանից (խառնուկների հսկողությունը՝ 2-րդ տարբերակի հիման վրա),

դեղագործական բաղադրամասի մասնագրում՝ ընդունելիության այնպիսի չափանիշներով, որոնք հավասար կամ փոքր են թույլատրելի մակարդակի սահմանից (խառնուկների հսկողությունը՝ 1-ին տարբերակի հիման վրա):

Եթե ներկայացված չէ որևիցե այլ հիմնավորում, ապա դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի վերջին փուլում ներմուծվող խառնուկների նկատմամբ հսկողությունն իրականացվում է 1-ին տարբերակի հիման վրա:

70. Եթե մուտագեն խառնուկի պարունակությունը ցածր է ընդունելիության սահմաններից, ապա նվազագույն գործնական նպատակահարմարության սկզբունքի կիրառումը պարտադիր չէ: Նաև պարտադիր չէ հաստատել, որ ուսումնասիրվել են սինթեզի այլընտրանքային ուղիներ:

71. Եթե հսկողության մեթոդները թույլ չեն տալիս նվազեցնել մուտագեն խառնուկի պարունակության մակարդակը ընդունելիության թույլատրելի շեմից, և մուտագեն խառնուկի պարունակության այդ մակարդակը համապատասխանում է նվազագույն գործնական նպատակահարմարության սկզբունքին (հիմնվելով «օգուտ-ռիսկ» հարաբերության վերլուծության վրա), ապա թույլ է տրվում մեծացնել խառնուկի պարունակության սահմանը:

 

3. Խառնուկների նկատմամբ հսկողությունը՝ պարբերական փորձարկումների շրջանակներում

 

72. Սույն բաժնի 1-ին և 2-րդ ենթաբաժիններում ներկայացված՝ արտադրական (տեխնոլոգիական) խառնուկների հսկողության տարբերակները և մոտեցումները ներառում են այն դեպքերը, որոնց ժամանակ առաջարկվում է դեղապատրաստուկի մասնագրում ներառել խառնուկների պարունակության գնահատման մասով փորձարկում, ընդ որում, այդպիսի փորձարկման ամենօրյա անցկացում դեղապատրաստուկի (դեղագործական բաղադրամասի) յուրաքանչյուր սերիայի բացթողնման ժամանակ կարող է չպահանջվել: Պարբերական փորձարկումների շրջանակներում խառնուկների պարունակության մասով փորձարկումների իրականացմամբ մոտեցումը նպատակահարմար է, եթե կա հնարավորություն՝ փորձնական ճանապարհով հաստատել այն, որ մշակման (մաքրման) կիրառվող մեթոդները խառնուկի առաջացումից (ներմուծումից) հետո թույլ են տալիս հեռացնել տվյալ խառնուկը: Անհրաժեշտ է նշել, որ պարբերական ստուգողական փորձարկումները հնարավոր են միայն հսկողության տակ գտնվող պրոցեսի կիրառման դեպքում (այսինքն՝ այն պրոցեսի, որի արդյունքում արտադրվում է որակյալ դեղապատրաստուկ, որը բավարարում է արտադրական հարթակի, դրանում տեղադրված սարքավորումների, այդ սարքավորումների մշակման և շահագործման՝ պատշաճորեն սահմանված ռեժիմի մասնագրերը և պահանջները):

73. Եթե մուտագեն խառնուկի պարունակության մասով փորձարկման ընթացքում արդյունքները չեն բավարարում պարբերական փորձարկման համար սահմանված ընդունելիության չափանիշները, ապա դեղապատրաստուկ արտադրողը պետք է անհապաղ սկսի համալիր փորձարկումների ամբողջությամբ կատարումը (այսինքն՝ կատարել յուրաքանչյուր սերիայի՝ հսկվող ցուցանիշի մասով փորձարկումը): Այդպիսի փորձարկումները շարունակվում են այնքան ժամանակ, մինչև չպարզվի անհամապատասխանության պատճառը, չձեռնարկվեն ճշգրտող գործողություններ և փաստաթղթորեն չհաստատվի այն, որ պրոցեսը կրկին հսկողության տակ է գտնվում: Միության անդամ պետությունների լիազորված մարմինները ծանուցում են այն մասին, որ դեղապատրաստուկի՝ նախկինում բաց թողնված սերիաները չեն ենթարկվել նման գնահատման՝ դրանց նկատմամբ «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության կրկնակի գնահատում անցկացնելու համար:

 

4. Քայքայման արգասիքների նկատմամբ հսկողությունը

 

74. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել քայքայման պոտենցիալ այն արգասիքի առաջացման մեխանիզմը, որը որպես մուտագեն է բնութագրվել՝

դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի արտադրության պրոցեսների համար,

դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի փաթեթվածքի ենթադրվող տարբերակների և պահպանման պայմանների համար:

Քայքայման պոտենցիալ արգասիքի կարևորությունը որոշելու համար անհրաժեշտ է անցկացնել պատշաճորեն պլանավորված՝ կայունության մասով արագացված հետազոտություններ (օրինակ՝ 6 ամիս տևողությամբ 40 ՛C ջերմաստիճանի և 75% հարաբերական խոնավության պայմաններում) ենթադրվող փաթեթվածքում՝ այդ դեպքում օգտագործելով պատշաճ անալիտիկ մեթոդներ: Քայքայման ուղու համապատասխանությունը սահմանելու նպատակով կայունության երկարաժամկետ հետազոտություններն սկսելուց առաջ որպես այլընտրանք կարելի է անցկացնել կայունության՝ պատշաճ պլանավորված, կինետիկորեն համարժեք կարճաժամկետ արագացված հետազոտություններ՝ առաջարկվող փաթեթվածքում ավելի բարձր ջերմաստիճանների պայմաններում: Հետազոտությունների այս տեսակը անհրաժեշտ կլինի քայքայման այն պոտենցիալ արգասիքների առաջացման հավանականությունը գնահատելու համար, որոնք չեն հայտնաբերվել դեղապատրաստուկում և կարող են առաջանալ՝ ելնելով դրա քայքայման պոտենցիալ ուղիներից:

75. Եթե այդպիսի արագացված հետազոտությունների արդյունքներով ակնկալվում է, որ քայքայման արգասիքի առաջացումը կմոտենա առաջարկվող փաթեթվածքում և պահպանման պայմաններում ընդունելիության թույլատրելի սահմանին, ապաանհրաժեշտ է միջոցներ ձեռնարկել քայքայման արգասիքի առաջացման նկատմամբ հսկողության համար: Այդ դեպքերում այլ հիմնավորումների բացակայության դեպքում անհրաժեշտ է անցկացնել դեղագործական բաղադրամասում կամ դեղապատրաստուկում քայքայման արգասիքի մոնիթորինգ՝ պահպանման առաջարկվող պայմաններում (առաջարկվող փաթեթվածքում) կայունության հիմնական երկարաժամկետ հետազոտությունների շրջանակներում: Քայքայման մուտագեն արգասիքի՝ մասնագրում սահմանված պարունակության սահմանի պիտանիությունը, որպես կանոն, կախված է կայունության հետազոտությունների արդյունքներից:

76. Թույլատրվում է հիմնավորել մուտագեն արգասիքի պարունակության ավելի բարձր շեմ, եթե ենթադրվում է, որ տվյալ դեղապատրաստուկի բաղադրության և փաթեթվածքի դիզայնի մշակման տվյալ տարբերակի դեպքում հնարավոր չէ հսկողություն իրականացնել մուտագեն արգասիքի պարունակության մակարդակի՝ թույլատրելի սահմանից ցածր մակարդակի մասով, և, միևնույն ժամանակ, եթե դրա պարունակությունը համապատասխանում է ցածր մակարդակներին (նվազագույն գործնական նպատակահարմարության սկզբունքի համաձայն՝ հիմնվելով «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության վերլուծության վրա):

 

5. Խառնուկների հսկողությունը՝ դեղապատրաստուկի կենսական ցիկլի կառավարման ուղու միջոցով

 

77. Սույն ենթաբաժնում ներկայացված հանձնարարականները կիրառվում են սույն ուղեցույցն ուժի մեջ մտնելուց հետո գրանցված դեղապատրաստուկների համար։

78. Արտադրական գործունեության կանոնների III մասի III գլխում նկարագրված որակի հսկողության տարրերը և ղեկավարության պարտականությունները թույլ են տալիս կենսական ցիկլի յուրաքանչյուր փուլի նկատմամբ օգտագործել գիտականորեն և ռիսկերի վերլուծության վրա հիմնված մոտեցումներ՝ դրանով իսկ նպաստելով դեղապատրաստուկի կենսական ցիկլի՝ ամբողջ ընթացքում արտադրական պրոցեսի անընդհատ կատարելագործմանը: Դեղապատրաստուկի և դրա արտադրության պրոցեսի մասին գիտելիքների համակարգումն ու վերլուծությունն սկսվում է մշակման փուլից և շարունակվում դեղապատրաստուկի շրջանառության ամբողջ ժամկետի ընթացքում՝ ընդհուպ մինչև այն շրջանառությունից հանելը, դրա արտադրությունը դադարեցնելը:

79. Դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի մշակումն ու կատարելագործումը, որպես կանոն, շարունակվում են դրանց կենսական ցիկլի ամբողջ ընթացքում: Անհրաժեշտ է անընդհատ կատարել արտադրության պրոցեսի բնութագրերի՝ ներառյալ հսկողության ռազմավարության արդյունավետության գնահատումը: Արդյունաբերական արտադրության ընթացքում ստացված գիտելիքները կարող են օգտագործվել արտադրության պրոցեսի և դրա բնութագրերի ընկալումը հետագայում բարելավելու, ինչպես նաև հսկողության ռազմավարությունը շտկելու համար:

80. Արտադրության պրոցեսի փոփոխության վերաբերյալ յուրաքանչյուր առաջարկ անհրաժեշտ է գնահատել դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի որակի վրա ազդեցության տեսանկյունից: Այդ գնահատումը պետք է հիմնվի արտադրության պրոցեսը հասկանալու վրա, և դրա հիման վրա որոշվում է առաջարկվող փոփոխությունների ազդեցության վերլուծության համար պատշաճ փորձարկումների անցկացման անհրաժեշտությունը: Բացի այդ, անալիտիկ մեթոդիկաների կատարելագործումը կարող է հանգեցնել խառնուկի կառուցվածքային նույնականացմանը: Այդ դեպքերում նոր կառուցվածքը ենթակա է գնահատման մուտագեն լինելու առումով՝ սույն ուղեցույցին համապատասխան:

81. Պատրաստուկի կենսական ցիկլի ընթացքում անհրաժեշտ է կանոնավոր գնահատել փորձարկումների անցկացման անհրաժեշտությունը՝ արտադրության պրոցեսի մտադրված կամ պատահական փոփոխությունների դեպքում, նախ և առաջ ընդունելիության թույլատրելի սահմանների ամենօրյա մոնիթորինգի բացակայության (խառնուկների հսկողության՝ 3-րդ կամ 4-րդ տարբերակների վրա հիմնված մոտեցում) կամ պարբերական, այլ ոչ թե սերիական փորձարկումների դեպքում: Այդպիսի փորձարկումներն անհրաժեշտ է անցկացնել արտադրության պրոցեսի համապատասխան փուլում:

82. Որոշ դեպքերում արտադրական պրոցեսի նկատմամբ վիճակագրական հսկողություն կիրառելը և արտադրական պրոցեսի փոփոխություններին հետևելը նպատակահարմար են մշտական պիտանիության և արտադրական պրոցեսների միջոցով խառնուկի պատշաճ հսկողության հնարավորությունը հաստատելու համար: Արտադրական պրոցեսի վիճակագրական հսկողության դեպքում կարելի է օգտագործել պրոցեսի այն պարամետրերը, որոնք ազդում են խառնուկի առաջացման կամ դրանից մաքրման վրա, նույնիսկ եթե այդ խառնուկը չի ենթարկվում ամենօրյա մոնիթորինգի (օրինակ՝ 4-րդ տարբերակի վրա հիմնված խառնուկների հսկողության):

83. Բոլոր փոփոխությունները կատարվում են փոփոխությունների կառավարման ներքին գործընթացի շրջանակներում, որոնք որակի ապահովման համակարգի անբաժանելի մասն են (Արտադրական գործունեության կանոնների III մասի III գլուխ): Գրանցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում առկա տեղեկությունների փոփոխության մասին անհրաժեշտ է տեղեկացնել Միության անդամ պետությունների լիազորված մարմիններին:

 

6. Խառնուկների հսկողությունը՝ դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման շրջանակներում

 

84. Հաշվի առնելով այն, որ դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ընթացքում վերջինիս մասին և դրա արտադրության պրոցեսի մասին գիտելիքները կատարելագործվում են, ենթադրվում է, որ կլինիկական մշակման փուլում հսկողության ռազմավարությունը հիմնավորելու համար տվյալներն ավելի քիչ կլինեն, քան դեղապատրաստուկի գրանցման փուլում: Դեղագործական բաղադրամասում և դեղապատրաստուկում առկայության առավել բարձր հավանականություն ունեցող խառնուկների պարունակության անալիտիկ հսկողության կատարումն օպտիմալ պլանավորելու նպատակով անհրաժեշտ է պահպանել ռիսկի գնահատման վրա հիմնված մոտեցումը՝ օգտագործելով դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի արտադրության քիմիկատեխնոլոգիական գործընթացների գիտելիքները: Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման վաղ փուլերի հիմնավորման դեպքում, երբ դրանում խառնուկի առկայության հավանականությունը ցածր է, խառնուկի մակարդակի նորմավորման մասին անալիտիկ տվյալներ կարող են չլինել: Սակայն այդպիսի անալիտիկ տվյալների ստացումը նպատակահարմար է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում նկարագրված հսկողության մոտեցումը հիմնավորելու համար: Քանի որ դեղապատրաստուկի արդյունաբերական սերիաների բաղադրության և արտադրության ձևի ընտրությունն իրականացվում է կլինիկական մշակման ավելի ուշ փուլերում, դեղապատրաստուկի քայքայման արգասիքներով պայմանավորված խառնուկների հսկողության հնարավորությունը մշակման վաղ փուլերում կարող է սահմանափակ լինել:

 

IX. Դեղապատրաստուկների ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների գնահատման և հսկողության վերաբերյալ փաստաթղթերը

 

1. Դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտությունների դոսյեի փաստաթղթերը

 

85. Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ժամանակահատվածի ընթացքում մուտագեն լինելու առումով ստուգված միացությունների քանակը և այդ միացությունների մուտագեն հատկությունների վերաբերյալ անալիտիկ տվյալների ծավալը պետք է ավելանան:

86. 14 օր կամ պակաս տևողությամբ I փուլի կլինիկական հետազոտությունների համար անհրաժեշտ է ընդգրկել 1-ին և 2-րդ դասերի խառնուկների, ինչպես նաև՝ սույն ուղեցույցի VII բաժնում թվարկված՝ մտավախություններ առաջացնող խմբի մեջ մտնող խառնուկների հետ կապված մուտագեն լինելու ռիսկերի նվազեցմանն ուղղված գործողությունների նկարագրությունը: 14 օրվանից ավելի տևողությամբ I փուլի կլինիկական հետազոտությունների և IIа փուլի կլինիկական հետազոտությունների համար անհրաժեշտ է լրացուցիչ ընդգրկել անալիտիկ փորձարկումներ պահանջող 3-րդ դասի խառնուկների ուսումնասիրություն:

87. IIb և III փուլերի կլինիկական հետազոտությունների համար անհրաժեշտ է ընդգրկել քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածության առումով գնահատված խառնուկների ցանկը, ինչպես նաև նկարագրել 1-ին, 2-րդ և 3-րդ դասերի ցանկացած փաստացի և պոտենցիալ խառնուկները՝ դրանց նկատմամբ հսկողության պլանների հետ միասին: Անհրաժեշտ է նկարագրել գնահատում անցկացնելու համար կիրառված՝ քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածության in silico ընտրված համակարգերը: Անհրաժեշտ է ներկայացնել բակտերիալ թեստ-համակարգերում՝ փաստացի խառնուկների մուտագենությունը պարզելու փորձարկումների արդյունքները: Այն պոտենցիալ խառնուկների անալիտիկ տվյալների փոխարեն, որոնք կարող են առկա լինել ցածր հավանականությամբ, անհրաժեշտ է կիրառել սույն ուղեցույցի VIII բաժնի 6-րդ ենթաբաժնում նշված դրույթները:

 

2. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի կազմում ընդգրկված փաստաթղթերը՝ ընդհանուր տեխնիկական փաստաթղթի ձևաչափով

 

88. Փաստացի և պոտենցիալ խառնուկների ու արտադրության պրոցեսի հետ կապված քայքայման արգասիքների համար, որոնց գնահատումն անցկացվում է սույն ուղեցույցին համապատասխան, անհրաժեշտ է տրամադրել մուտագեն խառնուկների դասակարգումը և այդ դասակարգման հիմնավորումը, որն ընդգրկում է՝

քանակական կառուցվածքային-ֆունկցիոնալ կախվածության օգտագործված in silico համակարգերի արդյունքները և նկարագրությունը, ինչպես նաև օժանդակ տեղեկություններ՝ 4-րդ և 5-րդ դասերի խառնուկների մակարդակների հիմնավորման մասով ընդհանուր եզրակացություն կազմելու համար,

մուտագենության մասով հետազոտությունների մասին հաշվետվություններ, եթե խառնուկներն ուսումնասիրված են բակտերիաների մուտագեն լինելը պարզելու թեստերում:

Անհրաժեշտ է ներկայացնել առաջարկվող մասնագրի և հսկողության նկատմամբ մոտեցման հիմնավորումը: Օրինակ՝ այդ տեղեկությունները կարող են ներառել տեղեկատվություն ամենօրյա մոնիթորինգի թույլատրելի անցկացման, տեղակայման և զգայունության մասին: 3-րդ և 4-րդ տարբերակների վրա հիմնված հսկողության նկատմամբ մոտեցումների մասով անհրաժեշտ է ներկայացնել խառնուկների պարունակության մակարդակի նկատմամբ հսկողությունն ապահովող՝ մաքրման գործակցի և գործոնների նույնականացման մասին տվյալների ամփոփումը (օրինակ՝ խառնուկն ի հայտ գալու պրոցեսի փուլերը, խառնուկի լուծելիությունը լվացող լուծույթներում):

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 1 Դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների գնահատման ու հսկողության և պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի սահմանների որոշման վերաբերյալ ուղեցույցի

 

ՄՈՏԵՑՈՒՄՆԵՐ

 

Դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների գնահատման ու հսկողության և պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի սահմանների որոշման վերաբերյալ ուղեցույցի կիրառման նկատմամբ

 

Տարբերակներ	Դեղագործական բաղադրամասի գնահատում	Դեղապատրաստուկի գնահատում	Դիտողություններ
1	2	3	4
I. Դեղապատրաստուկների գրանցումը և գրանցման դոսյեում փոփոխությունների կատարումը
1. Դեղապատրաստուկ՝ նոր (նախկինում բժշկական կիրառության համար չթույլատրված) դեղագործական բաղադրամասից	այո	այո	Դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների գնահատման ու հսկողության և պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի սահմանների որոշման վերաբերյալ ուղեցույցի (այսուհետ՝ Ուղեցույց) ամբողջությամբ կիրառում
2. Դեղապատրաստուկ՝ բժշկական կիրառության համար թույլատրված դեղագործական բաղադրամասից՝ օժանդակ նյութերի նոր բաղադրությունով	ոչ	այո	Ուղեցույցի IV բաժնի 2-րդ ենթաբաժին
3. Օրիգինալ (ռեֆերենտ) դեղապատրաստուկը ներկայացված է՝ գրանցման դոսյեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառության դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոններին համապատասխանեցման ընթացակարգի համար: Ընդ որում, դեղապատրաստուկը չի փոփոխվել	այո	այո	դիտարկվում է որպես դեղապատրաստուկ՝ պատրաստված մուտագեն լինելն ուսումնասիրելու առումով նոր դեղագործական բաղադրամասից
4. Գրանցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ներառվում է դեղագործական բաղադրամասի նոր մատակարարը կամ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության նոր հարթակը: Ընդ որում, արտադրության պրոցեսի փոփոխությունները բացակայում են	ոչ	ոչ	մուտագեն խառնուկների ռիսկի վերագնահատում չի պահանջվում, եթե դեղագործական բաղադրամասի սինթեզը համապատասխանում է նախկինում հավանության արժանացած մեթոդներին: Այս դեպքում անհրաժեշտ է Հայտատուի կողմից հաստատումն այն մասին, որ արտադրության՝ նախկինում հավանության արժանացած պրոցեսի կամ պատրաստուկի բաղադրության փոփոխություն տեղի չի ունեցել (Ուղեցույցի IV բաժնի 1-ին ենթաբաժին)
5. Տարածված քաղցկեղի բուժման ժամանակ կիրառվող՝ ԴՆԹ-ռեակտիվ խառնուկների ավելի բարձր սահմաններով գրանցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ներառվում է լրացուցիչ ցուցում՝ կյանքին վտանգ չսպառնացող վիճակի դեպքում կիրառման վերաբերյալ:	այո	այո	քանի որ պացիենտների պոպուլյացիան և ընդունելի քաղցկեղածին ռիսկը փոփոխվել են, նախկինում հավանության արժանացած՝ խառնուկների հսկողության ռազմավարությունը և խառնուկների պարունակության որոշված սահմանները կպահանջեն վերագնահատում (Ուղեցույցի IV բաժնի 3-րդ ենթաբաժին)
6. Համակցված դեղապատրաստուկ, որում պարունակվում է գոնե 1 նոր դեղագործական բաղադրամաս և հայտնի դեղագործական բաղադրամասեր	այո (նոր դեղագործական բաղադրամասի համար) ոչ (հայտնի դեղագործական բաղադրամասի համար)	այո	Ուղեցույցը կիրառվում է նոր դեղագործական բաղադրամասի համար: Ուղեցույցը չի կիրառվում հայտնի դեղագործական բաղադրամասի համար: Դեղապատրաստուկը կդիտարկվի որպես նոր, այդ իսկ պատճառով Ուղեցույցը կկիրառվի քայքայման բոլոր նոր արգասիքների կամ նախկինում առկա խառնուկների ավելի բարձր պարունակության համար:
III. Կլինիկական հետազոտությունների թույլտվության վերաբերյալ դիմում
7. Դեղապատրաստուկ՝ նոր (նախկինում բժշկական կիրառության համար չթույլատրված) դեղագործական բաղադրամասից	այո	այո	Ուղեցույցի ամբողջությամբ կիրառում
8. Նոր դեղագործական բաղադրամաս՝ հակաուռուցքային թերապիայի պատրաստուկների արտադրության համար	ոչ	ոչ	Ուղեցույցի կիրառության ոլորտից դուրս
9. Նոր դեղագործական բաղադրամաս՝ օրֆանային պատրաստուկների արտադրության համար	այո	այո	Ուղեցույցի կիրառության մասով կարող են լինել առանձին բացառություններ՝ խառնուկների պարունակության ավելի բարձր սահմանների համար
10. Նոր դեղապատրաստուկ՝ հայտնի դեղագործական բաղադրամասի օգտագործմամբ՝ վերջինիս արտադրության պրոցեսի փոփոխությունների բացակայության դեպքում	ոչ	այո	դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի փոփոխությունների բացակայության պայմաններում այդ բաղադրամասի համար Ուղեցույցի հետադարձ կիրառում չի պահանջվում: Դեղագործական բաղադրամասի վերագնահատում չի պահանջվում: Քանի որ դեղապատրաստուկն ամեն դեպքում նոր է, դրա նկատմամբ անհրաժեշտ է կիրառել Ուղեցույցի դրույթները

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 2 Դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների գնահատման ու հսկողության և պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի սահմանների որոշման վերաբերյալ ուղեցույցի

 

ՕՐԻՆԱԿՆԵՐ

 

դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտագեն) խառնուկների հսկողության նկատմամբ պոտենցիալ մոտեցումների կիրառում՝ պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի նվազեցման նպատակով

 

1. 3-րդ տարբերակի վրա հիմնված հսկողության ռազմավարության կիրառման օրինակ

 

X միջանկյալ արգասիքն առաջանում է մինչև դեղագործական բաղադրամասի ստացումն ընկած արտադրական պրոցեսի 2 փուլերի ընթացքում, և X արդյունքում սովորաբար հայտնաբերվում է А խառնուկը: А խառնուկը կայուն միացություն է և տեղափոխվում է դեղագործական բաղադրամաս: Լաբորատոր պայմաններում կատարվել է հետազոտություն՝ X միջանկյալ արգասիքին ավելացնելով А խառնուկի տարբեր կոնցենտրացիաներ: Այդ հետազոտությունների արդյունքում պարզվել է դեղագործական բաղադրամասից А խառնուկի կայուն հեռացում՝ մինչև թունաբանական վտանգի շեմի սահմանի 30%-ից քիչ, նույնիսկ եթե А խառնուկի սկզբնական պարունակությունը X միջանկյալ արգասիքում կազմել է 1 %:

Քանի որ X միջանկյալ արգասիքն առաջանում է մինչև դեղագործական բաղադրամասի ստացումն ընկած արտադրական պրոցեսի 2 փուլերի ընթացքում, իսկ А խառնուկի պարունակությունը դրանում համեմատաբար բարձր է, պրոցեսի մաքրող ունակությունը լրացուցիչ ապացուցվել է մի քանի փորձա-արդյունաբերական սերիաներում՝ դեղագործական բաղադրամասում А խառնուկի պարունակության որոշմամբ: Արդյունքները ցույց են տվել, որ խառնուկի պարունակությունը բաղադրամասում կազմում է թունաբանական վտանգի շեմի սահմանից 30% քիչ: Այսպիսով, X միջանկյալ արգասիքում А խառնուկի պարունակության նկատմամբ հսկողությունը՝ ընդունելիության 1,0% թույլատրելի չափանիշով, հիմնավորված է, այդ իսկ պատճառով չի պահանջվում դեղագործական բաղադրամասի մասնագրում ընդգրկել այդ խառնուկի պարունակությունը որոշելու փորձարկում:

 

2. Խառնուկի ավելացմամբ և ստանդարտ անալիտիկ մեթոդների կիրառմամբ հետազոտության արդյունքներով կանխատեսվող մաքրման դեպքում 3-րդ տարբերակի վրա հիմնված հսկողության ռազմավարության կիրառման օրինակ

 

Y սկզբնական նյութը ներմուծվում է այն 5-փուլանոց սինթեզի 3-րդ փուլում, որում ստանդարտ անալիտիկ մեթոդների օգնությամբ սովորաբար հայտնաբերվում է 0,1 %-ից քիչ պարունակությամբ В խառնուկը: Սկզբնական նյութի մասնագրում խառնուկի պարունակության ընդունելիության չափանիշը՝ 0,1 %-ի մակարդակով սահմանելու նպատակով կատարվել է մաքրման լաբորատոր հետազոտություն, որի ընթացքում В խառնուկը՝ տարբեր կոնցենտրացիաներով (մինչև 10 %) ավելացվել է Y սկզբնական նյութին, մաքրման գործակիցը վերջնական 3 փուլերում կազմել է 500-ից քիչ: Y սկզբնական նյութի մասնագրում խառնուկի պարունակության սահմանի նկատմամբ մաքրման այդ գործակիցը 0,1% մակարդակով կիրառելը տալիս է դեղագործական բաղադրամասում В խառնուկի կանխատեսվող պարունակություն, որը հավասար է 2 ppm-ից ցածր արժեքին: Քանի որ այդ արժեքը ցածր է դեղագործական բաղադրամասում այդ խառնուկի 50 ppm-ին հավասար թունաբանական վտանգի սահմանից, սկզբնական նյութի մասնագրում В խառնուկի պարունակության սահմանի՝ 0,1 % մակարդակից, Y-ը հիմնավորված է առանց դեղագործական բաղադրամասի փորձա-արդյունաբերական կամ արդյունաբերական սերիաների անալիզի արդյունքների ներկայացման անհրաժեշտության:

 

3. 2-րդ և 4-րդ տարբերակների վրա հիմնված հսկողության նկատմամբ մոտեցման կիրառման օրինակ՝ կառուցվածքով նման մուտագեն խառնուկների դեպքում

 

5-փուլանոց սինթեզի 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքը նիտրոարոմատիկ միացություն է, որը կարող է պարունակել С խառնուկի (նույնպես նիտրոարոմատիկ միացություն հանդիսացող՝ 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքի պոզիցիոն իզոմերի) փոքր քանակություն: 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքում С խառնուկի քանակությունը չի ուսումնասիրվել ստանդարտ անալիտիկ մեթոդների օգնությամբ, սակայն այն կարող է առկա լինել ավելի քիչ քանակությամբ: 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքն ունի դրական ռեակցիա՝ բակտերիաների մուտագեն լինելը պարզելու թեստում: 2-րդ փուլի հիդրոգենացման ռեակցիան բերում է 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքի 99 տոկոսանոց կոնվերսիայի՝ համապատասխան արոմատիկ ամինի: Դա հաստատվում է ներարտադրական փորձարկման միջոցով:

Կատարվել է 1-ին փուլի՝ մնացած նիտրոարոմատիկ միջանկյալ արգասիքի մաքրման գնահատում, և կանխատեսվել է մաքրման բարձր գործակից՝ մշակման պրոցեսի հետագա՝ 3-րդ և 4-րդ փուլերի մաքրման կետերում: Մշակման 5-րդ փուլում մաքրում չի նախատեսվում, այդ իսկ պատճառով թունաբանական վտանգի շեմի հիման վրա 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքի մասնագիրը սահմանվել է 4-րդ փուլի միջանկյալ արգասիքի համար (հսկողության նկատմամբ 2-րդ տարբերակ): С պոզիցիոն իզոմերից մաքրումը սպասվում է մաքրման նույն կետերում, ինչ և 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքի դեպքում, այդ իսկ պատճառով դրա պարունակությունը միշտ կլինի բավականին ցածր հենց 1-ին փուլի միջանկյալ արգասիքի պարունակությունից, հետևաբար փորձարկումներ չեն պահանջվում, իսկ С խառնուկի նկատմամբ հսկողության 4-րդ տարբերակը կարող է հիմնավորվել առանց լրացուցիչ լաբորատոր կամ փորձա-արդյունաբերական տվյալների:

 

4. 4-րդ տարբերակի վրա հիմնված հսկողության ռազմավարության կիրառման օրինակ՝ բարձր ռեակտիվություն ունեցող խառնուկի դեպքում

 

Թիոնիլքլորիդը բարձր ռեակտիվություն ունեցող մուտագեն միացություն է: Օրինակ՝ եթե թիոնիլքլորիդը ներմուծվում է 5-փուլանոց սինթեզի 1-ին փուլում, և սինթեզի այդ պրոցեսի տարբեր փուլերում օգտագործվում է ջրի մեծ քանակություն, հաշվի առնելով այն, որ թիոնիլքլորիդն անմիջապես ռեակցիայի մեջ է մտնում ջրի հետ, դեղագործական բաղադրամասում դրա մնացորդային առկայության հավանականությունը զրոյական է: Այսպիսով, տվյալ դեպքում կիրառելի է հսկողության նկատմամբ մոտեցման 4-րդ տարբերակը՝ առանց թիոնիլքլորիդի մնացորդային քանակությունների հսկողության վերաբերյալ որևիցե լրացուցիչ լաբորատոր կամ արդյունաբերական տվյալների ներկայացման: