ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐՈՒՄ ԿԵՆՍԱՎԻՃԱԿԱԳՐՈՒԹՅԱՆ ՍԿԶԲՈՒՆՔՆԵՐԻ ԿԻՐԱՌՄԱՆ ՄԱՍԻՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

 

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

 

«03» նոյեմբերի 2020 թ.

թիվ 19

քաղ. Մոսկվա

 

ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐՈՒՄ ԿԵՆՍԱՎԻՃԱԿԱԳՐՈՒԹՅԱՆ ՍԿԶԲՈՒՆՔՆԵՐԻ ԿԻՐԱՌՄԱՆ ՄԱՍԻՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ

 

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան՝ «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների շրջանառման միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 30-րդ հոդվածի 3-րդ կետին և 6-րդ հոդվածին համապատասխան, ինչպես նաև Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների օրենսդրությամբ սահմանված՝ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը ներկայացվող պահանջների ներդաշնակեցման նպատակով.

Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին հանձնարարում է ՝ Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո՝ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելիս կիրառել ձեռնարկը՝ հավելվածի համաձայն:

 

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահի ժամանակավոր պաշտոնակատար

Վ. Նազարենկո

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ  Եվրասիական տնտեսական  հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի նոյեմբերի 3-ի  թիվ 19 հանձնարարականի

 

ձեռնարկ

 

դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության սկզբունքների կիրառման մասին

 

I. Ընդհանուր դրույթներ

 

1. Սույն ձեռնարկում պարունակվում են հովանավորների համար ցուցումներ՝ դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման պրոցեսում դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտությունների պլանավորման, անցկացման, վերլուծության և գնահատման վերաբերյալ, ինչպես նաև այն փորձագետների աշխատանքի մասով ցուցումներ, որոնք պատասխանատու են դիմումի առնչությամբ ռեզյումեի նախապատրաստման և գլխավորապես դեղապատրաստուկի մշակման վերջին փուլերում կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների հիման վրա դեղապատրաստուկի էֆեկտիվության և անվտանգության ապացուցման գնահատման համար:

2. Սույն ձեռնարկում նկարագրված են դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման հիմնական սկզբունքները: Սույն ձեռնարկում չեն պարունակվում որոշակի վիճակագրական ընթացակարգերի և մեթոդների օգտագործման մասին դրույթներ: Նշված սկզբունքների պատշաճ իրացումն ապահովող գործնական քայլերը հովանավորի պարտականությունն են: Սույն ձեռնարկում պարունակվում են ընդհանուր դրույթներ՝ տարբեր կլինիկական հետազոտություններից տվյալների ինտեգրման մասին: Կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելիս տվյալների կառավարման և մշտադիտարկման վերաբերյալ որոշ սկզբունքներ և ընթացակարգեր ներկայացված են Եվրասիական տնտեսական միության մարմինների այլ ակտերում:

3. Ներկայացված սկզբունքները կիրառելի են դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների տարբեր ուղղությունների համար: Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի Խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 79 որոշմամբ հաստատված՝ «Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններին» համապատասխան՝ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների հետ կապված վիճակագրական աշխատանքի համար պատասխանատվությունը դրվում է որակավորված և փորձառու վիճակագրի վրա: Կլինիկական հետազոտության վիճակագրի դերը և պատասխանատվությունը՝ կլինիկական հետազոտության մասով այլ մասնագետների հետ համատեղ, դեղապատրաստուկների մշակումը հիմնավորող կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության սկզբունքների ճիշտ կիրառման ապահովումն է:

4. Կլինիկական հետազոտությունն անցկացնելուց առաջ գրված արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է հստակ շարադրել դրա բովանդակության (դիզայնի) հիմնական բնութագրերը, ինչպես նաև յուրաքանչյուր կլինիկական հետազոտության առաջարկվող վիճակագրական վերլուծության սկզբունքային առանձնահատկությունները: Արձանագրությամբ նախատեսված ընթացակարգերի կատարման լիազրժեքությունը և ապրիորի առաջնային վերլուծության պլանավորման ճշտությունը կանդրադառնան հետազոտության վերջնական արդյունքների ու եզրահանգումների ճշտության վրա: Արձանագրությունն ու հետագա փոփոխությունները պետք է ստանան տվյալ գործունեության համար պատասխանատու անձնակազմի` այդ թվում կլինիկական հետազոտության վիճակագրի հավանությունը: Կլինիկական հետազոտության վիճակագիրը պետք է համոզվի, որ արձանագրությունն ու փոփոխությունները ներառում են վիճակագրական բոլոր նշանակալի ասպեկտները (համապատասխան տեխնիկական տերմինաբանության օգտագործմամբ):

5. Սույն Ձեռնարկում շարադրված սկզբունքները կիրառելի են առաջին հերթին դեղամիջոցների մշակման վերջին փուլերում կլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը, որոնցից շատերը դեղամիջոցների արդյունավետությունը հաստատող հետազոտություններ են: Արդյունավետությունից զատ, դեղամիջոցների հաստատող կլինիկական հետազոտությունների առաջնային փոփոխականը կարող է լինել անվտանգության փոփոխականը (օրինակ` անցանկալի երևույթը, լաբորատոր փոփոխականը կամ էլեկտրասրտագրական պարամետրը), ֆարմակոդինամիկ կամ ֆարմակոկինետիկ փոփոխականը (ինչպես որ կենսահամարժեքության հաստատող հետազոտությունն անցկացնելու դեպքում): Ավելին` որոշ հաստատող արդյունքները կարող են ստացվել տարբեր հետազոտությունների տվյալները միավորելու հաշվին, այդ իսկ պատճառով սույն Ձեռնարկով նախատեսված որոշ սկզբունքները կիրառելի են այդ իրավիճակին: Չնայած նրան, որ դեղամիջոցի մշակման վաղ փուլերը հիմնականում կազմված են որոնողական բնույթ ունեցող կլինիկական հետազոտություններից (սույն Ձեռնարկի 16-րդ և 17-րդ կետեր), սույն Ձեռնարկում շարադրված վիճակագրական սկզբունքները կիրառելի են նաև դրանց համար: Սույն Ձեռնարկում շարադրված սկզբունքները հնարավորության դեպքում պետք է կիրառվեն կլինիկական մշակման բոլոր փուլերի նկատմամբ:

6. Սույն Ձեռնարկում նկարագրված մոտեցումները թույլ են տալիս նվազեցնել սիստեմատիկ սխալները և առավելագույնին հասցնել վիճակագրական գնահատականների ճշտությունը (ճշգրտությունը): Հարկ է առավել լիարժեք բացահայտել սիստեմատիկ սխալների պոտենցիալ աղբյուրները` դրանք սահմանափակելու փորձ անելու համար: Սիստեմատիկ սխալների առկայությունը կարող է լրջորեն անդրադառնալ կլինիկական հետազոտությունների արդյունքներով ստույգ եզրակացություններ ստանալու կարողության վրա:

7. Սիստեմատիկ սխալների որոշ աղբյուրներ պայմանավորված են հետազոտության դիզայնով (օրինակ՝ սուբյեկտների այնպիսի բաժանումը ըստ հետազտության խմբերի, որի դեպքում ցածր ռիսկայնության հիվանդները սիստեմատիկորեն դասվում են խմբերից որևէ մեկին): Սիստեմատիկ սխալների այլ աղբյուրներ առաջանում են դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և վերլուծության ժամանակ։ Օրինակ, արձանագրության խախտումը և սուբյեկտի վերլուծությունը բացառելը, որը հիմնված է այդ սուբյեկտի համար կոնկրետ ելքի մասին գիտելիքի վրա, սիստեմատիկ սխալների հնարավոր աղբյուր է, որն ունակ է ազդել միջամտության էֆեկտի ճիշտ գնահատման վրա։ Քանի որ սիստեմատիկ սխալները կարող են առաջանալ ոչ ակնհայտ կամ անհայտ պատճառներով, իսկ դրանց ազդեցությունը ուղղակի չափման չի ենթարկվում, անհրաժեշտ է գնահատել ստացված արդյունքների և հետազոտության հիմնական եզրահանգումների կայունությունը։ Ստացված արդյունքների և հետազոտության հիմնական եզրահանգումների կայունությունը ենթադրում է, որ այլընտրանքային ենթադրությունների կամ վերլուծական մոտեցումների հիման վրա վերլուծության կատարումը էական ազդեցություն չի գործում միջամտության էֆեկտի և հետազոտության նախնական եզրահանգումների վրա։ Միջամտության էֆեկտի անորոշության վիճակագրական միջոցները և միջամտությունների համեմատությունները մեկնաբանելիս պետք է նախատեսել սիստեմատիկ սխալների պոտենցիալ ներդրումը р-արժեքում, վստահելի միջակայքը և եզրահանգումները։

8. Քանի որ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների պլանավորման և վերլուծության նկատմամբ գերիշխող մոտեցումները հիմնվում էին հաճախական վիճակագրական մեթոդների վրա, հիպոթեզների և (կամ) վստահելի միջակայքերի ստուգումը քննարկելու ժամանակ սույն Ձեռնարկի ցուցոմները վերաբերում են առավելապես վիճակագրական վերլուծության հաճախական մեթոդներին։ Ընդ որում թույլատրվում է վիճակագրական վերլուծության և հիպոթեզների ստուգման նկատմամբ այլ մոտեցումների օգտագործումը, որոնք հիմնված չեն հաճախական մեթոդների վրա (բայեսյան մոտեցումը և այլ մոտեցումներ, եթե դրանց օգտագործման համար հիմքերը հստակ սահմանված են, իսկ ստացվող արդյունքները և եզրահանգումները բավական կայուն են։

 

II. Սահմանումներ

 

9. Սույն ձեռնարկի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք նշանակում են հետևյալը՝

բայեսովյան մոտեցում՝ տվյալների վերլուծության մոտեցում, որը թույլ է տալիս ստանալ որոշակի պարամետրի (օրինակ՝ միջամտության էֆեկտի) հավանականության ապոստերիորային բաշխում՝ դիտվող տվյալների և այդ պարամետրի հավանականության ապրիորային բաշխման հիման վրա և ստացված ապոստերիորային բաշխումն օգտագործում է որպես հիմք վիճակագրական եզրահանգման համար.

անվտանգություն և տանելիություն՝ սուբյեկտի համար բժշկական ռիսկը բնութագրող՝ դեղապատրատուկի անվտանգություն, որը սովորաբար գնահատվում է կլինիկական հետազոտության ժամանակ՝ լաբորատոր թեստերի (ներառյալ կլինիկական կենսաքիմիան և հեմատոլոգիան), կենսական հատկանիշների, կլինիկական անցանկալի երևույթների (հիվանդությունների, ախտանիշների և գանգատների) որոշման և անվտանգության այլ հատուկ թեստերի (օրինակ՝ էլեկտրասրտագիր, ակնաբուժական զննություն) օգնությամբ, ինչպես նաև դեղապատրաստուկի տանելիություն, որով բնութագրվում է այն աստիճանը, որից սկսած ակնհայտ անցանկալի ռեակցիաները կարող են փոխանցվել հետազոտության սուբյեկտի կողմից

հարաբերական ակտիվություն՝ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի նկատմամբ հետազոտվող դեղապատրաստուկի ակտիվություն, որը սահմանվում է որպես հետազոտվող դեղապատրաստուկի դեղաչափ, որն առաջացնում է այնպիսի կենսաբանական պատասխան, ինչպիսին ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի մեկ դեղաչափը (տարբեր դեղաչափերի համեմատական արդյունքներ)․

էֆեկտի տևականություն՝ ժամանակը, որի ընթացքում ԱԱԾ1-ը (կամ այլ չափվող ցուցանիշ) վերադառնում է սկզբնական վիճակին՝ առավելագույն ստացած էֆեկտի առնվազն 80-90% չափով․

թերապևտիկ համարժեքություն՝ հետազոտվող դեղաղապատրաստուկի և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի՝ արդյունավետության ու անվտանգության պրոֆիլում կլինիկապես նշանակալի տարբերությունների բացակայություն։

Սույն ձեռնարկում օգտագործվող այլ հասկացություններ կիրառվում են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ին թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոններով» և «Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների ու նազալ դեղապատրաստուկների որակի մասին ձեռնարկով» (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի սեպտեմբերի 7-ի թիվ 17 հանձնարարականի հավելված) սահմանված իմաստներով:

 

III. Վիճակագրական սկբունքներ ծրագրի կազմման ժամանակ

 

10. Ճնշման տակ գտնվող դոզավորող ինհալատորները և ճնշման տակ չգտնվող դոզավորող ինհալատորները, դեղափոշով ինհալատորները և նեբուլայզերներն ունեն տարբեր թոքային բաշխման (deposition) մոդելներ՝ կախված հոսքից: Այս սարքվածքների կիրառման հարցում պացիենտների նախապատվությունները տարբերվում են: Սույն բաժնում բերված են դրանց՝ in vitro գնահատմանը և կլինիկական փաստաթղթերին ներկայացվող ընդհանուր պահանջները:

11. Ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորները (pMDI) պարունակում են տարբեր պրոպելենտներ ու այլ օժանդակ նյութեր և կարող են օգտագործել մատակարարման տարբեր համակարգեր, ինչը կարող է հանգեցնել տարբեր կլինիկական ելքերի: Ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող ստանդարտ դոզավորող ինհալատորը պահանջում է ներշնչման կոորդինացում՝ գործի դնելով ինհալատորը. շնչառությամբ ակտիվացվող սարքվածքները և ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորով սպեյսերների օգտագործումը նվազեցնում են այդպիսի համաժամանակացման անհրաժեշտությունը: Ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող բոլոր դոզավորող ինհալատորները պետք է թույլ տան պացիենտին ինհալացիայի ժամանակ օգտագործել սպեյսերներ: Եթե ինհալացիայի համար նախատեսված դեղապատրաստուկը նախատեսված է երեխաների համար, ապա դեղագործական մշակման ժամանակ անհրաժեշտ է նախատեսել սպեյսերի կիրառման հնարավորությունը՝ այդ պատրաստուկի հետ համատեղ: Որոշակի ազդող նյութ կամ ազդող նյութերի համակցություն պարունակող՝ ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորի հետ կոնկրետ սպեյսերի օգտագործման մասին համապատասխան տվյալներն ընդգրկվում են ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում:

 

Շնչառությամբ ակտիվացվող դոզավորող ինհալատորներ

 

12. Շնչառությամբ ակտիվացվող ինհալատորի (BOI) աշխատանքի համար պահանջվում է ներշնչման որոշակի նվազագույն գագաթնակետային արագություն: Եթե պացիենտը չկարողանա ապահովել ներշնչման որոշակի նվազագույն գագաթնակետային արագությունը, ապա ինհալատորի կիրառությունն արդյունավետ չի լինի: Այսպիսով, կլինիկական ծրագիրը ներառում է համապատասխան տվյալներ ներշնչման այն նվազագույն գագաթնակետային արագության մասին, որն անհրաժեշտ է շնչառությամբ ակտիվացվող ինհալատորը գործի դնելու համար (այդ տվյալները կարող են ստացվել ինհալացիոն սարքվածքը պլացեբոյի հետ օգտագործման ժամանակ), և այն պացիենտների խմբերի նկարագրությունը, որոնք ի վիճակի են կատարել այդպիսի ներշնչում, ինչպես նաև այն պացիենտների խմբերի նկարագրությունը, որոնք կարող են խնդիրներ ունենալ (օրինակ՝ շնչուղիների ծանր օբստրուկցիայով պացիենտներ, բրոնխիալ ասթմայի նոպայով պացիենտներ, փոքր երեխաներ և այլն):

Անհրաժեշտ է պատշաճորեն հետազոտել և հստակ սահմանել պացիենտների համապատասխան խումբը, որպեսզի դեղապատրաստուկն օգտագործվի պացիենտների համապատասխան խմբերի կողմից միայն ըստ ցուցումների: Շնչառությամբ ակտիվացվող ինհալատորի համար որպես համեմատվող դեղապատրաստուկ կարող է օգտագործվել համապատասխան՝ ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորը:

13. Եթե ինհալատորներն ունեն գործողության մեջ դնելու (ակտիվացնելու) 2 ձև՝ ձեռքով կառավարում և շնչառությամբ ակտիվացում, ապա բժշկական կիրառման հրահանգում (թերթիկ-ներդիրում) պետք է բացատրություն ներկայացվի այդ ինհալատորները կիրառող պացիենտների համար, ինչպես նաև տեղեկատվություն՝ կատարված ինհալացիաների ոչ արդյունավետ լինելը պարզելու միջոցների և այն դեպքերի մասին, որոնց ժամանակ հնարավոր է անցում կատարել ինհալատորը գործողության մեջ դնելու մի ձևից մյուսին: Ինհալատորը գործողության մեջ դնելու երկու ձևերն անհրաժեշտ է համադրել սույն ձեռնարկի IV բաժնով նախատեսված չափանիշների կիրառման հետ՝ ինհալացիայի յուրաքանչյուր մեթոդի հիմնավորման համար առանձին կլինիկական տվյալների անհրաժեշտության առկայությունը պարզելու նպատակով:

 

Սպեյսերներ և պահող խցիկներ

 

14. Էֆեկտիվ սպեյսերները դյուրացնում են ինհալացիան՝ ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորի միջոցով և նվազեցնում են ազդող նյութի այն քանակությունը, որը նստվածք է տալիս բերանի խոռոչում և ըմպանում ու հետո կուլ գնում: Սպեյսերի օգտագործումը խորհուրդ է տրվում բոլոր պացիենտներին, հատկապես նրանց, որոնք դժվարություններ ունեն ներշնչումը կոորդինացնելիս և ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորը գործողության մեջ դնելիս (օրինակ՝ երեխաները և տարեցները), ինչպես նաև այն պացիենտներին, որոնք ստանում են ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդներ:

15. Սպեյսերները սովորաբար մեծացնում են դեղապատրաստուկի թոքային բաշխումը: Սակայն կոնկրետ սպեյսերը տարբեր ազդող նյութերի հետ կարող է օգտագործվել տարբեր կերպ, և ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող կոնկրետ դոզավորող ինհալատորում կոնկրետ ազդող նյութը տեխնիկական բնութագրերով տարբերվող սպեյսերների միջոցով ներշնչելու ժամանակ կարող է ունենալ բաշխման տարատեսակ տարբերակներ:Ազդող նյութի բաշխումը շնչուղիներում և պացիենտի կլինիկական պատասխանը դեղանյութի ներմուծմանը չեն կարող համարվել համարժեք, եթե օգտագործվում է այլ սպեյսեր, կամ ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող մեկ այլ ինհալատոր օգտագործվում է միևնույն սպեյսերով: Ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորի մշակումը մշտապես ներառում է առնվազն 1 կոնկրետ սպեյսերի թեստավորում՝ ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող կոնկրետ դոզավորող ինհալատորի հետ օգտագործելու համար, որը պարունակում է որոշակի ազդող նյութ: Այդ սպեյսերը պետք է համապատասխանի պացիենտների նպատակային խմբին:

16. Սպեյսերի ֆունկցիոնալ բնութագրերը կախված են լինելու պահող խցիկի ծավալից և նյութից, խցիկի ներքին մակերեսի էլեկտրաստատիկ հատկություններից և սարքվածքի կիրառման ձևից: In vitro թեստավորումն անհրաժեշտ է անցկացնել սպեյսերի նախապատրաստման և կլինիկական կիրառության համար սարքվածքի կարգաբերման ժամանակ (ինչը կարող է ազդել դեղապատրաստուկի էֆեկտի իրացման վրա): Օրինակ՝ եթե սպեյսերը կամ պահող խցիկը (holding chambers) արտադրողի հրահանգները ներառում են տեղեկատվություն կիրառության ընթացքում մաքրման ռեժիմի մասին (շաբաթական մաքրում), անհրաժեշտ է սահմանել շնչման ֆրակցիան՝ սպեյսերը կամ պահող խցիկը մաքրելուց առաջ և հետո: Շնչման ֆրակցիայի սահմանումը թույլատրվում է ձևափոխել՝ պացիենտի կողմից սպեյսերի կամ պահող խցիկի օգտագործումը նմանակելու նպատակով (օրինակ՝ ժամանակավոր շնչապահում՝ սարքվածքը գործողության մեջ դնելու և ներշնչման միջև, սովորական շնչառություն):

Հետազոտվող դեղապատրաստուկը և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկն անհրաժեշտ է անհատապես փաթեթավորել յուրաքանչյուր սուբյեկտի և հետազոտման ժամանակահատվածի համար՝ անմիջապես հետազոտական կենտրոնում կամ մինչև դրանք ուղարկելը հետազոտական կենտրոն: Փաթեթվածքը (ներառյալ մականշվածքը) պետք է իրականացնել Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Միության պատշաճ արտադրական գործունեության կանոններին համապատասխան:

Կենսահամարժեքության հետազոտությունն անցկացնելու համար սուբյեկտների խումբը պետք է ընտրվի այնպես, որ հնարավոր լինի դեղապատրաստուկների միջև հայտնաբերել դրանց արտադրության և (կամ) որակի տարբերություններով պայմանավորված կլինիկապես նշանակալի տարբերությունները: Դեղային պատրաստուկների միջև տարբերություններով չպայմանավորված՝ արդյունքների փոփոխականությունն իջեցնելու նպատակով հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել առողջ կամավորների հետ՝ բացառությամբ այն դեպքերի, երբ դեղապատրաստուկները լուրջ վտանգ են ներկայացնում նրանց առողջության համար և այդպիսի հետազոտությունները դարձնում են անբարեբարո: Մեծ մասամբ՝ համեմատվող դեղապատրաստուկների միջև տարբերությունները որոշելու համար առողջ կամավորների հետ in vivo հետազոտության անցկացումը համարվում է ընդունելի և թույլ է տալիս արտածել հետազոտության արդյունքներն այն անձանց վրա, որոնց թույլատրված է կիրառել ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը (տարեց անձինք, երեխաներ, երիկամային կամ լյարդային անբավարարությամբ պացիենտներ և այլն):

Անհրաժեշտ է նախատեսել յուրաքանչյուր սուբյեկտի կողմից յուրաքանչյուր ժամանակահատվածում կիրառվող դեղապատրաստուկների իսկությունը ճշգրտորեն որոշելու հնարավորությունը: Այդ կապակցությամբ անհրաժեշտ է մանրամասնորեն փաստաթղթավորել փաթեթվածքը, մականշվածքը և սուբյեկտներին դեղապատրաստուկի ներմուծումը: Այդպիսի փաստաթղթավորումը պետք է պարունակի դոզավորման սխալները հայտնաբերելու և չթույլատրելու համար ընդունված բոլոր միջոցների նկարագրությունը: Առաջարկվում է օգտագործել պոկվող կտրոնով պիտակներ:

17. Եթե մշակման ծրագրում ստացվել են այն դեղապատրաստուկի մասին բոլոր տվյալները, որը ներմուծվում է ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորի միջոցով՝ 1 կամ մի քանի տարբերվող սպեյսերների հետ համակցությամբ, ապա արդյունավետության մասին եզրակացություն կարող է արվել միայն կոնկրետ, ուսումնասիրված պայմանների (ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող կոնկրետ դոզավորող ինհալատորների և սպեյսերի (սպեյսերների)) համար:

18. Եթե դեղապատրաստուկը կիրառվելու է սպեյսերով կամ առանց սպեյսերի, ապա դա պետք է հաստատել in vitro հետազոտությունների կամ in vitro հետազոտությունների և կլինիկական հետազոտությունների համապատասխան տվյալներով: Եթե այդ տվյալները չեն համապատասխանում սույն ձեռնարկի IV բաժնով նախատեսված չափանիշներին, ապա անհրաժեշտ կլինեն այնպիսի կլինիկական տվյալներ, որոնք ընդգրկում են պացիենտների համապատասխան խմբեր (օրինակ՝ երեխաներ, ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդներ ստացող պացիենտներ), որպեսզի հետազոտվի սպեյսերի ազդեցությունը արդյունավետության և անվտանգության վրա:

Սուբյեկտների համապատասխանությունն ընտրության պայմաններին անհրաժեշտ է հաստատել լաբորատոր հետազոտությունների, անամնեզի և բժշկական զննման միջոցով: Կախված դեղապատրաստուկի դեղաթերապևտիկ խմբից և անվտանգության պրոֆիլից՝ հետազոտությունից առաջ, հետազոտության ընթացքում և դրա ավարտից հետո անհրաժեշտ է անցկացնել հատուկ հետազոտություններ և ընդունել համապատասխան նախազգուշական միջոցներ: Սուբյեկտների սեռը նշանակություն չունի, սակայն անհրաժեշտ է հաշվի առնել մանկածնության տարիքի կանանց համար ռիսկը: Հնարավորության դեպքում սուբյեկտները պետք է լինեն չծխող, հարբեցողությունը և թմրամոլությունը (այդ թվում՝ անամնեզում) նրանց հետազոտության մեջ չներառելու չափանիշներ են: Որոշ դեպքերում, անվտանգության նկատառումներից ելնելով կամ դեղակինետիկ առանձնահատկությունների պատճառով, անհրաժեշտ է նախատեսել սուբյեկտների ֆենոտիպացում և (կամ) գենոտիպացում:

Հետազոտության զուգահեռ բովանդակային պլանի դեպքում համեմատվող խմբերը պետք է համադրելի լինեն բոլոր էական փոփոխականներով, որոնք կարող են ազդեցություն ունենալ ազդող նյութի դեղակինետիկայի վրա (ներառյալ տարիքը, մարմնի զանգվածը, սեռը, էթնիկ պատկանելիությունը, ծխելը, «արագ» կամ «դանդաղ» նյութափոխանակությամբ մարդկանց խմբին պատկանելիությունը): Դա կարևոր նախապայման է այդպիսի հետազոտությունների արդյունքների հավաստիության համար:

19. Եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համար դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում ներկայացված չեն կոնկրետ առաջարկություններ որոշակի սպեյսերի օգտագործման վերաբերյալ, ապա ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկը, որն օգտագործվում է սպեյսերով և առանց սպեյսերի, պետք է համադրելի լինի առանց սպեյսերի օգտագործվող՝ ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ: Եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում նշված է կոնկրետ սպեյսեր, ապա ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը պետք է օգտագործել այդպիսի սպեյսերով՝ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում նշված ձևով:

20. Եթե սպեյսերը կարող է հետագայում փոխարինվել այլընտրանքային սպեյսերով, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել in vitro հետազոտությունների կամ in vitro հետազոտությունների և կլինիկական հետազոտությունների համապատասխան տվյալները: Այդ դեպքում բացառապես դեղագրքային մեթոդիկաների օգտագործումը՝ առանց հաշվի առնելու կլինիկապես նշանակալի այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են սովորական շնչառությունը և շնչապահման ժամանակը, ընդունելի չէ: Եթե համեմատական in vitro հետազոտության ժամանակ օգտագործված վալիդացված մեթոդը չի հաստատում համարժեքությունը, ապա կարող է պահանջվել հետազոտությունների կլինիկական ծրագիր: Կլինիկական ծրագիրը նաև ներառում է համակարգային անվտանգության գնահատումը՝ դեղակինետիկ կամ դեղադինամիկ տվյալների հիման վրա համարժեքությունը հետազոտելու միջոցով: Անվտանգությունը գնահատելու նպատակով անհրաժեշտ է ուսումնասիրել առավելագույն առաջարկվող դեղաչափը՝ դեղադինամիկ համարժեքության հետազոտության շրջանակներում:

Կլինիկական հետազոտությունն անցկացնելուց առաջ գրված արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է հստակ շարադրել դրա բովանդակության (դիզայնի) հիմնական բնութագրերը, ինչպես նաև յուրաքանչյուր կլինիկական հետազոտության առաջարկվող վիճակագրական վերլուծության սկզբունքային առանձնահատկությունները: Արձանագրությամբ նախատեսված ընթացակարգերի կատարման լիազրժեքությունը և ապրիորի առաջնային վերլուծության պլանավորման ճշտությունը կանդրադառնան հետազոտության վերջնական արդյունքների ու եզրահանգումների ճշտության վրա: Արձանագրությունն ու հետագա փոփոխությունները պետք է ստանան տվյալ գործունեության համար պատասխանատու անձնակազմի` այդ թվում կլինիկական հետազոտության վիճակագրի հավանությունը: Կլինիկական հետազոտության վիճակագիրը պետք է համոզվի, որ արձանագրությունն ու փոփոխությունները ներառում են վիճակագրական բոլոր նշանակալի ասպեկտները (համապատասխան տեխնիկական տերմինաբանության օգտագործմամբ):

21. Սույն Ձեռնարկում շարադրված սկզբունքները կիրառելի են առաջին հերթին դեղամիջոցների մշակման վերջին փուլերում կլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը, որոնցից շատերը դեղամիջոցների արդյունավետությունը հաստատող հետազոտություններ են: Արդյունավետությունից զատ, դեղամիջոցների հաստատող կլինիկական հետազոտությունների առաջնային փոփոխականը կարող է լինել անվտանգության փոփոխականը (օրինակ` անցանկալի երևույթը, լաբորատոր փոփոխականը կամ էլեկտրասրտագրական պարամետրը), ֆարմակոդինամիկ կամ ֆարմակոկինետիկ փոփոխականը (ինչպես որ կենսահամարժեքության հաստատող հետազոտությունն անցկացնելու դեպքում): Ավելին` որոշ հաստատող արդյունքները կարող են ստացվել տարբեր հետազոտությունների տվյալները միավորելու հաշվին, այդ իսկ պատճառով սույն Ձեռնարկով նախատեսված որոշ սկզբունքները կիրառելի են այդ իրավիճակին: Չնայած նրան, որ դեղամիջոցի մշակման վաղ փուլերը հիմնականում կազմված են որոնողական բնույթ ունեցող կլինիկական հետազոտություններից (սույն Ձեռնարկի 16-րդ և 17-րդ կետեր), սույն Ձեռնարկում շարադրված վիճակագրական սկզբունքները կիրառելի են նաև դրանց համար: Սույն Ձեռնարկում շարադրված սկզբունքները հնարավորության դեպքում պետք է կիրառվեն կլինիկական մշակման բոլոր փուլերի նկատմամբ:

22. Սույն Ձեռնարկում նկարագրված մոտեցումները թույլ են տալիս նվազեցնել սիստեմատիկ սխալները և առավելագույնին հասցնել վիճակագրական գնահատականների ճշտությունը (ճշգրտությունը): Հարկ է առավել լիարժեք բացահայտել սիստեմատիկ սխալների պոտենցիալ աղբյուրները` դրանք սահմանափակելու փորձ անելու համար: Սիստեմատիկ սխալների առկայությունը կարող է լրջորեն անդրադառնալ կլինիկական հետազոտությունների արդյունքներով ստույգ եզրակացություններ ստանալու կարողության վրա:

23. Սիստեմատիկ սխալների որոշ աղբյուրներ պայմանավորված են հետազոտության դիզայնով (օրինակ՝ սուբյեկտների այնպիսի բաժանումը ըստ հետազտության խմբերի, որի դեպքում ցածր ռիսկայնության հիվանդները սիստեմատիկորեն դասվում են խմբերից որևէ մեկին): Սիստեմատիկ սխալների այլ աղբյուրներ առաջանում են դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և վերլուծության ժամանակ։ Օրինակ, արձանագրության խախտումը և սուբյեկտի վերլուծությունը բացառելը, որը հիմնված է այդ սուբյեկտի համար կոնկրետ ելքի մասին գիտելիքի վրա, սիստեմատիկ սխալների հնարավոր աղբյուր է, որն ունակ է ազդել միջամտության էֆեկտի ճիշտ գնահատման վրա։ Քանի որ սիստեմատիկ սխալները կարող են առաջանալ ոչ ակնհայտ կամ անհայտ պատճառներով, իսկ դրանց ազդեցությունը ուղղակի չափման չի ենթարկվում, անհրաժեշտ է գնահատել ստացված արդյունքների և հետազոտության հիմնական եզրահանգումների կայունությունը։ Ստացված արդյունքների և հետազոտության հիմնական եզրահանգումների կայունությունը ենթադրում է, որ այլընտրանքային ենթադրությունների կամ վերլուծական մոտեցումների հիման վրա վերլուծության կատարումը էական ազդեցություն չի գործում միջամտության էֆեկտի և հետազոտության նախնական եզրահանգումների վրա։ Միջամտության էֆեկտի անորոշության վիճակագրական միջոցները և միջամտությունների համեմատությունները մեկնաբանելիս պետք է նախատեսել սիստեմատիկ սխալների պոտենցիալ ներդրումը р-արժեքում, վստահելի միջակայքը և եզրահանգումները։

24. Քանի որ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների պլանավորման և վերլուծության նկատմամբ գերիշխող մոտեցումները հիմնվում էին հաճախական վիճակագրական մեթոդների վրա, հիպոթեզների և (կամ) վստահելի միջակայքերի ստուգումը քննարկելու ժամանակ սույն Ձեռնարկի ցուցոմները վերաբերում են առավելապես վիճակագրական վերլուծության հաճախական մեթոդներին։ Ընդ որում թույլատրվում է վիճակագրական վերլուծության և հիպոթեզների ստուգման նկատմամբ այլ մոտեցումների օգտագործումը, որոնք հիմնված չեն հաճախական մեթոդների վրա (բայեսյան մոտեցումը և այլ մոտեցումներ, եթե դրանց օգտագործման համար հիմքերը հստակ սահմանված են, իսկ ստացվող արդյունքները և եզրահանգումները բավական կայուն են։

25. Պատշաճորեն հետազոտված սպեյսերի մասին տեղեկատվությունն անհրաժեշտ է նշել դեղապատրաստուկի բժշկական կիրառման հրահանգում և փաթեթվածքի վրա:

26. Եթե ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող (սովորական) դոզավորող ինհալատորը կարող է օգտագործվել երեխաների համար, ապա դրա մշակման ընթացքում անհրաժեշտ է նախատեսել ինհալատորի օգտագործումը որոշակի կառուցվածքի սպեյսերով (սպեյսերներով), որը նշվում է դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում, բժշկական կիրառման հրահանգում (թերթիկ-ներդիրում), ինչպես նաև ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի փաթեթվածքի վրա (այսուհետ՝ պատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ): Ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորի համար օգտագործվում է որոշակի կառուցվածքի սպեյսեր: Եթե ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորը նախատեսված է բացառապես երեխաների համար օգտագործման նպատակով (և նախատեսված չէ մեծահասակների համար օգտագործման նպատակով), ապա այն պետք է սարքավորված լինի դիմային դիմակով և առանց դրա օգտագործվող սպեյսերով: Այդպիսի սպեյսերը պետք է հարմար լինի երեխաների համապատասխան տարիքային խմբերի կողմից օգտագործման համար:

Բոլոր ներառված գործոնների, բացառությամբ համեմատվող դեղապատրաստուկների հատկություններով պայմանավորված գործոնների, փոփոխականությունը նվազագույնի հասցնելու նպատակներով հետազոտություն անցկացնելու պայմաններն անհրաժեշտ է ստանդարտացնել, ինչի կապակցությամբ ստանդարտացման են ենթակա սննդակարգը, հեղուկի ընդունումը և ֆիզիկական ծանրաբեռնվածությունը:

27. Դեղապատրաստուկի ընդունման ժամանակը պետք է սահմանել նախապես: Հիմնավորումների բացակայության դեպքում սուբյեկտները չպետք է սնունդ ընդունեն դեղապատրաստուկի ընդունումից առնվազն 8 ժամ առաջ: Քանի որ հեղուկի ընդունումը կարող է ազդեցություն ունենալ ներքին ընդունման դեղապատրաստուկների՝ ստամոքսով անցնելու վրա, հետազոտվող դեղապատրաստուկը և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկն անհրաժեշտ է ընդունել ջրի ստանդարտ ծավալով (150-250 մլ): Հեղուկի ընդունումը դրանից 1 ժամ առաջ և 2 ժամ հետո արգելված է, մնացած դեպքերում սահմանվում է հեղուկի ընդունման ազատ ռեժիմ: Դեղապատրաստուկն ընդունելուց հետո սննդի ընդունումը սահմանափակվում է 4 ժամով: Դեղապատրաստուկն ընդունելուց հետո սննդակարգը և սնունդ ընդունելու ժամանակը անհրաժեշտ է ստանդարտացնել բավարար ժամանակահատվածի ընթացքում (օրինակ՝ 12 ժամով):

Եթե հետազոտությունը պետք է անցկացվի սնունդ ընդունելուց հետո, ապա դեղապատրաստուկի և սննդի ընդունումն իրականացնում են օգտագործվող ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրին համապատասխան: Եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում այդպիսի տեղեկությունները բացակայում են, ապա սուբյեկտները պետք է սկսեն սննդի ընդունումը դեղապատրաստուկի ընդունումից 30 րոպե առաջ (սննդի ընդունման տևողությունը՝ 30 րոպե):

28. Քանի որ դեղաձևի ազդող նյութի մոլեկուլի ակտիվ մասի կենսամատչելիությունը կարող է կախված լինել ստամոքսաաղիքային տրակտով անցնելու տևողությունից և արյան տեղային հոսքից, պահանջվում է սուբյեկտի մարմնի դիրքի և ֆիզիկական ակտիվության ստանդարտացում:

29. Նախքան հետազոտությունն սկսելը և հետազոտության որոշակի ժամանակահատվածի ընթացքում սուբյեկտները պետք է զերծ մնան այն ուտելիքի և ըմպելիքների ընդունումից, որոնք կարող են ազդեցություն ունենալ սրտանոթային, մարսողական համակարգի, լյարդի և (կամ) երիկամների ֆունկցիայի վրա (օրինակ՝ ոգելից խմիչքներ կամ որոշ հյութեր, օրինակ՝ թուրինջ): Նախքան հետազոտությունն սկսելը և հետազոտության համապատասխան ժամանակահատվածի ընթացքում սուբյեկտները չպետք է ընդունեն որևէ ուղեկցող դեղապատրաստուկ (ներառյալ բուսական ծագում ունեցող դեղապատրաստուկները): Ընդ որում, հակաբեղմնավորիչների կիրառումը թույլատրվում է: Եթե ուղեկցող դեղապատրաստուկների ընդունումն անխուսափելի է, և դրանք նշանակված են սուբյեկտին անցանկալի երևույթները կանխարգելելու համար (օրինակ՝ գլխացավի), ապա ուղեկցող փաստաթղթերում անհրաժեշտ է արտացոլել կիրառման (դեղաչափը և կիրառման ժամանակը) և հետազոտության ելքի վրա հնարավոր ազդեցության վերաբերյալ տեղեկությունները: Բացառիկ դեպքերում, ելնելով անվտանգության կամ տանելիության նկատառումներից, բոլոր սուբյեկտներին նշանակում են ուղեկցող դեղապատրաստուկներ (օրինակ՝ օփիոդային ընկալիչների հակազդիչներ (անտագոնիստներ), հակափսխումային միջոցներ): Այդ դեպքում անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտության արդյունքների վրա անդրադառնալու հավանականություն ունեցող դեղային փոխազդեցության կամ կենսավերլուծական մեթոդիկայի վրա ազդեցության հնարավորությունը:

30. Այն դեղապատրաստուկները, որոնք ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրին համապատասխան պետք է կիրառվեն միայն ուրիշ դեղապատրաստուկի հետ համակցությամբ (օրինակ՝ ՄԻԱՎ-ի պրոտեազի որոշ ինհիբիտորներ կիրառվում են միայն ռիտոնավիրի հետ համակցությամբ), թույլատրվում է ընդունել ինչպես առանձին, այնպես էլ առաջարկվող դեղապատրաստուկի հետ համակցությամբ:

31. Էնդոգեն (ներածին) միացությունների կենսահամարժեքությունն ստուգելիս անհրաժեշտ է վերահսկել դրանց ֆոնային բաղադրության վրա ազդող գործոնները (օրինակ՝ ընդունվող սննդի խիստ վերահսկողությունը):

 

Նմուշառման ժամանակը

 

32. «Կոնցենտրացիա-ժամանակ» պրոֆիլի ստույգ նկարագրության համար անհրաժեշտ է նմուշառել բավարար քանակ: Առավելագույն էքսպոզիցիայի (միջամտության ազդեցության) ստույգ գնահատականն ստանալու նպատակով անհրաժեշտ է նախատեսել հաճախակի նմուշառում՝ ենթադրվող tmax-ի մոտակայքում: Մասնավորապես, նմուշների ընտրման սխեման պետք է կազմվի այնպես, որ Сmax -ը չլինի «կոնցենտրացիա-ժամանակ» կորի վրա առաջին կետը: Էքսպոզիցիայի երկարատևության հուսալի գնահատականն ապահովելու համար ընտրված նմուշների քանակը նույնպես պետք է բավարար լինի: Դա ձեռք է բերվում, երբ AUC(0-t)–ն ծածկում է AUC(0-∞)-ի ոչ պակաս, քան 80 տոկոսը: Վերջնական վերացման արագության հաստատունի հուսալի գնահատականն ստանալու նպատակով (անհրաժեշտ է AUC(0-∞)-ն ճիշտ գնահատելու համար) վերջնական փուլի ընթացքում պետք է ոչ պակաս, քան 3-4 նմուշառում կատարել: Եթե արագ ձերբազատմամբ ներքին ընդունման դեղապատրաստուկի աբսորբման փուլը չի գերազանցում 72 ժամը, ապա էքսպոզիցիայի երկարատևությունը համեմատելու համար, որպես AUC(0-t)-ի այլընտրանք, կարող է օգտագործվել մինչև 72 ժամ կրճատված AUC-ն (AUC(0-72 ժ)): Այդ պատճառով, անկախ ակտիվ նյութի tզ-ից, արագ ձերբազատմամբ ցանկացած դեղապատրաստուկի համար 72 ժամից ավելի ժամանակահատվածում նմուշների ընտրություն չի պահանջվում:

33. Դեղապատրաստուկի բազմակի ընդունմամբ հետազոտություններում AUC(0-Ժ)-ի ստույգ որոշման համար «նախադոզային» նմուշն անհրաժեշտ է վերցնել անմիջապես դեղապատրաստուկն ընդունելուց առաջ (5 րոպեի ընթացքում), իսկ վերջին նմուշը՝ դոզավորման սահմանված միջակայքի վերջում՝ 10 րոպեի ընթացքում:

34. Եթե որպես կենսաբանական նյութ, որի մեջ որոշվում է ազդող նյութի պարունակությունը, ընտրված է մեզը, ապա դա անհրաժեշտ է հավաքել 3-ից ոչ պակաս tզ-ի ընթացքում: Սակայն, պլազմայի նմուշառման վերաբերյալ խորհուրդներին համապատասխան, մեզի հավաքումը 72 ժամից ավելի ժամանակամիջոցի ընթացքում նույնպես չի պահանջվում: Արտաթորման արագությունը որոշելու համար աբսորբման փուլում նմուշառման միջև միջակայքերը պետք է լինեն հնարավորինս կարճ (հաշվի առնելով սույն բաժնի 5-րդ և 6-րդ ենթաբաժինների պահանջները):

35. Էնդոգեն միացությունների համար նմուշառման սխեման պետք է թույլ տա յուրաքանչյուր ժամանակահատվածում յուրաքանչյուր սուբյեկտի համար նկարագրել դրանց ֆոնային պարունակությունը: Որպես կանոն, այդպիսի որոշումը հնարավոր է դեղապատրաստուկն ընդունելուց առաջ՝ 2-3 նմուշառումների միջոցով: Երբեմն էնդոգեն միացության ֆոնային կազմի ցիրկադային տատանումները հաշվի առնելու համար պահանջվում է մինչև դեղապատրաստուկն ընդունելը՝ 1-2 օրվա ընթացքում, պարբերաբար որոշել դրա կոնցենտրացիան (հաշվի առնելով սույն բաժնի 5-րդ և 6-րդ ենթաբաժինների պահանջները):

36. Սովորական հանգամանքների դեպքում ազդող նյութի կոնցենտրացիայի համար ընտրվող կենսաբանական հեղուկ պետք է լինի արյունը: Մեծ մասամբ չափվում է շիճուկում կամ պլազմայում ազդող նյութի կամ դրա նյութափոխանակիչների պարունակությունը: Եթե բացակայում է պլազմայում ազդող նյութի պարունակությունը չափելու հնարավորությունը, իսկ ազդող նյութն արտաթորվում է անփոփոխ մեզի հետ, և արյան ու մեզի մեջ ազդող նյութի կոնցենտրացիաների միջև առկա է համամասնական փոխադարձ կապ, ապա մեզը կարող է օգտագործվել որպես կենսաբանական նյութ: Յուրաքանչյուր նմուշի ծավալը հնարավորինս պետք է ուսումնասիրել ընտրելուց անմիջապես հետո և արդյունքներն ընդգրկել հաշվետվության մեջ: Նմուշների քանակը պետք է լինի բավարար՝ դեղակինետիկ պարամետրերի հաշվարկ անցկացնելու համար: Այնուամենայնիվ, մեծ մասամբ պետք է խուսափել միայն մեզի հետ ազդող նյութի արտազատման մասին տվյալներն օգտագործելուց, քանի որ դա թույլ չի տալիս հաշվարկել tmax-ը և համակարգային արյան հոսքում նյութի առավելագույն կոնցենտրացիան:

37. Կենսաբանական հեղուկի նմուշներն անհրաժեշտ է մշակել և պահել այնպիսի պայմաններում, որոնցում վերլուծվող նյութերի քայքայում նախկինում չի հայտնաբերվել (մեծ մասամբ, ընդունելի է -20՛С ոչ ավելի ջերմաստիճանում պահելը): Տվյալ պայմանները պետք է ներառել վալիդացման վերաբերյալ հաշվետվություն մեջ (թիվ 6 հավելվածի և սույն բաժնի 9-րդ ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխան): Փորձանմուշների հավաքման մեթոդոլոգիայի վերաբերյալ վերապահություն է արվում հետազոտության արձանագրության մեջ:

Դեղապատրաստուկի ընդունումը անոթի վիճակում կամ ուտելուց հետո

38. Կենսահամարժեքության հետազոտությունը, որպես կանոն, անցկացվում է անոթի վիճակում, քանի որ համարվում է, որ դա համապատասխանում է համեմատվող դեղապատրաստուկների միջև տարբերություններն ի հայտ բերելու ամենաբարձր զգայունությանը: Եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում խորհուրդ է տրվում դա կիրառել անոթի վիճակում կամ սննդի ընդունումից անկախ, ապա կենսահամարժեքության հետազոտությունն անցկացնում են անոթի վիճակում: Եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրին համապատասխան դա պետք է կիրառել բացառապես ուտելուց հետո, ապա կենսահամարժեքության հետազոտությունն անցկացնում են սննդի ընդունումից հետո:

Սակայն որոշ դեղաձևերի համար (օրինակ՝ միկրո-էմուլսիաներ, կարծր դիսպերսիաներ) կենսահամարժեքության հետազոտությունն անցկացնում են ինչպես անոթի վիճակում, այնպես էլ սննդի ընդունումից հետո: Նշված կանոնը չի կիրառվում, եթե դեղապատրաստուկն անհրաժեշտ է ընդունել կա՛մ միայն անոթի վիճակում, կա՛մ միայն ուտելուց հետո:

39. Եթե պահանջվում է անցկացնել հետազոտության երկու տեսակները, ապա թույլատրվում է անցկացնել սուբյեկտների 2 խմբերում 2 առանձին խաչաձև հետազոտություններ կամ սուբյեկտների 4 խմբերում՝ 1 խաչաձև հետազոտություն:

40. Այնպիսի պայմաններում, երբ դեղապատրաստուկի ընդունումն իրականացվում է սննդի ընդունումից հետո, դրա բաղադրությունը պետք է համապատասխանի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի առաջարկներին: Եթե դրանում այդ կապակցությամբ բացակայում է որևէ առաջարկ, ապա սնունդը պետք է լինի բարձր կալորիականությամբ (800-1000 կկալ), յուղերի բարձր պարունակությամբ (ընդհանուր կալորիականության մոտ 50 տոկոսը): Սպիտակուցների բաժնին ընկնում է 150 կկալ, ածխաջրերի բաժնին՝ 250 կկալ և յուղերին՝ 500-600 կկալ: Անհրաժեշտ է նկարագրել սննդի բաղադրությունը՝ սպիտակուցների, յուղերի ու ածխաջրերի գրամներով պարունակության և կալորիաների բացարձակ ու հարաբերական պարունակության վերաբերյալ:

 

5. Հետազոտվող պարամետրերը

 

Դեղակինետիկ հատկությունները

 

41. Դեղակինետիկ հատկությունները գնահատելիս անհրաժեշտ է օգտագործել նմուշառման փաստացի ժամանակը: Կենսահամարժեքության հետազոտություններում դեղապատրաստուկը մեկ անգամ ընդունելուց հետո որոշում են AUC(0-t), AUC(0-∞) մնացորդային մակերեսը, Сmax-ը և tmах-ը: Եթե նմուշների ընտրությունը շարունակվում է 72 ժամվա ընթացքում, և 72-րդ ժամին կոնցենտրացիան դեռևս որոշվում է, ապա անհրաժեշտություն չկա նկարագրելու AUC(0-∞)-ը և մնացորդային մակերեսը․ բավարար է փաստաթղթավորել 72-րդ ժամին կրճատված AUC-ի (AUC(0-72 ժ)) վերաբերյալ տեղեկությունները: Լրացուցիչ կարող է նկարագրվել վերջնական վերացման արագության հաստատունը՝ (kel)-ը, և tզ-ն:

Կենսահամարժեքության հետազոտություններում արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների համար հավասարակշիռ վիճակում անհրաժեշտ է որոշել AUC(о-Ժ)--ը, Сmax,ss -ը և tmax,ss-ը:

42. Մեզը որպես կենսաբանական նյութ օգտագործելիս անհրաժեշտ է որոշել Ae(0-t)-ն և, հնարավորության դեպքում, Rmax-ը:

43. Կենսահամարժեքության հետազոտություններում դեղակինետիկ հատկությունները որոշելու համար օգտագործում են արտամոդելային մեթոդներ: Խցիկային մոդելների օգտագործումն անթույլատրելի է:

6. Ելակետային միացությունը կամ դրա մետաբոլիտները

 

Ընդհանուր սկզբունքները

 

44. Մեծ մասամբ կենսահամարժեքության գնահատումն անհրաժեշտ է անցկացնել ելակետային միացության կոնցենտրացիան որոշելու միջոցով, քանի որ աբսորբման արագությամբ դեղապատրաստուկների միջև տարբերություններ հայտնաբերելու համար սովորաբար ելակետային միացության Cmax-ն ավելի զգայուն ցուցանիշ է, քան դրա մետաբոլիտի Cmax -ը:

 

Ինակտիվ նախադեղանյութերը

 

45. Ինակտիվ նախադեղանյութերի համար կենսահամարժեքության հետազոտությունը պետք է անցկացնել ելակետային միացության նկատմամբ: Չի պահանջվում որոշել ակտիվ մետաբոլիտի կոնցենտրացիան: Սակայն որոշ նախադեղանյութերի կենսաբանական հեղուկներում կոնցենտրացիան բավականին ցածր է, և դրանք արագ վերանում են արյան հոսքից, ինչը դժվարացնում է կենսահամարժեքության հաստատումը ելակետային միացությամբ: Այդ դեպքում հիմնական ակտիվ մետաբոլիտի համար կենսահամարժեքությունը թույլատրվում է հաստատել առանց ելակետային միացության կոնցենտրացիայի չափման: Սույն կանոններում ինակտիվ նախադեղանյութ հանդիսացող՝ ելակետային միացության տակ հասկացվում են շատ ցածր կլինիկական արդյունավետությամբ կամ ամբողջովին դրա բացակայությամբ միացությունները:

Մետաբոլիտի մասին տվյալների օգտագործումը ակտիվ ելակետային միացությունների մասին տվյալների փոխարեն

46. Մետաբոլիտի մասին տվյալները խորհուրդ չի տրվում օգտագործել ակտիվ ելակետային միացության մասին տվյալների փոխարեն: Այդպիսի փոխարինումը թույլատրվում է միայն այն դեպքում, երբ հայտատուն կկարողանա ապացուցել, որ ելակետային միացության նկատմամբ վերլուծական մեթոդի զգայունությունը չի կարող բարելավվել, և դեղապատրաստուկի միանգամյա օգտագործումից հետո հնարավոր չէ ճշգրիտ չափել ելակետային միացության կոնցենտրացիան՝ հաշվի առնելով այն, որ կենսահամարժեքության հետազոտություններում թույլատրելի է օգտագործել միանգամյա առավելագույն դեղաչափերը գերազանցող դեղաչափեր (հաշվի առնելով սույն բաժնի 7-րդ ենթաբաժնի պահանջները): Ելակետային միացության մասին տվյալների փոխարինումը դրա մետաբոլիտի մասին տվյալներով թույլատրվում է միայն բացառիկ դեպքերում: Հայտատուն այդպիսի փոխարինումն իրականացնելու դեպքում պարտավոր է ներկայացնել բոլոր առկա տվյալները, որոնք հաստատում են, որ մետաբոլիտի էքսպոզիցիան (AUС տեսքով արտահայտված) արտացոլում է ելակետային միացության էքսպոզիցիան, և թերապևտիկ դեղաչափերում մետաբոլիտի առաջացումը հագեցվող գործընթաց չէ:

 

Էնանտիոմերները

 

47. Որպես կանոն, թույլատրվում է օգտագործել ոչ ստերեոսպեցիֆիկ կենսավերլուծական մեթոդներ: Սակայն ստորև թվարկված պայմանները կատարելու դեպքում անհրաժեշտ է չափել յուրաքանչյուր էնանտիոմերի կոնցենտրացիան.

էնանտիոմերներն ունեն տարբեր դեղակինետիկ հատկություններ,

էնանտիոմերների դեղադինամիկ հատկություններն էապես տարբերվում են,

էնանտիոմերների էքսպոզիցիայի հարաբերությունը (АUС տեսքով արտահայտված) փոխվում է աբսորբումը փոխվելու դեպքում:

48. Եթե բոլոր նշված պայմանները կատարվում են, կամ դրանց վերաբերյալ տեղեկությունները բացակայում են, ապա անհրաժեշտ է չափել յուրաքանչյուր էնանտիոմերի կոնցենտրացիան: Եթե էնանտիոմերներից միայն մեկն ունի դեղակինետիկ ակտիվություն (երկրորդ էնանտիոմերի դեղաբանական ակտիվությունը ցածր է կամ ամբողջովին բացակայում է), ապա բավարար է հաստատել ակտիվությունը միայն ակտիվ էնանտիոմերի համար:

 

Մեզի օգտագործումը որպես կենսաբանական նյութ

 

49. Եթե ելակետային միացության պլազմայում հնարավոր չէ հավաստիորեն որոշել «կոնցենտրացիա-ժամանակ» պրոֆիլը, ապա էքսպոզիցիայի մեծությունը որոշելու համար՝ որպես պլազմայում կոնցենտրացիայի փոխարինող, թույլատրվում է օգտագործել արտաթորման և մեզի մասին տվյալները: Սակայն առավելագույն էքսպոզիցիան որոշելիս անհրաժեշտ է հստակ հիմնավորել մեզի մասին տվյալների օգտագործումը: Եթե հաջողվում է ստանալ պլազմայում Сmax-ի վերաբերյալ հավաստի տվյալներ, ապա կենսահամարժեքության գնահատման համար այդ տվյալներն անհրաժեշտ է ներկայացնել մեզի օգտագործման ժամանակ ստացված էքսպոզիցիայի մեծության հետ մեկտեղ: Մեզը որպես կենսաբանական նյութ օգտագործելիս հայտատուն պարտավոր է ներկայացնել առկա բոլոր այն տեղեկությունները, որոնք հաստատում են, որ արտաթորումը մեզի հետ արտացոլում է էքսպոզիցիան պլազմայում:

 

Էնդոգեն նյութերը

 

50. Եթե հետազոտվող նյութը էնդոգեն է, ապա դեղակինետիկ պարամետրերի չափումն անհրաժեշտ է իրականացնել՝ շտկելով դրա ֆոնային պարունակությունը, որպեսզի հետազոտվող դեղակինետիկ պարամետրերը վերաբերեն դեղապատրաստուկն ընդունելու հետևանքով ստացված լրացուցիչ կոնցենտրացիաներին: Ընդունելի տանելիության դեպքում, և եթե ֆոնային կոնցենտրացիան գերազանցող և դեղապատրաստուկն ընդունելուց հետո ստացվող կոնցենտրացիան կարելի է հավաստիորեն չափել, էնդոգեն նյութերի կենսահամարժեքության հետազոտություններում թույլատրելի է կիրառել միանգամյա առավելագույն դեղաչափերը գերազանցող դեղաչափեր: Եթե էնդոգեն նյութի տարբեր դեղաչափեր ընդունելուց հետո էքսպոզիցիայի տարբերությունը նախկինում ցույց չի տրվել, ապա դա անհրաժեշտ է որոշել կա՛մ փորձնական հետազոտության ժամանակ, կա՛մ կենսահամարժեքության հիմնական հետազոտության ժամանակահատվածներից մեկի շրջանակներում՝ օգտագործելով ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի տարբեր դեղաչափեր՝ պայմանով, որ այդ դեղաչափերի օգտագործումը թույլ կտա որոշել դեղապատրաստուկների միջև հնարավոր տարբերությունները:

Հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նախապես սահմանել և նկարագրել էնդոգեն նյութի ֆոնային բաղադրությունը շտկելու համար օգտագործվող մեթոդը: Շտկման համար նախընտրելի է օգտագործել ստանդարտ հանումը. հանվում է կա՛մ դեղն ընդունելուց առաջ որոշված՝ էնդոգեն նյութի միջին կոնցենտրացիան, կա՛մ АUС-ի միջինը: Երբեմն, երբ դեղապատրաստուկն ընդունելուց հետո էնդոգեն նյութի կոնցենտրացիան էականորեն գերազանցում է ֆոնայինը, էնդոգեն նյութի ֆոնային բաղադրության շտկում չի պահանջվում:

51. Էնդոգեն նյութերի կենսահամարժեքության հետազոտություններում հնարավոր չէ ուղղակիորեն գնահատել փոխանցման էֆեկտի ազդեցությունը, ուստի անհրաժեշտ է պահպանել խիստ զգուշություն՝ դուրսբերման ժամանակահատվածի տևողությունն ընտրելու ժամանակ։

 

7. Հետազոտվող դեղաչափումները

 

52. Եթե գրանցման ենթակա են մի քանի դեղաչափումներ, ապա, դեղապատրաստուկի տարբեր դեղաչափումների և այլ հատկությունների բաղադրության համամասնությունից կախված, կենսահամարժեքության հետազոտությունը բավարար է անցկացնել մեկ կամ երկու դեղաչափումների նկատմամբ: Դեղաչափման (դեղաչափումների) ընտրությունը կախված է ազդող նյութի դեղակինետիկ գծայնությունից:

53. Եթե դեղակինետիկան ոչ գծային է (АUС-ի մեծացումը անհամաչափ է ընդունվող դեղաչափին), ապա համեմատվող դեղապատրաստուկների միջև հնարավոր տարբերությունները որոշելու համար տարբեր դեղաչափումների պիտանիությունը կարող է տարբերվել: Դեղակինետիկայի գծայնությունը ճանաչվում է այն դեպքում, երբ հետազոտվող դեղաչափման (կենսահամարժեքության հետազոտության մեջ օգտագործված դեղաչափման) համար՝ ճշգրտված դեղաչափով АUС-ի միջինների միջև եւ կենսահամարժեքության հետազոտության անցկացում չպահանջող դեղաչափման (դեղաչափումների) տարբերությունը չի գերազանցում 25 տոկոսը: Գծայնությունը գնահատելու համար հայտատուն պետք է ուսումնասիրի և քննադատաբար գնահատի դեղաչափի համամասնության մասով առկա ամբողջ գիտական գրականությունը: Գծայնությունը հաստատվում է, եթե ճշգրտված դեղաչափով AUC-ի միջինների միջև տարբերությունները գտնվում են ՞25 տոկոսի սահմաններում:

Եթե համեմատվող դեղապատրաստուկների միջև տարբերությունների սահմանման նկատմամբ առավելագույն զգայունություն ունեցող դոզավորումների համար կենսահամարժեքությունը հաստատված է, ապա այլ դեղաչափումների հետ in vivo կենսահամարժեքության հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտություն չկա:

Դեղապատրաստուկի տարբեր դեղաչափումների համար բիովեյվերի ընդհանուր չափանիշները

54. Լրացուցիչ դեղաչափումների նկատմամբ կենսահամարժեքության հետազոտություն (բիովեյվեր) անցկացնելու անհրաժեշտության բացակայության մասին հայտի դեպքում պետք է պահպանվեն հետևյալ պայմանները՝

ա) տարբեր դեղաչափումներով դեղապատրաստուկների արտադրական գործընթացը նույնն է.

բ) տարբեր դեղաչափումներով դեղապատրաստուկների որակական բաղադրությունը համընկնում է (սույն պահանջը չի վերաբերում ներկանյութերին և բուրավետիչ նյութերին).

գ) տարբեր դեղաչափումներով դեղապատրաստուկների բաղադրությունը պետք է լինի քանակապես համամասնական. ազդող նյութի (ազդող նյութերի) բաղադրության և օժանդակ նյութերից յուրաքանչյուրի բաղադրության միջև հարաբերությունը համընկնում է բոլոր դոզավորումների համար (սույն պահանջը չի վերաբերում արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների թաղանթներին, դեղապատիճների թաղանթներին, ներկանյութերին և բուրավետիչներին): Եթե բացակայում է բաղադրության քանակական համամասնությունը, ապա նշված պայմանը համարվում է կատարված, եթե հետազոտվող դեղաչափման և դեղաչափումների նկատմամբ, որոնց համար չի առաջարկվում անցկացնել կենսահամարժեքության հետազոտություն, պահպանվում են «i» և «ii» կամ «i» և «iii» պայմանները՝

i) ազդող նյութի (ազդող նյութերի) բաղադրությունը չի գերազանցում հաբի միջուկի զանգվածի, դեղապատիճի պարունակության զանգվածի 5 տոկոսը.

ii) հաբի միջուկի օժանդակ նյութերի պարունակությունը կամ դեղապատիճի պարունակությունը համընկնում է բոլոր գրանցվող դոզավորումների համար, փոփոխվում է միայն ազդող նյութի պարունակությունը.

iii) լցանյութերի պարունակությունը փոփոխվում է՝ կախված ազդող նյութի պարունակությունից, դիտարկվող դոզավորումների համար միջուկի մնացած օժանդակ նյութերի պարունակությունը կամ դեղապատիճի պարունակությունը մնում է անփոփոխ.

դ) ԼՀԿԹ-ի մասին տվյալները հաստատում են լրացուցիչ կենսահամարժեքության in vivo հետազոտություն անցկացնելու անհրաժեշտության բացակայությունը:

 

Գծային դեղակինետիկան

 

55. Եթե սույն կանոնների 60-րդ կետում նկարագրված պայմանները կատարվում են, ապա բավարար է անցկացնել կենսահամարժեքության հետազոտություն մեկ դեղաչափման նկատմամբ:

56. Որպես կանոն, կենսահամարժեքության հետազոտությունն անցկացվում է ամենամեծ դեղաչափման համար: Ազդող նյութի բարձր լուծելիության պայմանով՝ գծային դեղակինետիկայով դեղապատրաստուկների համար կենսահամարժեքության հետազոտությունը թույլատրվում է անցկացնել ավելի փոքր դեղաչափումների օգտագործմամբ: Ավելի փոքր դեղաչափման ընտրությունը նույնպես կարող է հիմնավորվել անվտանգության կամ տանելիության տեսակետից, երբ առողջ կամավորների մոտ ամենամեծ դեղաչափման կիրառումն անընդունելի է: Բացի դրանից՝ եթե վերլուծական մեթոդի զգայունությունը թույլ չի տալիս ճշգրիտ չափել կոնցենտրացիան, ապա ամենամեծ դեղաչափումն ընդունելու ժամանակ թույլատրվում է կիրառել ավելի բարձր դեղաչափ (ցանկալի է օգտագործել ամենամեծ դեղաչափմամբ մի քանի հաբ): Առավելագույն թերապևտիկ դեղաչափի գերազանցում թույլատրվում է միայն այն դեպքում, երբ դա լավ է տարվում առողջ կամավորների կողմից, և բացակայում են այդպիսի դեղաչափով ընդունված դեղապատրաստուկի՝ ըստ աբսորբման կամ լուծելիության աստիճանի սահմանափակումները:

 

Ոչ գծային դեղակինետիկան

 

57. Եթե թերապևտիկ ընդգրկույթում ոչ գծային դեղակինետիկայով դեղապատրաստուկների АUС-ի մեծացման աստիճանն ավելի մեծ է, քան դեղաչափի մեծացման աստիճանը, կենսահամարժեքության հետազոտությունը սովորաբար անցկացվում է ամենամեծ դեղաչափման օգտագործմամբ: Ինչպես գծային դեղակինետիկայով դեղապատրաստուկների դեպքում՝ ավելի փոքր դեղաչափման ընտրությունը կարող է հիմնավորվել անվտանգության և տանելիության տեսակետից, երբ ամենամեծ դեղաչափման կիրառումը առողջ կամավորների դեպքում անընդունելի է: Վերլուծական մեթոդի ցածր զգայունության հետևանքով՝ ինչպես գծային դեղակինետիկայով դեղապատրաստուկների դեպքում, նույնպես թույլատրվում է կիրառել ոչ գծային դեղակինետիկայով դեղապատրաստուկների ավելի բարձր դեղաչափեր:

58. Այն դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունը, որոնց մոտ թերապևտիկ ընդգրկույթում АUС-ն ավելի քիչ է մեծանում, քան դեղաչափի համապատասխան մեծացումը, մեծ մասամբ պահանջվում է անցկացնել ամենամեծ և ամենափոքր դեղաչափումների համար (կամ գծային ընդգրկույթում գտնվող դեղակինետիկայով դեղաչափման համար), այսինքն՝ այդ դեպքում անցկացվում է կենսահամարժեքության 2 հետազոտություն: Եթե ոչ գծայնությունը պայմանավորված չէ ցածր լուծելիությամբ, սակայն բացատրվում է, օրինակ՝ փոխադրողների հագեցմամբ, և պահպանվում են սույն Կանոնների 60-րդ կետում նշված պայմանները, և համեմատվող դեղապատրաստուկները չեն պարունակում աղեստամոքսային տրակտի մատորիկայի (շարժման) կամ փոխադրող սպիտակուցների վրա ազդող օժանդակ նյութեր, ապա բավարար է անցկացնել ամենափոքր դեղաչափմամբ (կամ գծային ընդգրկույթում գտնվող դեղակինետիկայով դեղաչափմամբ) կենսահամարժեքության հետազոտություն: Այլ դեղաչափումների ընտրությունը կարող է հիմնավորվել վերլուծական մեթոդի ցածր զգայունությամբ, երբ ամենափոքր դեղաչափմամբ հետազոտության անցկացումը անհնար է, կամ ամենամեծ դեղաչափման կիրառումը առողջ կամավորների մոտ անընդունելի է անվտանգության կամ տանելիության տեսակետից:

 

Եզրային տարբերակների հետազոտություն (բրեկետինգ)

 

59. Եթե կենսահամարժեքության հետազոտությունն անհրաժեշտ է անցկացնել 2-ից ավելի դեղաչափումների համար, օրինակ՝ բաղադրության համամասնության տարբերությունների հետևանքով, ապա օգտագործում են եզրային տարբերակների հետազոտության անցկացմամբ սահմանափակվելու հնարավորություն տվող մոտեցում: Եթե ընտրված դեղաչափումները եզրային նշանակություններ են, օրինակ՝ առավելագույն և նվազագույն դեղաչափումներ կամ բաղադրությամբ առավել կտրուկ տարբերվող դեղաչափումներ (այսինքն՝ այլ դեղաչափումների բաղադրության տարբերությունները տեղավորվում են այդ տարբերության մեջ), ապա թույլատրելի է անցկացնել կենսահամարժեքության 2 հետազոտություն:

60. Եթե ոչ գծային աբսորբման կամ բաղադրության համամասնությունից շեղվելու հետևանքով կենսահամարժեքության գնահատումն անհրաժեշտ է անոթի վիճակում և սննդի ընդունումից հետո իրականացնել 2 դեղաչափումների համար, բավարար է անոթի վիճակում և սննդի ընդունումից հետո անցկացնել 1 դեղաչափման հետազոտություն: Այլ դեղաչափումների համար անոթի վիճակում կամ սննդի ընդունումից հետո հետազոտություն անցկացնելու անհրաժեշտության բացակայությունը կարող է հիմնավորվել գիտական գրականության և (կամ) դեղակինետիկայի վերաբերյալ այն տվյալներով, որոնք ստացվել են անոթի վիճակում և սննդի ընդունումից հետո անցկացված այլ հետազոտություններից հետազոտվող դեղաչափումներն ուսումնասիրելիս: Մնացած դեղաչափումներն ուսումնասիրելու համար հետազոտություններ անցկացնելու պայմանները (անոթի վիճակում կամ սննդի ընդունումից հետո) ընտրելիս նախապատվությունը տրվում է համեմատվող դեղապատրաստուկների միջև հնարավոր տարբերությունների հայտնաբերման գործում ամենամեծ զգայունությունն ունեցող պայմաններին:

 

Համակցված դեղապատրաստուկները

 

61. Բոլոր համակցված դեղապատրաստուկների նկատմամբ պետք է կատարվեն սույն կանոններով նախատեսված՝ բաղադրության համամասնության պայմանները: Համակցման յուրաքանչյուր ազդող նյութի բաղադրությունը հաշվարկելիս մնացած ազդող նյութերը պետք է դիտարկվեն որպես օժանդակ նյութեր: Երկշերտ հաբերի յուրաքանչյուր շերտ կարող է դիտարկվել անկախորեն:

 

8. Հետազոտության կենսավերլուծական մասի մեթոդոլոգիան

 

62. Կենսահամարժեքության հետազոտությունների կենսավերլուծական մասը պետք է իրականացվի սույն կանոնների թիվ 6 հավելվածի համաձայն:

Բավարար մեկնաբանության ենթարկվող հուսալի արդյունքներ ստանալու համար անհրաժեշտ է մանրամասնորեն նկարագրել օգտագործվող կենսահամարժեքության մեթոդները, դրանք ամբողջովին վալիդացնել և փաստաթղթավորել: Յուրաքանչյուր վերլուծական պարբերաշրջանում հետազոտության շրջանակներում անհրաժեշտ է որակի հսկողության համար նմուշների օգտագործմամբ մեթոդիկայի պիտանիությունը հաստատել:

63. Ստացված վերլուծական տվյալների ընդունելիությունը և արժանահավատությունն ապահովելու համար կենսավերլուծական մեթոդիկայի հիմնական բնութագրերն են՝ ընտրողականությունը, քանակական որոշման ստորին սահմանը, արձագանքման գործառույթը (աստիճանավորման կորի ձև), ճշտությունը, ճշգրտությունը և կայունությունը:

64. Քանի որ վերլուծվող նյութի՝ հայտնաբերման ենթարկվող կոնցենտրացիան դեղապատրաստուկն ընդունելուց առաջ պետք է կազմի Сmax-ի 5%-ը և ավելի քիչ, մեթոդիկայի քանակական որոշման ստորին սահմանը պետք է ապահովի Сmax-ի ≤ 5 տոկոսի կոնցենտրացիայի որոշումը (հաշվի առնելով սույն բաժնի 9-րդ ենթաբաժնի պահանջները):

65. Հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նախատեսել հետազոտվող նմուշների կրկնակի վերլուծություն անցկացնելու հնարավորությունը՝ այդպիսի վերլուծությունը փաստացի սկսելուց առաջ: Սովորական պայմաններում դեղակինետիկ պատճառներով նմուշների կրկնակի վերլուծությունն անթույլատրելի է, ինչը հատկապես կարևոր է կենսահամարժեքության հետազոտությունների համար, քանի որ դա կարող է աղավաղել հետազոտության արդյունքները:

Նմուշների վերլուծությունն իրականացնող անձինք չպետք է իմանան սուբյեկտների կողմից ընդունվող հետազոտվող դեղապատրաստուկների մասին:

 

9. Հետազոտության արդյունքների գնահատումը, վերլուծությունը և ներկայացումը

 

66. Որպես կանոն, կենսահամարժեքության հետազոտություններում դեղակինետիկ պարամետրերի համար հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների սերիաների միջև քանակական որոշման մեջ տարբերությունների ճշգրտում կատարելն արգելվում է: Սակայն բացառիկ դեպքերում այդպիսի ճշգրտումը թույլատրվում է, եթե ռեֆերենտ և հետազոտվող դեղապատրաստուկների սերիաների միջև տարբերությունները չեն գերազանցում 5 տոկոսը (հաշվի առնելով սույն բաժնի 2-րդ ենթաբաժնի պահանջները): Ճշգրտումը՝ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի քանակական որոշման արդյունքների հետ մեկտեղ, անհրաժեշտ է արտացոլել հետազոտության արձանագրության մեջ:

 

Հետազոտության արդյունքների վերլուծության համար սուբյեկտների ընտրումը

 

67. Վիճակագրական վերլուծության մեջ հնարավորության դեպքում անհրաժեշտ է ներառել դեղապատրաստուկն ընդունած բոլոր սուբյեկտներին: Սակայն վերլուծության մեջ չպետք է ներառվեն խաչաձև հետազոտությանը մասնակցած այն սուբյեկտները, որոնց մոտ բացակայում են ինչպես հետազոտվող դեղապատրաստուկի, այնպես էլ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի վերաբերյալ տվյալները, կամ զուգահեռ հետազոտությանը մասնակցած այն սուբյեկտները, որոնց մոտ բացակայում են միակ ժամանակահատվածի տվյալները:

Դեղապատրաստուկն ընդունած բոլոր սուբյեկտների տվյալների մշակումն անհրաժեշտ է իրականացնել միևնույն մեթոդներով: Հետազոտության արձանագրության մեջ չի թույլատրվում հեռացված սուբյեկտների տվյալները փոխարինելու միակ նպատակով նախատեսել տվյալների վերլուծության մեջ կամավոր «փոխարինողների» ներառումը: Անգամ եթե հետազոտության ընթացքում չեն եղել հետազոտությունից դուրս գալու դեպքեր, ապա անհրաժեշտ է նախատեսել վերլուծության մեջ պատրաստուկն ընդունած բոլոր սուբյեկտների ներառում: Այսպիսով, հիմնական ընտրանքից առանձին կենսահամարժեքության հետազոտության ընթացակարգեր անցնող փոխարինողների ներառում չի թույլատրվում:

68. Համեմատման 2 խմբից ավելի հետազոտությունում (օրինակ՝ 2 ռեֆերենտ դեղապատրաստուկներով եռափուլ հետազոտություն կամ քառափուլ հետազոտություն՝ անոթի վիճակում ընդունման դեպքում և սննդի ընդունումից հետո) յուրաքանչյուր համեմատվող զույգի մասով վերլուծությունն անհրաժեշտ է իրականացնել միայն համեմատվող խմբերին չվերաբերող տվյալները նախապես հեռացնելուց հետո:

 

Հետազոտությունների արդյունքների վերլուծությունից սուբյեկտներին հեռացնելու չափանիշները

 

69. Պատահականության սկզբունքով կատարված հետազոտությունների արդյունքները օբյեկտիվ գնահատելու համար անհրաժեշտ է, որ բոլոր սուբյեկտների դիտարկումն ու վարումն իրականացվեն միասնական կանոններով: Այդ կանոնները չպետք է կախված լինեն ընդունվող դեղապատրաստուկից կամ ելքից, ուստի վիճակագրական վերլուծությունից սուբյեկտին հեռացնելու մասին որոշումն անհրաժեշտ է ընդունել նմուշների լաբորատոր վերլուծությունից առաջ:

70. Յուրաքանչյուր պատճառ կարող է լինել սուբյեկտների հեռացման չափանիշ, եթե դա նախապես նկարագրված է հետազոտության արձանագրությունում, իսկ հեռացման մասին որոշումն ընդունված է մինչև նմուշների վերլուծության սկիզբը: Սակայն հետազոտության վիճակագրական հզորության նվազեցման հետևանքով, ինչպես նաև սուբյեկտների անհրաժեշտ նվազագույն քանակի՝ 12 հոգու առկայության դեպքում պետք է խուսափել վերջիններին հետազոտությունից հեռացնելուց:

Սուբյեկտներին հետազոտությունից հեռացնելու թույլատրելի չափանիշներն են փսխումը կամ փորլուծը (դիարեան), որոնք կարող են աղավաղել հետազոտվող նյութի կոնցենտրացիայի փոփոխության արդյունքները: Բացառիկ դեպքերում որպես հեռացման չափանիշ կարող է ծառայել այլ դեղապատրաստուկների միաժամանակյա կիրառումը:

71. Հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նախապես նկարագրել սուբյեկտների հեռացման չափանիշները: Եթե ստեղծվել է այնպիսի իրավիճակ, որը մեկնաբանվում է որպես հեռացման չափանիշ, ապա դրա մասին տեղեկություններն անհրաժեշտ է հետազոտության ընթացքում գրառել անհատական գրանցման քարտում: Նախապես սահմանված չափանիշների վրա հիմնված սուբյեկտների հեռացումն անհրաժեշտ է հստակորեն արտացոլել և թվարկել հետազոտության հաշվետվության մեջ:

72. Դեղապատրաստուկների ազդեցությունը՝ դեղակինետիկայի վրա ազդող այլ գործոններից տարանջատվելու անհնարինության պատճառով, տվյալների հեռացումը միայն վիճակագրական վերլուծության հիման վրա կամ դեղակինետիկ պատճառներով չի թույլատրվում: Այս կանոնի բացառություններն են՝

ա) այն սուբյեկտները, որոնց պլազմայում ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիան չի որոշվում կամ որոշվում է միայն չնչին քանակությամբ: Սուբյեկտի մոտ վերլուծվող նյութի կոնցենտրացիաները ճանաչվում են շատ ցածր, եթե նրա АUС-ն չի գերազանցում ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի АUС-ի միջին երկրաչափականի 5 տոկոսը (հաշվարկված՝ առանց արտանետումների սուբյեկտի տվյալները հաշվի առնելու): Տվյալների հեռացումն այդ պատճառով թույլատրելի է միայն եզակի դեպքերում և, ընդհանուր առմամբ, կասկածի տակ է դնում անցկացված հետազոտության հավաստիությունը (վալիդությունը).

բ) սուբյեկտները՝ վերլուծվող նյութի ոչ զրոյական ելակետային կոնցենտրացիայով, որը գերազանցում է Сmax-ի 5 տոկոսը: Այդպիսի տվյալներն անհրաժեշտ է հեռացնել կենսահամարժեքության հետազոտությունից (սույն ենթաբաժնի «Փոխանցման էֆեկտը» ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխանե):

73. Սույն ենթաբաժնում նշված իրավիճակներն արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների նկատմամբ կարող են առաջանալ սուբյեկտների կողմից հետազոտության ռեժիմը չպահպանելու կամ անբավարար մաքրման ժամանակահատվածի դեպքում: Առաջին դեպքում անհրաժեշտ է նախատեսել սուբյեկտի բերանային խոռոչի զննում՝ համոզվելու համար, որ դեղապատրաստուկը կուլ է տրվել, երկրորդում՝ նախատեսել բավարար մաքրման ժամանակահատված: Վիճակագրական վերլուծությունից հեռացված սուբյեկտների կենսաբանական նմուշներն անհրաժեշտ է վերլուծել, իսկ դրանց արդյունքները ներկայացնել հետազոտության մասին հաշվետվության մեջ (սույն ենթաբաժնի «Տվյալների ներկայացումը» ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխան):

74. Սույն կանոնների «Հետազոտության անցկացումը» 4-րդ բաժնի համաձայն՝ AUC(0-t)-ն պետք է ծածկի AUC(0-∞)-ի առնվազն 80 տոկոսը: Այնուամենայնիվ, եթե այս կանոնը չի կատարվում, պետք չէ սուբյեկտներին բացառել վիճակագրական վերլուծությունից: Սակայն, եթե դեպքերի ավելի քան 20 տոկոսում AUC(0-t)-ն չի ծածկում AUC(0-∞)-ի 80 տոկոսը, ապա պետք է կասկածի տակ դնել այդպիսի հետազոտության արդյունքները: Այդ պահանջը կիրառելի չէ 72 ժամ և ավելի նմուշառման տևողությամբ հետազոտությունների համար, երբ AUC(0-t)-ի փոխարեն օգտագործվում է AUC(0-72 ժ)-ն:

 

Հետազոտվող պարամետրերը և թույլատրելի սահմանները

 

75. Դեղապատրաստուկի միանգամյա ընդունմամբ կենսահամարժեքության հետազոտություններում հետազոտվող դեղակինետիկ պարամետրերին են դասվում АUС(0-t)-ն կամ АUС(0-72 ժ)-ն համապատասխանաբար և Сmах-ը: Հետազոտվող դեղապատրաստուկի տվյալ պարամետրերի հարաբերությունը ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի նկատմամբ 90 տոկոսանոց վստահելի միջակայքի դեպքում պետք է ընկած լինի 80,00-125,00 տոկոսի միջակայքում: Միջակայքերի սահմանները կլորացվում են մինչև երկու նիշ ստորակետից հետո:

76. Հավասարակշիռ կոնցենտրացիայի որոշմամբ՝ արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների ուսումնասիրվող պարամետրերին են դասվում АUС(0-Ժ)-ն և Сmах,ss-ը, որոնք պետք է լինեն նշված միջակայքերի սահմաններում:

77. Եթե որպես կենսաբանական նյութ օգտագործվում է մեզը, ապա Ае(0-t)-ի ցուցանիշը պետք է լինի АUС(0-t)-ի համար նկարագրված միջակայքում, իսկ Rmax-ը՝ Cmax-ի համար միջակայքում:

78. tmax-ի վիճակագրական գնահատական չի պահանջվում: Սակայն, եթե նշվում է, որ արագ ձերբազատումն ունի կլինիկական նշանակություն և ազդում է սկիզբ առնող ազդեցության վրա կամ բերում է անցանկալի ռեակցիաների, ապա հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև tmax-ի և դրա փոփոխականության միջև չպետք է տարբերություն լինի:

79. Պետք է նեղացնել նեղ թերապևտիկ ընդգրկույթով դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության թույլատրելի սահմանները (սույն բաժնի 10-րդ ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխան): Сmax-ի բարձր փոփոխականությամբ դեղապատրաստուկների համար, համապատասխան հիմնավորման առկայության դեպքում, այդ սահմանները կարող են լայնացվել:

 

Վիճակագրական վերլուծությունը

 

80. Կենսահամարժեքությունը գնահատելու համար կարևոր նշանակություն ունի կենսահամարժեքության կեղծ դրական ճանաչման ռիսկի նվազեցումը: Կենսահամարժեքության հետազոտության վիճակագրական վերլուծությունը պետք է հաստատի հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև կլինիկապես նշանակալի տարբերության փոքր հավանականությունը: Վիճակագրական մշակման ընթացակարգերը պետք է նախապես որոշել արձանագրության մեջ տվյալների հավաքումն սկսելուց առաջ:

81. Հետազոտվող դեղապատրաստուկի և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետազոտվող դեղակինետիկ պարամետրերի երկրաչափական միջինների հարաբերության համար, որպես կենսահամարժեքության հիմնական ցուցանիշ, օգտագործում են 90 տոկոսանոց վստահելի միջակայքեր: Այդպիսի մոտեցումը հավասարազոր է յուրաքանչյուր թեստի համար 5 տոկոսանոց նշանակալիության մակարդակի դեպքում կենսահամարժեքության բացակայության մասին (կենսաբանորեն ոչ համարժեքության մասին) զրոյական հիպոթեզի 2 միակողմանի ստուգումներին:

82. Հետազոտվող դեղակինետիկ պարամետրերի համեմատումն անցկացնում են դիսպերսիոն վերլուծության օգնությամբ (ANOVA): Դրա համար նախապես անցկացնում են տվյալների լոգարիթմական վերակազմավորում (տասնորդական կամ բնական լոգարիթմների հիմքով): Ինչից հետո անցկացնում են դիսպերսիոն վերլուծություն և դրա արդյունքների հիման վրա՝ համեմատվող դեղապատրաստուկների միջև տարբերությունները փնտրելու համար կառուցում են վստահելի միջակայքեր (լոգարիթմային սանդղակում): Ելակետային (չվերակազմավորված) չափման միավորներում միջինների հարաբերության համար ցանկալի վստահելի միջակայքեր կառուցելու համար ստացված վստահելի միջակայքերը ենթարկվում են հակառակ վերակազմավորման: Վիճակագրական վերլուծության ոչ պարամետրային մեթոդների օգտագործում չի թույլատրվում:

83. Հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նախատեսել վերլուծության կոնկրետ վիճակագրական մոդելի ընտրությունը: Վիճակագրական վերլուծությունը պետք է հաշվի առնի հետազոտվող փոփոխականի վրա ազդելու կարողությամբ փոփոխականության աղբյուրները: Դիսպերսիոն վերլուծության այդպիսի մոդելի մեջ ընդունված է օգտագործել այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են հաջորդականությունը, հաջորդականության սուբյեկտը, ժամանակահատվածը և դեղապատրաստուկը: Այս բոլոր գործոնների վերաբերյալ պետք է օգտագործել ֆիքսված, այլ ոչ թե պատահական էֆեկտներ:

84. Ընդհանուր սկզբունքը ԶТ-ԶR մեծության համար 90 տոկոսանոց՝ դեղակինետիկ կենսահամարժեքության մասին եզրակացություն անելու հնարավորություն տվող վստահելի միջակայք կառուցելու մեջ է, եթե տվյալ վստահելի միջակայքը գտնվում է կենսահամարժեքության ճանաչման ընդունված սահմաններում:

Եթե դա պահանջվում է՝ համանման ընթացակարգ ցանկալի է օգտագործել հետազոտության արդյունքում հավասարակշիռ վիճակում ստացված պարամետրերը համեմատելու կամ մեզի հետ գումարային դուրսբերման համար:

85. Հարկավոր է ներկայացնել նաև tmax-ի ցուցանիշի համար նկարագրական վիճակագրությունը: Եթե tmax-ը համարվում է կլինիկապես նշանակալի՝ կլինիկապես նշանակալի տարբերությունները բացառելու համար, հարկավոր է համեմատել հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև tmax-ի միջին արժեքը և ընդգրկույթը: Հազվադեպ է պահանջվում ֆորմալ վիճակագրական համեմատություն: Սովորաբար, tmax-ի համար անհրաժեշտ վիճակագրական հզորությունն ստանալու համար ընտրանքի չափը չի հաշվարկվում: Եթե tmax պարամետրը ենթարկվելու է վիճակագրական վերլուծության, ապա ուսումնասիրությունը պետք է հիմնվի ոչ պարամետրային մեթոդների վրա և անցկացվի չփոխակերպված տվյալների օգտագործմամբ: tmax-ի գնահատման ճշգրտությունը բարձրացնելու համար անհրաժեշտ է վերցնել ակնկալվող առավելագույն կոնցենտրացիաներին նման նմուշների բավարար քանակություն: (tզ) վերացման փուլը նկարագրող ցուցանիշների համար անհրաժեշտ է միայն նկարագրական վիճակագրություն:

86. Խիստ առանձնացվող արժեքների (արտանետումների) հետ աշխատանքն անցկացվում է սույն բաժնի «Հետազոտությունների արդյունքների վերլուծությունից սուբյեկտներին հեռացնելու չափանիշները» ենթաբաժնում շարադրված պահանջներին համապատասխան: Միայն վիճակագրական կամ դեղակինետիկ բնույթի պատճառներով տվյալների հեռացումն անթույլատրելի է:

 

Հետազոտությունները մի քանի խմբերում

 

87. Եթե խաչաձև հետազոտությունն անցկացվել է սուբյեկտների երկու և ավելի խմբերում, այսինքն՝ տեղի է ունեցել ամբողջ ընտրանքի բաժանում մի քանի խմբերի, որոնցից յուրաքանչյուրը սկսում է մասնակցել հետազոտությանը տարբեր օրերի (օրինակ, եթե լոգիստիկական նկատառումներից ելնելով՝ կլինիկական կենտրոնում միաժամանակ կարելի է անցկացնել սահմանափակ սուբյեկտների մասնակցությամբ հետազոտություն), ապա հետազոտության բազմախմբային բնույթն արտացոլելու համար անհրաժեշտ է ձևափոխել վիճակագրական մոդելը: Մասնավորապես, մոդելի մեջ անհրաժեշտ է հաշվի առնել այն փաստը, որ առաջին խմբի համար ժամանակահատվածները տարբերվում են երկրորդ (և հաջորդող) խմբերի համար ժամանակահատվածներից:

88. Եթե հետազոտությունն անցկացված է երկու և ավելի խմբերում, և այդ խմբերն ուսումնասիրվել են տարբեր կլինիկական կենտրոններում կամ միևնույն կենտրոնում, սակայն բաժանված են եղել երկար ժամանակահատվածով (օրինակ՝ ամիսներով), ապա կասկած է առաջանում այդ խմբերում ստացված արդյունքները մեկ վերլուծության մեջ ներառելու հնարավորության վերաբերյալ: Այդպիսի իրավիճակներն անհրաժեշտ է քննարկել լիազորված մարմնի հետ:

Եթե լոգիստական նկատառումներից ելնելով հետազոտություններն առաջարկվում է անցկացնել մի քանի խմբերում, ապա դրա մասին անհրաժեշտ է պարզ նշել հետազոտության արձանագրության մեջ, ընդ որում՝ եթե հաշվետվության մեջ բացակայում են հետազոտության բազմախմբային բնույթը հաշվի առնող վիճակագրական վերլուծության արդյունքները, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել այդպիսի արդյունքների բացակայության գիտական հիմնավորումներ:

 

Փոխանցման էֆեկտները

 

89. Ստուգման արդյունքները չի թույլատրվում օգտագործել փոխանցման էֆեկտի նկատմամբ՝ վերլուծության վրա ազդող որևիցե որոշում ընդունելու համար (օրինակ՝ հետազոտության միայն առաջին փուլից ստացված տվյալների վերլուծություն): Փոխանցման հավանականությունը կարող է ուղղակիորեն հաշվի առնվել հետազոտության երկրորդ փուլում՝ կենսաբանական հեղուկի նմուշը ընտրելիս՝ դեղապատրաստուկն ընդունելուց առաջ (և, եթե կիրառելի է, հաջորդ փուլերում)։

90. Եթե դեղապատրաստուկն ընդունելուց առաջ կոնցենտրացիան գերազանցում է Сmax-ի 5 տոկոսը, ապա տվյալ ժամանակահատվածում սուբյեկտից ստացված տեղեկությունները հեռացվում են վիճակագրական վերլուծությունից: Դա նշանակում է, որ երկփուլ հետազոտության շրջանակներում այդ սուբյեկտը դուրս է գալիս վերլուծությունից: Հետազոտության շարունակումը համարվում է անընդունելի, եթե պարզվում է, որ վերլուծության ենթակա սուբյեկտների քանակը 12-ից ցածր է: Տվյալ մոտեցումը կիրառելի չէ էնդոգեն միացությունների հետազոտության համար:

 

Կենսահամարժեքության հետազոտության երկփուլ բովանդակային պլանը

 

91. Կենսահամարժեքության հետազոտությունը թույլատրվում է անցկացնել երկու փուլով: Առաջին փուլում հետազոտությունն ստացված արդյունքների վերլուծությամբ անցկացվում է սուբյեկտների սկզբնական (առաջնային) խմբի հետ: Եթե կենսահամարժեքությունը չի հաստատվում, ապա կարելի է հավաքել լրացուցիչ խումբ և միավորել երկու խմբերում վերջնական վերլուծության համար ստացված արդյունքները: Եթե ընտրված է այդպիսի մոտեցում, ապա ամբողջ հետազոտության համար I կարգի սխալի հավանականությունն անփոփոխ պահելու համար պետք է ձեռնարկել որոշակի միջոցներ, ընդ որում՝ հետազոտությունը կանգնեցնելու վիճակագրական չափանիշներն անհրաժեշտ է հստակ սահմանել այն սկսելուց առաջ: Առաջին փուլի ընթացքում ստացված տվյալների վերլուծությունը կարելի է դիտարկել որպես միջանկյալ, և երկու վերլուծություններն անհրաժեշտ է անցկացնել ըստ կարևորության ճշտված մակարդակների: Վստահելի միջակայքերի համար հարկավոր է օգտագործել ոչ պակաս, քան 90 տոկոսին հավասար ճշտված հավանականությունը: Օրինակ՝ առաջին փուլում երկու վերլուծությունների համար և առաջին ու երկրորդ փուլերի միասնական տվյալների համար վստահելի միջակայքերի 94.12-ական տոկոսի օգտագործումն ընդունելի կլինի, սակայն գոյություն ունեն բազմաթիվ այլ տարբերակներ, և հովանավորն արտոնություն ունի ընտրելու կարևորության այն մակարդակը (՞), որն օգտագործվելու է միջանկյալ վերլուծության համար: Կարևորության ճշտված մակարդակի հետ մեկտեղ՝ արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նախապես նկարագրել հետազոտության երկփուլ բովանդակային պլանը:

92. Երկու փուլերի ընթացքում ստացված միասնական տվյալները վերլուծելիս «փուլ» գործոնն անհրաժեշտ է ներառել դիսպերսիոն վերլուծության մոդելում:

 

Տվյալների ներկայացումը

 

93. Համեմատվող դեղապատրաստուկներից յուրաքանչյուրի համար նկարագրային վիճակագրության հետ մեկտեղ անհրաժեշտ է ներկայացնել անհատական կոնցենտրացիաների և դեղակինետիկ պարամետրերի արժեքները՝ ներառյալ երկրաչափական միջինը, մեդիանան, թվաբանական միջինը, ստանդարտ շեղումը, փոփոխականության գործակիցը, առավելագույն և նվազագույն արժեքները: «Կոնցենտրացիա-ժամանակ» անհատական կորերը հարկավոր է ներկայացնել գծային և լոգարիթմական սանդղակներով: Անհրաժեշտ է նկարագրել ելակետային տվյալներից դեղակինետիկ պարամետրերի ստացման մեթոդն ու վերջնական լոգարիթմական փուլում այն կետերի քանակը, որոնք օգտագործվել են վերջնական վերացման արագության հաստատունի գնահատման համար (որն օգտագործվում է AUC(0-∞)-ի հավաստի գնահատման համար):

94. Որպես ուսումնասիրված դեղակինետիկ պարամետրերի վիճակագրական վերլուծության հիմնական արդյունքներ՝ հարկավոր է նշել կետային գնահատականներ և միջին արժեքների հարաբերությունների համար 90 տոկոսանոց վստահելի միջակայքեր:

Հարկավոր է նաև կցել դիսպերսիոն վերլուծության վերջնական աղյուսակները՝ ներառյալ օգտագործված մոդելում բոլոր էֆեկտներին վերաբերող վիճակագրական թեստերի արդյունքները:

95. Հաշվետվությունն անհրաժեշտ է մանրամասնել այնքան, որ կարելի լինի վերարտադրել դեղակինետիկ և վիճակագրական վերլուծությունները, այսինքն՝ դեղապատրաստուկն ընդունելուց հետո ներառել նմուշների ընտրման ճիշտ ժամանակը, վերլուծվող նյութերի կոնցենտրացիաները, հետազոտության յուրաքանչյուր փուլում յուրաքանչյուր սուբյեկտի դեղակինետիկ պարամետրերի արժեքներն ու պատահական բաշխման սխեման:

96. Անհրաժեշտ է մանրամասնորեն նկարագրել հետազոտությունից սուբյեկտների դուրս գալու և հեռացման բոլոր դեպքերը: Հնարավորության դեպքում յուրաքանչյուր այդպիսի սուբյեկտի համար առանձին փաստաթղթում անհրաժեշտ է ներկայացնել կոնցենտրացիայի և դեղակինետիկ պարամետրերի մասին տվյալները, սակայն պետք չէ ներառել դրանք ընդհանուր վիճակագրական վերլուծության մեջ:

Վալիդացման հաշվետվության հետագա ձևավորման համար կենսավերլուծական մեթոդն անհրաժեշտ է փաստաթղթավորել մինչև հետազոտության սկիզբը (նախնական վալիդացում): Կենսահամարժեքության հաշվետվությունն անհրաժեշտ է ներկայացնել կենսահամարժեքության հետազոտության վերջնական հաշվետվության կազմում: Այն պետք է ներառի օգտագործված կենսահամարժեքության մեթոդիկայի համառոտ նկարագրությունը, բոլոր աստիճանավոր լուծույթների (ստանդարտների) և որակի վերահսկողության համար նմուշների արդյունքները: Անհրաժեշտ է ներկայացնել քրոմատագրերի կամ բոլոր աստիճանավորման լուծույթների (ստանդարտների) և որակի վերահսկողության համար նմուշների, ինչպես նաև փորձարկվող (ակտիվ) նմուշների համար՝ կոնցենտրացիաների ամբողջ դիապազոնն ընդգրկող այլ ելակետային տվյալների բավարար քանակություն (բոլոր քրոմատագրերը և մյուս ելակետային տվյալները սուբյեկտների ոչ պակաս, քան 20 տոկոսից՝ որակի վերահսկողության համար համապատասխան նմուշներով և նշված սուբյեկտներին վերաբերող աստիճանավորման լուծույթներով/ցիկլերի ստանդարտներով):

97. Եթե որոշակի դեղապատրաստուկի որոշակի դեղաչափման նկատմամբ անցկացված են մի քանի հետազոտություններ, որոնց մի մասը հաստատում է դրա կենսահամարժեքությունը, իսկ մյուսը՝ ոչ, ապա տվյալների ամբողջականությունն անհրաժեշտ է դիտարկել որպես մեկ ամբողջություն: Պետք է հաշվի առնել միայն սույն կանոնների III մասում նշված հետազոտությունները: Կենսահամարժեքությունը հաստատող հետազոտությունների առկայությունը պատճառ չէ չդիտարկելու այն հետազոտությունները, որոնցում դա հաստատված չէ: Հայտատուն պարտավոր է վերլուծել բոլոր արդյունքները և հիմնավորել կենսահամարժեքության առկայությունը: Ի լրումն առանձին հետազոտությունների՝ հնարավորության դեպքում որպես այլընտրանք թույլատրվում է անցկացնել բոլոր հետազոտությունների ընդհանրացված վերլուծություն: Անթույլատրելի է ընդհանրացնել կենսահամարժեքությունը չհաստատող հետազոտությունները, եթե կենսահամարժեքությունը հաստատող հետազոտությունները բացակայում են:

 

10. Նեղ թերապևտիկ ընդգրկույթով դեղապատրաստուկները

 

98. Նեղ թերապևտիկ ընդգրկույթով դեղապատրաստուկների AUC-ի համար թույլատրելի միջակայքը պետք է նեղացնել մինչև 90,00-111,11 տոկոսը: Քանի որ վերլուծվող նյութի կոնցենտրացիայի արդյունավետության, անվտանգության և դիտանցման տեսակետից Сmax-ը զբաղեցնում է հատուկ տեղ, տվյալ պարամետրի համար թույլատրելի միջակայքը պետք է նեղացնել մինչև 90,00-111,11 տոկոսը: Հնարավոր չէ ներկայացնել նեղ թերապևտիկ ընդգրկույթով դեղապատրաստուկների սպառիչ սահմանում, ուստի ազդող նյութն այդ խմբին վերագրելու որոշումը պետք է ընդունել՝ ելնելով դեղապատրաստուկի ազդեցության և ընդունման կլինիկական առանձնահատկություններից (անհրաժեշտության դեպքում ներգրավելով Միության անդամ պետությունների լիազորված մարմինների փորձագետներին և (կամ) Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովին կից Դեղամիջոցների հարցերով փորձագիտական կոմիտեին):

 

11. Բարձր փոփոխականությամբ դեղապատրաստուկները

 

99. Եթե դեղակինետիկ պարամետրի ներանհատական փոփոխականությունը գերազանցում է 30 տոկոսը, ապա այդպիսի դեղապատրաստուկները ճանաչվում են որպես բարձր փոփոխական: Եթե հայտատուն կարծում է, որ դեղապատրաստուկը արագության և (կամ) աբսորբման աստիճանի մասով կարող է ունենալ բարձր փոփոխականություն, ապա խորհուրդ է տրվում հետազոտություններն անցկացնել կրկնակի (ռեպլիկատիվ) խաչաձև բովանդակային պլանով:

100. Cmax-ի ավելի բարձր տարբերությունը համարվում է կլինիկապես ոչ նշանակալի (խիստ կլինիկական հիմնավորմամբ հաստատված) բարձր փոփոխականությամբ դեղապատրաստուկների համար, որոնց փոփոխականության գնահատումը կարող է իրականացվել ընդլայնված միջակայքերի հիման վրա: Այդ դեպքում Cmax-ի համար ընդունելիության չափանիշը կարող է ընդլայնվել մինչև 69,84-143,19 տոկոսը: Ընդունելիության չափանիշն ընդլայնելու նպատակներով կենսահամարժեքության հետազոտության բովանդակային պլանը պետք է լինի կրկնակի, և դրանում անհրաժեշտ է հաստատել, որ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի Cmax-ի փոփոխականությունը հետազոտության մեջ իսկապես գերազանցում է 30 տոկոսը: Հայտատուն պետք է ապացուցի, որ հաշվարկված ներանհատական փոփոխականությունը հավաստի է, այլ ոչ թե պայմանավորված է արտանետումներով: Թույլատրելի միջակայքն ընդլայնելու հնարավորությունը անհրաժեշտ է նախապես որոշել հետազոտության արձանագրության մեջ:

107. Միջակայքի ընդլայնման աստիճանի որոշումը հիմնված է կենսահամարժեքության հետազոտության արդյունքներով ստացված ներանհատական փոփոխականության վրա՝ կենսահամարժեքության միջին մասշտաբացման մեթոդի (scaled average bioequivalence) օգտագործմամբ՝ հետևյալ բանաձևի համաձայն՝

SWR-ը համեմատման դեղապատրաստուկի Сmax-ի լոգարիթմորեն վերարտադրված արժեքների ստանդարտ ներանհատական շեղումներն է:

108. Բերված աղյուսակում ներկայացված են սույն կանոնների 107-րդ կետում նկարագրված մեթոդաբանության հիման վրա հաշվարկված կենսահամարժեքության ճանաչման միջակայքերի սահմանները՝ կախված դեղապատրաստուկի դեղակինետիկ պարամետրերի փոփոխականության աստիճանի տարբերությունից:

109. Դեղակինետիկ պարամետրերի երկրաչափական միջինների հարաբերությունը պետք է ընկած լինի 80,00-125,00%-ի սահմաններում:

Ներանհատական փոփոխականության հիման վրա կենսամատչելիության ընդունելի սահմանների ընդլայնումը չի տարածվում AUC-ի վրա, որի սահմանները, անկախ փոփոխականությունից, պետք է սահմանափակված լինեն 80,00-125,00% միջակայքով:

110. Կրկնակի բովանդակային պլանի դեպքում օգտագործում են հետազոտության 3 կամ 4 փուլերով խաչաձև սխեմա:

 

IV. In vitro լուծելիության համեմատական կինետիկայի թեստը

 

111. ԼՀԿԹ-ի կատարման մեթոդիկան և նմանության գործոնի (զուգամիտության, f2- չափանիշների) օգտագործման հիմնական պահանջները պետք է համապատասխանեն սույն կանոնների թիվ 5 հավելվածում նշված պահանջներին:

1. In vitro լուծելիության համեմատական կինետիկայի թեստը՝ որպես կենսահամարժեքության հետազոտության լրացում

112. Անհրաժեշտ է ներկայացնել այն հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների սերիաների ԼՀԿԹ-ի արդյունքները, որոնք օգտագործվել են կենսահամարժեքության հետազոտությունում՝ երեք տարբեր բուֆերային միջավայրերում (սովորաբար pH 1.2, 4.5 և 6.8 դեպքերում) և դեղապատրաստուկի բացթողման հետազոտություններում օգտագործման ենթակա միջավայրում (որակի վերահսկման համար մասնագրում ներառվող միջավայր (դեղապատրաստուկի որակի վերահսկման նորմատիվ փաստաթուղթ)): Որոշ դեղաձևերի, օրինակ՝ բերանի խոռոչում մանրացող հաբերի հետազոտությունն անցկացնում են տարատեսակ պայմաններում: Հետազոտության արդյունքների մասին հաշվետվությունը հարկ է ներկայացնել ժամանակի ընթացքում լուծված քանակության բաժնի պրոֆիլի տեսքով՝ նշելով միջին արժեքները և ընդհանրացված վիճակագրությունները:

113. Այլ հիմնավորումների բացակայության դեպքում հետազոտվող դեղապատրաստուկի՝ ըստ «Լուծումե ցուցանիշի, որակի վերահսկման համար մասնագրերը (դեղապատրաստուկի որակի հսկողության մասով նորմատիվ փաստաթուղթ) պետք է կազմել հետազոտվող դեղապատրաստուկի այն սերիայի լուծման պրոֆիլի հիման վրա, որի առնչությամբ հաստատվել է կենսահամարժեքությունը ռեֆերենտ դեղապատրաստուկին (սույն կանոնների թիվ 5 հավելվածի պահանջներին համապատասխան):

Եթե տարատեսակ սերիաների հետ անցկացված ԼՀԿԹ-ի արդյունքները չեն հաստատում in vivo հետազոտություններում նախկինում ապացուցված կենսահամարժեքությունը, ապա հենվում են in vivo հետազոտությունների արդյունքների վրա: Սակայն անհրաժեշտ է ուսումնասիրել և բացատրել այդպիսի անհամապատասխանության պատճառները:

 

2. Լրացուցիչ դեղաչափումների բիովեյվերի նպատակներով լուծելիության համեմատական կինետիկայի թեստը

 

114. Կենսահամարժեքության լրացուցիչ in vivo հետազոտություններ չանցկացնելու հիմնավորվածությունն անհրաժեշտ է հաստատել պատշաճ կերպով կատարված ԼՀԿԹ-ով: Եթե այլ բան նշված չէ, ապա լուծելիությունն անհրաժեշտ է ուսումնասիրել pH-ի (սովորաբար pH 1.2, 4.5 և 6.8 դեպքերում) տարատեսակ արժեքներով: Ներկայացված բոլոր սերիաների համար անհրաժեշտ է հաստատել լրացուցիչ դեղաչափումների և կենսահամարժեքության հետազոտության մեջ բոլոր պայմաններում օգտագործված սերիաներից դեղաչափումների միջև լուծելիության in vitro պրոֆիլների համադրելիությունը (հաշվի առնելով սույն կանոնների թիվ 5 հավելվածում նշված պահանջները):

115. pH-ի այն արժեքների դեպքում, որոնց ժամանակ դեղաչափումներից ոչ մեկի համար չի հաջողվում հասնել լրիվ լուծելիության, դեղաչափումների միջև ԼՀԿԹ-ի անցկացման պայմանները կարող են տարբերվել: Սակայն, ապացուցելու համար, որ դա պայմանավորված է ազդող նյութի, այլ ոչ թե դեղաձևի հատկություններով, անհրաժեշտ է համեմատություն անցկացնել ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համապատասխան դեղաչափման հետ: Բացի դրանից, հայտատուն իրավասու է հաստատել միևնույն դեղաչափերի համար պրոֆիլների համադրելիությունը (օրինակ՝ 5 մգ դեղաչափմամբ երկու հաբերի և 10 մգ դեղաչափմամբ մեկ հաբի միջև):

 

V. Հետազոտության վերաբերյալ հաշվետվությունը

 

1. Կենսահամարժեքության հետազոտության վերաբերյալ հաշվետվությունը

 

116. Կենսահամարժեքության վերաբերյալ հաշվետվությունը պետք է պարունակի հետազոտության արձանագրության, հետազոտության անցկացման և դրա վերլուծության վերաբերյալ բոլոր անհրաժեշտ տեղեկությունները: Հաշվետվությունը պետք է կազմվի և ստորագրվի հետազոտողի կողմից՝ Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող Միության պատշաճ կլինիկական գործունեության կանոնների թիվ 1 հավելվածին և սույն կանոնների թիվ 7 հավելվածին համապատասխան: Կենսահամարժեքության հետազոտության վերաբերյալ հաշվետվության կառուցվածքը պետք է համապատասխանի սույն կանոնների թիվ 7 հավելվածին:

Հաշվետվության մեջ անհրաժեշտ է նշել պատասխանատու հետազոտողների անունները և ազգանունները, դրանց աշխատավայրը, հետազոտության անցկացման վայրը և տևողությունը, սերտիֆիկատները կամ աուդիտի արդյունքներով կազմված եզրակացությունները (առկայության դեպքում):

117. Հաշվետվությունը պետք է պարունակի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընտրության՝ սույն կանոնների III բաժնի թիվ 2 հավելվածի պահանջներին համապատասխանության վերաբերյալ հաստատումը: Մասնավորապես, անհրաժեշտ է նշել ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի առևտրային անվանումը, դեղաչափումը, դեղաձևը, սերիայի համարը, արտադրողին, պիտանիության ժամկետը և ձեռքբերման երկիրը:

118. Հաշվետվության մեջ անհրաժեշտ է նշել սերիայի անվանումը, բաղադրությունը, չափը և համարը, հետազոտվող դեղապատրաստուկի արտադրության ամսաթիվը և, հնարավորության դեպքում, պիտանիության ժամկետի ավարտման ամսաթիվը:

Հետազոտության մեջ օգտագործված՝ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների վերլուծության սերտիֆիկատները հավելվածի տեսքով կցվում են հաշվետվությանը:

119. Կոնցենտրացիաների, դեղակինետիկ պարամետրերի և վիճակագրական վերլուծության արդյունքների վերաբերյալ տեղեկություններն անհրաժեշտ է ներկայացնել սույն կանոնների III բաժնի 9-րդ ենթաբաժնի՝ «Տվյալների ներկայացումը» ենթաբաժնով նախատեսված ծավալով: Դեղակինետիկ պարամետրերի կրճատումը նշվում է թիվ 8 հավելվածին համապատասխան:

2. Գրանցման դոսյեի կազմում կենսահամարժեքության հետազոտության արդյունքներին ներկայացվող այլ պահանջներ

120. Հայտատուն պետք է ներկայացնի իր կողմից ստորագրված պաշտոնական փաստաթուղթ, որը հաստատում է, որ կենսահամարժեքության հետազոտության մեջ ուսումնասիրված դեղապատրաստուկի և գրանցմանը ներկայացված դեղապատրաստուկի քանակական բաղադրությունն ու արտադրության տեխնոլոգիան չեն տարբերվում: Անհրաժեշտ է կցել լուծելիության համեմատական պրոֆիլները (սույն կանոնների IV բաժնին և թիվ 7 հավելվածին համապատասխան):

Կենսավերլուծական մեթոդի վալիդացման մասին հաշվետվությունը և թիվ 6 հավելվածի պահանջներին համապատասխան պատրաստված վերլուծական հաշվետվությունն անհրաժեշտ է ներառել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 5-րդ մոդուլում:

121. Ըստ հարցման՝ անհրաժեշտ է ներկայացնել տվյալներ (օրինակ՝ էլեկտրոնային տեքստային ֆայլի տեսքով՝ ստորակետներով կամ բացատներով տարանջատված տվյալներով, կամ Excel ձևաչափի ֆայլով կամ այլ ձևաչափով՝ լիազորված անձի հետ համաձայնեցմամբ), որոնք բավարար են դեղակինետիկ և վիճակագրական վերլուծությունը վերարտադրելու համար, ներառյալ՝ նմուշառման ժամանակի, դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայի, պատահական բաշխման յուրաքանչյուր փուլում և սխեմայում յուրաքանչյուր սուբյեկտի դեղակինետիկ պարամետրերի արժեքների մասին տվյալները:

 

VI. Գրանցման դոսյեի մեջ փոփոխություններ կատարելիս հետազոտությունների ծավալը

 

122. Ավելի վաղ հավանություն ստացած՝ կենսամատչելիության վրա ազդեցություն գործելու կարողությամբ բաղադրությունը կամ արտադրության տեխնոլոգիան փոփոխելիս անցկացվում են in vivo կենսահամարժեքության հետազոտություններ՝ եթե այլ տվյալներ ներկայացված չեն: Յուրաքանչյուր ներկայացված հիմնավորում պետք է հիմնվի ընդհանուր, մասնավորապես՝ սույն կանոնների թիվ 4 հավելվածում նշված սկզբունքների վրա, կամ in vitro – in vivo (Ա աստիճան) ընդունելի հարաբերակցության սահմանման դեպքում (IVIVC):

Եթե փոփոխված դեղապատրաստուկի կենսահամարժեքությունն ավելի վաղ ուսումնասիրված է, ու in vivo դեղակինետիկ պարամետրերի և in vitro լուծելիության կինետիկայի միջև սահմանված է ընդունելի (Ա աստիճանի) հարաբերակցություն՝ փոփոխված դեղապատրաստուկի և հարաբերակցությունը սահմանելու համար օգտագործված փորձարկման միևնույն պայմաններում ավելի վաղ հաստատվածի միջև in vitro լուծելիության պրոֆիլի համադրելիության դեպքում, ապա կենսահամարժեքության հետազոտություն անցկացնել չի պահանջվում (թիվ 5 հավելվածին համապատասխան):

123. Վերարտադրված դեղապատրաստուկներ չհանդիսացող դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեի մեջ փոփոխություններ կատարելու դեպքում (օրինակ՝ օրիգինալ, նոր համադրություններ, լավ ուսումնասիրված կիրառություն) կենսահամարժեքության հետազոտության և ԼՀԿԹ-ի անցկացման համար որպես ռեֆերենտ դեղապատրաստուկ ծառայում է ավելի վաղ հավանության արժանացած՝ նախկին բաղադրությամբ, արտադրության վայրով, փաթեթվածքով և այլն, դեղապատրաստուկը:

124. Վերարտադրված կամ հիբրիդային դեղապատրաստուկի դոսյեի մեջ փոփոխություններ կատարելիս կենսահամարժեքությունը հետազոտելու համար որպես համեմատման դեղապատրաստուկ (կոմպարատոր, հսկողություն) օգտագործվում է շուկայում առկա ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի սերիան: Եթե դեղապատրաստուկը շուկայում բացակայում է, ապա համապատասխան հիմնավորման ներկայացմամբ համեմատությունը թույլատրվում է իրականացնել ավելի վաղ հավանության արժանացածի (վերարտադրված կամ հիբրիդային դեղապատրաստուկի) բաղադրության հետ: Կենսահամարժեքության հետազոտություն չպահանջող փոփոխությունների դեպքում հարկ է ղեկավարվել դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտի՝ Միության իրավունքի մաս կազմող ակտերի առաջարկներով և պահանջներով:

Եթե, ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ համեմատած, հետազոտվող դեղապատրաստուկը պարունակում է այլ աղ, բարդ եթեր, ստերեոիզոմեր կամ դրանց խառնուրդը, այլ համալիր միացություն կամ ազդող նյութի ածանցյալ, ապա կենսահամարժեքությունն անհրաժեշտ է հաստատել կենսաhամարժեքության in vivo հետազոտությունների օգնությամբ: Սակայն, եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկի ազդող նյութը նույնական է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ազդող նյութին (կամ պարունակում է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների (այսուհետ համապատասխանաբար՝ Հանձնաժողով, Միություն, կենսահամարժեքության հետազոտության կանոններ) թիվ 4 հավելվածի III մասում սահմանված նման հատկություններով աղեր), ապա ստորև ու Կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 4 հավելվածում նկարագրված որոշ դեպքերում կենսահամարժեքության in vivo հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում:

 

II. Արագ ձերբազատմամբ համակարգային ազդեցության ներքին ընդունման դեղաձևերը

 

«Բիովեյվեր» ընթացակարգի համար պայմանների բացակայության դեպքում (Կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 4 հավելվածով սահմանված պահանջներին համապատասխան) ներքին ընդունման այնպիսի դեղաձևերի մասով, ինչպիսիք են հաբերը, պատիճները և կախույթները (սուսպենզիաները), անհրաժեշտ է անցկացնել կենսահամարժեքության հետազոտություններ: Բերանի խոռոչում դիսպերսվող (մանրացող) հաբերի և ներքին ընդունման լուծույթների նկատմամբ կիրառվում են ստորև նկարագրված հատուկ պահանջները:

 

III. Բերանի խոռոչում դիսպերսվող հաբերը

 

Բերանի խոռոչում դիսպերսվող հաբերը (այսուհետ՝ ԽԴՀ) նախատեսված են բերանում արագ լուծվելու համար: Եթե ազդող նյութը նույնպես լուծվում է թքի մեջ և կարող է ներծծվել բերանի խոռոչի լորձաթաղանթի միջոցով, ապա կարևոր գործոններ են համարվում դեղապատրաստուկի ընդունման և լորձաթաղանթի հետ դրա շփման ժամանակը: Թաղանթով պատված ԽԴՀ-ներից ձերբազատված ազդող նյութը կուլ տալուց հետո, կախված դեղապատրաստուկի բաղադրությունից, ներծծումը տեղի է ունենում նույնպես աղեստամոքսային տրակտում: Եթե հնարավոր է հաստատել, որ ազդող նյութը չի ներծծվում բերանի խոռոչից, այլ այն անհրաժեշտ է կուլ տալ աղեստամոքսային տրակտից աբսորբվելու համար, ապա դեղապատրաստուկը կարող է բավարարել «բիովեյվեր» ընթացակարգի չափորոշիչներին դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի (ԴԿՀ) հիման վրա (Կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 4 հավելվածի պահանջներին համապատասխան): Եթե դա հնարավոր չէ հաստատել, ապա անհրաժեշտ է անցկացնել մարդու մոտ կենսահամարժեքության հետազոտություն:

Եթե ԽԴՀ-ն լրացուցիչ (նոր) դեղաձև եւ (կամ) ներքին ընդունման դեղապատրաստուկի այլ բաղադրության համար դեղաչափումների սանդղակի ընդլայնում է, ապա միաժամանակ ջրով կամ առանց ջրի ընդունելու դեպքում բերանի խոռոչում դիսպերսվող հաբերի օգտագործումը գնահատելու նպատակով անցկացվում է եռափուլ հետազոտություն: Սակայն, եթե առանց ջրի ընդունած ԽԴՀ-ի և ջրով ընդունած ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի միջև կենսահամարժեքությունը ցույց է տրվել երկփուլ հետազոտությամբ, ապա ջրով ընդունվող ԽԴՀ-ի կենսահամարժեքությունը համարվում է ապացուցված:

Եթե ԽԴՀ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի նկատմամբ ԽԴՀ-ն վերարտադրված կամ հիբրիդային դեղապատրաստուկ է, ապա հետազոտություն պլանավորելիս անհրաժեշտ է պահպանել հետևյալ պահանջները՝

ա) եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը կարելի է ընդունել ջրով կամ առանց ջրի, ապա կենսահամարժեքության հետազոտությունը պետք է անցկացվի առանց ջրի ընդունման, քանի որ դա ավելի շատ է համապատասխանում իրական պայմաններում դեղապատրաստուկի օգտագործման եղանակին: Դա հատկապես կարևոր է, եթե ազդող նյութը լուծվում և ներծծվում է բերանի խոռոչից: Եթե կենսահամարժեքությունը հաստատվել է առանց ջրի ընդունման, ապա հեղուկի միաժամանակյա ընդունմամբ կենսահամարժեքությունը համարվում է ապացուցված.

բ) եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկն ընդունում են ջրով կամ առանց ջրի, ապա կենսահամարժեքության հետազոտությունն անցկացվում է համապատասխան պայմաններում (ստանդարտ երկփուլ խաչաձև հետազոտության պլանով).

գ) եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկն ընդունում են ջրով կամ առանց ջրի, իսկ հետազոտվող դեղապատրաստուկը նախատեսված է ընդունման երկու եղանակների համար, ապա համեմատումն անցկացնում են՝ դեղապատրաստուկն ընդունելով ջրով կամ առանց ջրի, ընդ որում՝ դեղապատրաստուկն օգտագործվում է առաջարկված եղանակին համապատասխան (եռափուլ հետազոտություն՝ 3 խմբերով, 6 հաջորդականություններով):

Եթե ԽԴՀ-ի ուսումնասիրության մասով հետազոտություններում վերջինս ընդունվում է առանց ջրի, ապա խորհուրդ է տրվում դեղապատրաստուկն անմիջապես ընդունելուց առաջ բերանի խոռոչի լորձաթաղանթը թրջել 20 մլ ջրով: Հեղուկ ընդունելը դեղապատրաստուկն ընդունելուց հետո 1 ժամվա ընթացքում արգելվում է:

Բերանի խոռոչում դիսպերսվող թաղանթների, թաղանթների կամ հարթշային հաբերի, ենթալեզվային հաբերի և ծամելու հաբերի նկատմամբ կենսահամարժեքության հետազոտությունը կատարվում է ԽԴՀ-ի անալոգիայով: Կենսահամարժեքության հետազոտությունն անհրաժեշտ է անցկացնել հետազոտվող դեղապատրաստուկի օգտագործման առաջարկվող եղանակին համապատասխան:

 

IV. Ներքին ընդունման լուծույթները

 

Եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը ներքին ընդունման ջրային լուծույթ է և պարունակում է ազդող նյութի նույն կոնցենտրացիան, ինչ գրանցված լուծույթը, ապա կենսահամարժեքության հետազոտությունների կատարում չի պահանջվում: Սակայն, եթե օժանդակ նյութերը կարող են ազդել աղեստամոքսային տրակտի մոտորիկայի (շարժունակության) (օրինակ՝ սորբիտոլ, մաննիտոլ և այլն), աբսորբման (օրինակ՝ փոխադրող սպիտակուցների վրա ազդող մակերեսայնորեն ակտիվ նյութեր կամ միացություններ), in vivo պայմաններում ազդող նյութի լուծվելու և ներծծվելու (օրինակ՝ համալուծիչներ) գործընթացի կամ կայունության վրա, և եթե օժանդակ նյութերի պարունակության միջև տարբերությունները պատշաճ կերպով չեն հիմնավորվել այլ տվյալներով, ապա անցկացվում է կենսահամարժեքության հետազոտություն: Ներքին ընդունման լուծույթների օժանդակ նյութերին ներկայացվող պահանջները նման են «բիովեյվեր» ընթացակարգի պայմաններին (հաշվի առնելով Կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 4 հավելվածի պահանջները):

Եթե ներքին ընդունման լուծույթ հանդիսացող հետազոտվող դեղապատրաստուկի կենսահամարժեքությունը պետք է հաստատվի արագ ձերբազատմամբ այլ դեղապատրաստուկի նկատմամբ, ապա անհրաժեշտ է անցկացնել կենսահամարժեքության հետազոտություն:

 

V. Համակցված դեղապատրաստուկները

 

Հետազոտության անցկացման մասով պահանջները ներկայացված են համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակման մասով Միության փաստաթղթում: Համակցված դեղապատրաստուկների նկատմամբ «բիովեյվեր» ընթացակարգի պայմանները ներկայացված են Կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների 4-րդ հավելվածի V մասում:

 

VI. Ներքին ընդունման համար չնախատեսված՝ արագ ձերբազատմամբ համակարգային ազդեցության դեղաձևերը

 

Սույն բաժինը մասնավորապես վերաբերում է ռեկտալ դեղաձևերին: Որպես կանոն, դրանց վերաբերյալ կատարվում է կենսահամարժեքության հետազոտություն: Եթե դեղապատրաստուկն այնպիսի լուծույթ է, որը պարունակում է ազդող նյութ նույն կոնցենտրացիայով, ինչ օժանդակ նյութերի նույն որակական և նման քանակական պարունակությամբ գրանցված դեղապատրաստուկը, ապա հնարավոր է «բիովեյվեր» ընթացակարգը (ընդ որում, կարող են կիրառվել ներքին ընդունման լուծույթների համար համանման պահանջներ):

Սույն ենթաբաժնի դրույթները չեն վերաբերում բրոնխային հեղձուկի (ասթմայի) և թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդությունների բուժման համար կիրառվող՝ ինհալացիայի համար դեղապատրաստուկներին, ինչպես նաև քթի հորմոնալ ցողաշիթերին:

 

VII. Պարէնտերալ ներմուծման համար լուծույթները

 

Եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը ներերակային ներմուծման ջրային լուծույթ է և պարունակում է նույն ազդող նյութը, ինչ գրանցված դեղապատրաստուկը, ապա կենսահամարժեքության հետազոտության անցկացում, որպես կանոն, չի պահանջվում: Սակայն, եթե օժանդակ նյութերից մեկը կարող է փոխազդել ազդող նյութի հետ (օրինակ՝ համալիրների առաջացմամբ) կամ այլ կերպ ազդել դրա բաշխման, մետաբոլիզմի և դուրսբերման վրա, ապա պահանջվում է կենսահամարժեքության հետազոտության կատարում: Դրանից կարելի է խուսափել, եթե համեմատվող դեղապատրաստուկները պարունակում են գրեթե նույն քանակությամբ օժանդակ նյութեր, և պատշաճորեն ապացուցվել է, որ դրանց պարունակության մեջ առկա տարբերությունները չեն ազդում ազդող նյութի դեղակինետիկայի վրա:

Ներմուծման պարէնտերալ այլ, օրինակ՝ միջմկանային և ենթամաշկային ուղիների դեպքում, եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկն ունի նույն տեսակի լուծիչ (օրինակ՝ ջրային կամ յուղային միջավայր), պարունակում է ազդող նյութ նույն կոնցենտրացիայով և նույն օժանդակ նյութերը նման քանակություններով, ինչ գրանցված դեղապատրաստուկը, ապա կենսահամարժեքության հետազոտությունների կատարում չի պահանջվում: Ավելին, չի պահանջվում գրեթե նույն պարունակությամբ օժանդակ նյութերի ջրային լուծույթների կենսահամարժեքության հետազոտության անցկացում, եթե վերջիններս չեն ազդում մածուցիկության վրա:

 

VIII. Ներերակային ներմուծման լիպոսոմալ, միցելլյար և էմուլսիոն դեղաձևերը

 

1. Լիպոսոմալ դեղաձևերը

 

Միության իրավունքին համապատասխան՝ ներերակային ներմուծման լիպոսոմալ պատրաստուկների դեղակինետիկ առանձնահատկությունները պահանջում են կենսահամարժեքության հաստատման հատուկ մոտեցումներ:

 

2. Էմուլսիաները

 

Էմուլսիաները, որպես կանոն, չեն ենթարկվում «բիովեյվեր» ընթացակարգին:

Սակայն «բիովեյվեր» ընթացակարգը հնարավոր է ստորև բերված պայմանները պահպանելու դեպքում՝

ա) դեղաձևը նախատեսված չէ կարգավորվող ձերբազատման և (կամ) կարգավորվող բաշխման (վեկտորային տեղ հասցնելու) համար.

բ) ներմուծման եղանակը և արագությունը համընկնում են գրանցված դեղապատրաստուկի ներմուծման եղանակի ու արագության հետ:

Նման դեպքերում դեղապատրաստուկի որակական և քանակական բաղադրությունը չպետք է տարբերվի գրանցված բաղադրությունից. անհրաժեշտ է ներկայացնել ֆիզիկաքիմիական հատկությունների խիստ նմանությունը հիմնավորող տվյալներ, ներառյալ՝ դիսպերսիոն լիպիդային ֆազի ֆրակցիոն բաղադրությունը և էմուլսիայի այլ էական բնութագրեր, այդ թվում՝ մակերեսային հատկությունները (օրինակ՝ Գ-պոտենցիալը և ռեոլոգիական հատկությունները):

 

3. Ներերակային պարէնտերալ սնուցման՝ լիպիդների դեղապատրաստուկները

 

Եթե այդ դեղապատրաստուկների մասով ներկայացվել են հիմնավորված տվյալներ ֆիզիկաքիմիական հատկությունների համադրելիության վերաբերյալ, ապա հնարավոր է «բիովեյվեր» ընթացակարգը: Բաղադրության մեջ տարբերությունները կարող են հիմնավորվել նման դեղաձևերի հատկություններով և օգտագործման մասին ցուցումներով:

 

4. Միցելներ առաջացնող պատրաստուկները

 

Ներերակային ներմուծման համար միցելային լուծույթները կարող են դիտարկվել որպես «կոմպլեքսային» լուծույթներ, այդ իսկ պատճառով դրանք չեն ենթարկվում «բիովեյվեր» ընթացակարգին:

Սակայն «բիովեյվեր» ընթացակարգը հնարավոր է՝ ստորև բերված պայմանները պահպանելու դեպքում՝

ա) դեղապատրաստուկը՝ իր օգտագործման եղանակի ցուցումներին համապատասխան նոսրացնելիս տեղի է ունենում միցելների արագ տրոհում, իսկ դեղաձևը նախատեսված չէ կարգավորվող ձերբազատման կամ բաշխման համար.

բ) ներմուծման եղանակը և արագությունը համընկնում են գրանցված դեղապատրաստուկի հետ.

գ) օժանդակ նյութերը չեն ազդում ազդող նյութի բաշխման, մետաբոլիզմի և դուրսբերման վրա:

Նման դեպքերում միցելային լուծույթի որակական և քանակական բաղադրությունն անմիջականորեն ներմուծումից առաջ չպետք է տարբերվի գրանցված դեղապատրաստուկից. անհրաժեշտ է ներկայացնել ֆիզիկաքիմիական հատկությունների նմանությունը հաստատող հիմնավորված տվյալներ: Օրինակ՝ միցելների առաջացման կրիտիկական կոնցենտրացիան, դեղաձևի՝ սոլյուբիլիզացիայի (լուծման) ունակությունը (օրինակ՝ առավելագույն հավելյալ կոնցենտրացիան (Maximum Additive Concentration)), ազդող նյութի ազատ և կապված ֆրակցիան և միցելների չափը:

Այդ կանոնները նույնպես կիրառելի են դեղապատրաստուկի որակական կամ քանակական բաղադրության աննշան փոփոխությունների դեպքում՝ պայմանով, որ նման փոփոխությունները չեն շոշափում մակերեսայնորեն ակտիվ նյութերի որակական կամ քանակական բաղադրությունը:

 

IX. Համակարգային ազդեցության մոդիֆիկացվող ձերբազատմամբ դեղաձևերը

 

1. Ներքին ընդունման կամ տրանսդերմալ օգտագործման համար մոդիֆիկացվող ձերբազատմամբ դեղաձևերը

Ներքին ընդունման կամ տրանսդերմալ օգտագործման համար մոդիֆիկացվող ձերբազատմամբ դեղաձևերը պահանջում են կենսահամարժեքության հետազոտություններն անցկացնել Միության իրավունքի մաս կազմող ակտերին համապատասխան:

2. Միջմկանային և ենթամաշկային ներմուծման համար մոդիֆիկացվող ձերբազատմամբ դեղաձևերը

Ազդող նյութի՝ դրա միջմկանային կամ ենթամաշկային ներմուծման դեպքում, ձերբազատման մոդիֆիկացման համար նախատեսված սուսպենզիաների կամ այլ դեղաձևերի մասով կենսահամարժեքությունը հաստատելիս Միության իրավունքի մաս կազմող ակտերի համաձայն կիրառվում են մոդիֆիկացվող ձերբազատմամբ արտաանոթային դեղաձևերի (օրինակ՝ տրանսդերմալ) կենսահամարժեքության հաստատմանը ներկայացվող պահանջները:

 

X. Տեղային կամ արտաքին օգտագործման՝ տեղային ազդեցության դեղապատրաստուկները

 

Տեղային ազդեցության դեղապատրաստուկների ուսումնասիրության մասով կանոնները (պերօրալ, քթի, թոքերի, աչքերի, վերնամաշկի միջոցով, ռեկտալ, վագինալ և այլ ուղիներով ներմուծման դեպքում) արտացոլված են Միության իրավունքի մաս կազմող այլ ակտերում:

Եթե որպես լուծույթ հետազոտվող դեղապատրաստուկը (օրինակ՝ աչքի կաթիլները, քթի ցողաշիթը (բացառությամբ քթի հորմոնալ ցողաշիթերի) կամ արտաքին կիրառման լուծույթը) չի տարբերվում ըստ լուծման միջավայրի տեսակի (ջրային կամ յուղային) և պարունակում է նույն ակտիվ նյութի նույն կոնցենտրացիան, ինչ գրանցված դեղապատրաստուկը, ապա չի պահանջվում հաստատել դրանց համարժեքությունը: Օժանդակ նյութերի պարունակության մեջ աննշան տարբերությունները թույլատրելի են, եթե հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների էական դեղագործական հատկությունները նույնական են կամ նման են: Օժանդակ նյութերի պարունակության մեջ քանակական կամ որակական ցանկացած տարբերություն պահանջում է հիմնավորում՝ թերապևտիկ համարժեքության վրա դրանց ազդեցության դիրքերից: Հիմքերի բացակայության դեպքում ներմուծման եղանակը և ուղիները պետք է համապատասխանեն գրանցված դեղապատրաստուկին:

Եթե տեղային կիրառման դեղապատրաստուկների տեղային կիրառումից հետո համակարգային աբսորբման պատճառով առաջանում է անցանկալի համակարգային ռեակցիաների ռիսկ, ապա անհրաժեշտ է չափել համակարգային էքսպոզիցիան: Անհրաժեշտ է հաստատել, որ հետազոտվող դեղապատրաստուկի համակարգային էքսպոզիցիան չի գերազանցում համեմատման դեղապատրաստուկի համակարգային էքսպոզիցիան, այսինքն՝ 90% վստահելի միջակայքի վերին սահմանը չպետք է գերազանցի կենսահամարժեքության ընդունելի վերին սահմանը (125,00%-ը):

Տեղային կամ արտաքին կիրառման՝ տեղային ազդեցության ոչ մի դեղապատրաստուկ չպետք է դիտարկվի որպես վերարտադրված դեղապատրաստուկ, քանի որ դրանք ընկնում են հիբրիդային դեղապատրաստուկների սահմանման տակ:

 

2. Ճնշման տակ չգտնվող դոզավորող ինհալատորներ

 

21. Ճնշման տակ չգտնվող դոզավորող ինհալատորները սեղմումով ակտիվացվող դյուրակիր դոզավորող սարքվածքներ են և ջրային լուծույթ, դեղակախույթ կամ էմուլսիա պարունակող ռեզերվուար, որոնք մեկ կամ մի քանի սեղմումով ապահովում են 1 դեղաչափի ներմուծումը: Ճնշման տակ չգտնվող դոզավորող ինհալատորներում շիթի արագությունը ցածր է, այդ իսկ պատճառով ինհալացիոն մանևրն ավելի շատ ժամանակ է պահանջում, քան ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորների (առանց սպեյսերի օգտագործման) և դեղափոշով ինհալատորների դեպքում:

22. Բավարար չափով ազդող նյութ ստանալու համար պացիենտը պետք է ներշնչի աերոզոլի որոշակի ծավալ: Բոլոր պացիենտների, հատկապես՝ սահմանափակ ինհալացիոն հնարավորություններով անձանց (օրինակ՝ երեխաների) համար անհրաժեշտ է հաստատել, որ ցանկալի կլինիկական էֆեկտ ստանալու համար անհրաժեշտ ծավալը չի գերազանցում պացիենտի ինհալացիոն հնարավորությունները:

 

3. Ինհալացիաների համար նախատեսված լուծույթներ և դեղակախույթներ

 

23. Պացիենտների որոշակի խմբերի համար (օրինակ՝ մանուկներ, մանկահասակ երեխաներ, ծանր հիվանդներ, տարեցներ և հաշմանդամներ) դեղամիջոցների ինհալացիան՝ նեբուլայզերի համակարգով, բրոնխիալ ասթմայի և թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդության բուժման տարբերակ է: Ներկայումս հասանելի են շիթային, ուլտրաձայնային, թրթռավոր-ցանցային նեբուլայզերային համակարգեր, որոնք կարող են ձեռք բերվել պացիենտի կողմից՝ ինհալացիայի համար նախատեսված ազդող նյութեր պարունակող լուծույթներից և դեղակախույթներից առանձին:

24. Սովորական կլինիկական կիրառության շրջանակներում ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկները կարող են ներմուծվել՝ օգտագործելով ցանկացած հասանելի նեբուլայզերային համակարգ, որը կարող է տարբերվել այդպիսի դեղապատրաստուկների մշակման ժամանակ կիրառվող ստանդարտացված համակարգից: Տարբեր նեբուլայզերային համակարգերի միջև աերոզոլի ներմուծվող ծավալի տարբերություններն էական են: Նեբուլայզերային համակարգի օգտագործմամբ կատարվող ինհալացիաների համար մշակված դեղամիջոցը պետք է ունենա շուկայում առկա նեբուլայզերային համակարգի և ստանդարտացված նեբուլայզերային համակարգի միջոցով կատարվող ինհալացիայի սահմանված բնութագրեր: Դեղապատրաստուկի ինհալացիայի բնութագրերը սահմանելիս անհրաժեշտ է հետազոտել ներկայացուցչական նեբուլայզերային համակարգերը՝ շիթային, ուլտրաձայնային և թրթռավոր-ցանցային նեբուլայզերային համակարգերի համար: Օգտագործվող նեբուլայզերային համակարգի նկարագրությունը ներկայացվում է մշակման ծրագրում:

25. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի մշակման ծրագրի ընթացքում հետազոտվող նեբուլայզերային համակարգի (համակարգերի) նկարագրությունը ներկայացվում է դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում, բժշկական կիրառման հրահանգում (թերթիկ-ներդիրում): Ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ ընդգրկվում են հետևյալ նախազգուշացումները՝

մշակման ծրագրի ժամանակ չուսումնասիրված նեբուլայզերային համակարգեր օգտագործելու դեպքում ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի՝ թոքեր ներթափանցելու և այնտեղ բաշխվելու մասին տեղեկատվության բացակայության վերաբերյալ,

այն մասին, որ այլընտրանքային (չստուգված) նեբուլայզերային համակարգի օգտագործումը կարող է հանգեցնել թոքերում ակտիվ նյութի բաշխման փոփոխության, ինչն իր հերթին կարող է առաջացնել ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության փոփոխություն և բուժման համար ընտրված դեղաչափը փոխելու անհրաժեշտություն:

Եթե ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկը գնահատվել է՝ օգտագործելով մի քանի տեսակի նեբուլայզերային համակարգեր, ապա կատարված հետազոտությունների արդյունքների հիման վրա այդպիսի պատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ անհրաժեշտ է նշել՝ արդյոք նեբուլայզերային համակարգերի տեսակներից որևիցե մեկը բուժման արդյունավետության վրա բացասաբար է ազդում՝ այլ նեբուլայզերային համակարգերի օգտագործման դեպքում արդյունավետության համեմատ:

Եթե ինհալացիաների համար նախատեսված՝ լուծույթի ձևով դեղապատրաստուկն ունի նույնպիսի որակական և քանակական բաղադրություն, ինչպիսին ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը, ապա այդ պատրաստուկի կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտություն չկա:

26. Ինհալացիաների համար նախատեսված այն կախույթների թերապևտիկ համարժեքությունը, որոնք օգտագործվում են նեբուլայզերի միջոցով, հաստատվում է in vivo հետազոտությունների կատարման միջոցով, եթե նախատեսված չէ համարժեքությունը հաստատելու նպատակով այլ տեսակի հետազոտությունների օգտագործման հիմնավորումը:

Երբ դեղակինետիկ մոտեցումը կիրառելի չէ, երկու դեղապատրաստուկների միջև համարժեքությունը որոշելու համար առողջ կամավորների կամ պացիենտների մոտ կարող են օգտագործվել դեղադինամիկ հետազոտությունները: Դեղադինամիկ համարժեքության հետազոտությունը կարող է անհրաժեշտ լինել, երբ պլազմայում կամ մեզի մեջ ազդող նյութի և (կամ) մետաբոլիտների պարունակության քանակական որոշումը չի կարող անցկացվել բավականաչափ զգայունությամբ և ճշգրտությամբ: Բացի այդ, մարդու մոտ համարժեքության դեղադինամիկ հետազոտություններն անհրաժեշտ են, եթե ազդող նյութի կոնցենտրացիաների չափումը չի կարող օգտագործվել որպես կոնկրետ դեղապատրաստուկի արդյունավետությունը և անվտանգությունը հաստատելու համար երկրորդային վերջնակետեր, օրինակ՝ տեղային ազդեցության դեղապատրաստուկի համար: Միաժամանակ դեղակինետիկ հետազոտությունների վրա հիմնված՝ առանձին կամ in vitro պայմաններում լուծման հետազոտությունների հետ միասին անցկացված տեղային մատչելիության հետազոտությունները կարող են դիտարկվել որպես երկրորդային վերջնակետեր՝ կենսադեղագործական որակի և ազդեցության տեղում ձերբազատման տեսանկյունից տեղային ազդեցության որոշ դեղապատրաստուկների համար համարժեքությունը հաստատելու նպատակով: Բացի այդ, կենսահամարժեքության հետազոտությունները նույնպես անհրաժեշտ են համակարգային անվտանգությունն ուսումնասիրելիս դեղապատրաստուկների համակարգային էքսպոզիցիայի (AUC) համարժեքությունը հաստատելու համար:

2. Դեղադինամիկ հետազոտությունները խորհուրդ չեն տրվում այն դեղապատրաստուկների նկատմամբ, որոնց ազդող նյութը ներթափանցում է համակարգային արյունահոսքի մեջ: Ընդ որում, համակարգային էքսպոզիցիան գնահատելու և կենսահամարժեքությունը որոշելու համար կարելի է կիրառել դեղակինետիկ մոտեցում: Դա պայմանավորված է նրանով, որ դեղադինամիկ և կլինիկական վերջնակետերը բնութագրվում են դեղապատրաստուկների միջև՝ դրանց կենսադեղագործական հատկությունների, ձերբազատման և աբսորբման մասով տարբերության բացահայտվելու նկատմամբ առավել ցածր զգայունությամբ: Քանի որ դեղադինամիկ և կլինիկական վերջնակետերի համար

«դեղաչափ-ազդեցություն» կախվածության կորերը սովորաբար առավել սակավաթեք են, քան դեղակինետիկ պարամետրերի՝ դեղաչափից կախվածության համապատասխան կորերը, անհրաժեշտ է ապացուցել հետազոտության բավարար վերլուծական զգայունությունը, այսինքն՝ տարբեր դեղաչափեր կիրառելիս ստացված ռեակցիան տարբերելու ունակությունը: Կարևոր է անցկացնել համեմատություններ առավել զգալի ռեակցիա առաջացնող դեղաչափերով, որոնք որոշելու համար կարող է պահանջվել փորձնական հետազոտության անցկացում: Դեղադինամիկ ցուցանիշները միշտ ունեն առավել մեծ փոփոխականություն, քան դեղակինետիկ տվյալները: Դեղադինամիկ ցուցանիշները հաճախ ենթակա են պլացեբո էֆեկտի զգալի ազդեցությանը, որն ավելացվում է հետազոտության փոփոխականությանը և բարդ պլանին:

Արդյունքում, բավարար վիճակագրական հզորության հասնելու նպատակով կարող է պահանջվել մեծ թվով պացիենտների հավաքագրում: Համեմատական դեղադինամիկ հետազոտություններում անհրաժեշտ է ընդգրկել պլացեբո խումբ (երրորդ խումբ):

3. Հետազոտությունը պլանավորելիս, անցկացնելիս և արդյունքները գնահատելիս անհրաժեշտ է կատարել հետևյալ պահանջները՝

ա) չափվող ռեակցիան պետք է դեղապատրաստուկի արդյունավետությունը և (կամ) անվտանգությունը բնութագրող դեղաբանական արդյունք լինի.

բ) դեղաբանական արդյունքի գնահատման մեթոդիկան պետք է վալիդացվի ճշտության, ճշգրտության, վերարտադրելիության և սպեցիֆիկության տեսանկյունից.

գ) հետազոտության ընթացքում հետազոտվող դեղապատրաստուկը և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը չպետք է առաջացնեն առավելագույն ռեակցիա, քանի որ կարող է անհնար դառնալ այն դեղաչափերով օգտագործվող ազդող նյութերի միջև տարբերությունների բացահայտումը, որոնք առաջացնում են առավելագույն կամ առավելագույնին մոտ արդյունքներ, ընդ որում՝ «դեղաչափ-ազդեցություն» կախվածության ուսումնասիրությունը կարող է նման հետազոտության անհրաժեշտ մաս լինել.

դ) ռեակցիան պետք է չափվի քանակապես, նախընտրելի է՝ կրկնակի կույր մեթոդով, և արդյունքները պետք է գրանցվեն հարմար սարքավորման միջոցով, որը հնարավորություն է տալիս վերարտադրել և գրանցել կրկնվող չափումների արդյունքները՝ ապահովելու համար դեղադինամիկ արդյունքների ֆիքսումը (փաստաթղթավորումը), որոնք փոխարինում են պլազմայում կոնցենտրացիայի չափումներին: Եթե նման փոփոխությունները հնարավոր չեն, կարելի է անցկացնել գրանցում ըստ գնահատման վալիդացված սանդղակների: Եթե տվյալները սահմանափակված են որակական ցուցանիշներով (կատեգորիալ տվյալներով), ապա պահանջվում է հատուկ վիճակագրական վերլուծության կատարում.

ե) դեղապատրաստուկի նկատմամբ ռեակցիա չդրսևորող սուբյեկտները պետք է հեռացվեն հետազոտությունից նախնական սկրինինգից հետո, և արձանագրության մեջ պետք է նշվեն այն չափորոշիչները, ըստ որոնց նույնականացվում են ռեակցիա դրսևորող և չդրսևորող սուբյեկտները.

զ) հետազոտության բովանդակային պլանում պետք է հաշվի առնվեն հիվանդության հիմքում ընկած պաթոլոգիան և անամնեզը, ու բերվեն ելակետային պայմանների վերարտադրելիության վերաբերյալ տեղեկություններ.

է) պետք է կիրառել խաչաձև պլան, սակայն, եթե այն պիտանի չէ, կարելի է կիրառել զուգահեռ պլան: Պատրաստուկի կիրառման ժամանակահատվածների միջև մաքրման ժամանակահատվածը պետք է կազմի սուր դեղաբանական ազդեցության կիսավերացման 5-ից ոչ պակաս ժամանակահատված: Սուր դեղաբանական ազդեցության չափման տևողությունը պետք է կազմի սուր դեղաբանական ազդեցության կիսավերացման 3-ից ոչ պակաս ժամանակահատված:

4. Վերարտադրված դեղապատրաստուկի և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համար ընտրանքի ձևավորման սկզբունքները պետք է մնան այնպես, ինչպես նկարագրված է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների III մասի 3-րդ բաժնում:

5. Անընդհատ փոփոխականներ գրանցող հետազոտություններում որոշ ժամանակահատվածում նկատվող դեղապատրաստուկի ազդեցության ինտենսիվության փոփոխությունը կարող է նկարագրվել նույն ձևով, ինչ պլազմայում ազդող նյութի կոնցենտրացիան չափելու համար հետազոտությունում: Հնարավոր է դուրս բերել այն պարամետրերը, որոնք նկարագրում են «ազդեցություն-ժամանակ» կորի տակի մակերեսը (АUЕС), առավելագույն ռեակցիան և այն ժամանակը, երբ այդ ռեակցիան տեղի է ունենում:

6. Վերարտադրված դեղապատրաստուկի և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համեմատությունը կարող է կատարվել հետևյալ եղանակներով՝

դեղաչափային կախվածության կամ հարաբերական ակտիվության վերլուծության կատարում, որը որոշվում է որպես հետազոտվող դեղապատրաստուկի ակտիվության հարաբերությունը ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ակտիվության նկատմամբ.

ազդեցության կախվածության վերլուծության կատարում, որը բաղկացած է, ըստ դեղադինամիկ վերջնակետի, համարժեքության հաստատումից (առնվազն դեղաչափերի 2 մակարդակների համար):

Նշված եղանակներից յուրաքանչյուրի համար նվազագույն պահանջ է համարվում զգայունության գնահատումը: Զգայունության գնահատման համար անհրաժեշտ է ուսումնասիրել դեղաչափերի առնվազն երկու ոչ զրոյական մակարդակ, ընդ որում՝ անհրաժեշտ է ցուցադրել, որ մի մակարդակը գերազանցում է մյուսին: Դրա հետ կապված՝ պատշաճ հիմնավորման բացակայության դեպքում անհրաժեշտ է ուսումնասիրել երկու դեղապատրաստուկների մեկից ավելի դեղաչափեր: Կարևոր է, որ հետազոտվեն «դեղաչափ-ազդեցություն» կորի վերին հատվածում գտնվող դեղաչափերը: Կորի ստորին հատվածներում գտնվող դեղաչափերը ենթաթերապևտիկ լինելու պատճառով կարող են լինել ոչ համոզիչ՝ համարժեքությունը հաստատելու համար: Համեմատած առավել բարձր դեղաչափերի հետ՝ կորի գագաթին գտնվող դեղաչափը նույնպես կարող է ունենալ համարժեք ազդեցություն, ինչը նմանապես չի կարող ծառայել որպես համարժեքության հաստատում:

Արդյունքներն անհրաժեշտ է ներկայացնել երկու մոտեցումների կիրառմամբ: Երկու դեպքում էլ համարժեքությունը հաստատելու համար հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների դեղադինամիկ պարամետրերի ստացված վստահելի միջակայքերը պետք է գտնվեն համարժեքության ընտրված սահմանների տիրույթում: Հարաբերական ակտիվության համար անհրաժեշտ է նախատեսել 90% վստահելի միջակայքեր (ինչպես և կենսահամարժեքության հետազոտություններում), մինչդեռ 95% վստահելի միջակայքերը նախատեսվում են ազդեցության կախվածությունը վերլուծելու համար:

Թույլատրելի ընդգրկույթը, որը կիրառվում է դեղակինետիկ հետազոտություններում, տվյալ դեպքում կարող է լինել ոչ կիրառելի: Համարժեքության ընտրված ընդգրկույթը պետք է նախատեսվի և մանրակրկիտ կերպով հիմնավորվի հետազոտության արձանագրությունում նշված երկու մոտեցումների համար:

7. Համարժեքության դեղադինամիկ հետազոտության անցկացման մասին հաշվետվությունը կազմվում է՝ հաշվի առնելով դեղադինամիկ հետազոտությունների առանձնահատկությունները՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 7 հավելվածի պահանջներին համապատասխան:

Որոշ հանգամանքներում (օրինակ՝ լիպոսոմային դեղապատրաստուկների համար) «պլազմային կոնցենտրացիա - ժամանակ» կախվածության կորերը պիտանի չեն՝ 2 դեղապատրաստուկների համարժեքությունը գնահատելու համար: Չնայած նրան, որ դեղադինամիկ հետազոտությունները կարող են լինել հարմար գործիք՝ համարժեքությունը որոշելու համար, երբեմն նշված հետազոտությունները չեն կարող կիրառվել հավաստի կերպով չափվող՝ նշանակալի դեղադինամիկ պարամետրերի բացակայության պատճառով: Այդ դեպքում 2 դեղապատրաստուկների համարժեքությունը հաստատելու համար անհրաժեշտ է կլինիկական հետազոտությունների անցկացում: Նախընտրելի է գնահատել համարժեքությունը, կլինիկական հետազոտությունների փոխարեն անցկացնելով դեղակինետիկ հետազոտություններ, քանի որ կլինիկական հետազոտություններն ունեն ցածր զգայունություն և բավարար վիճակագրական հզորություն ապահովելու համար կարող են պահանջել զգալի քանակության սուբյեկտների ներգրավում (օրինակ՝ բավարար վիճակագրական հզորություն ապահովելու համար, որը թույլ կտա հայտնաբերել պլացեբոյի համեմատ հետազոտվող դեղապատրաստուկի նկատմամբ ռեակցիայի 20%-ով բարձրացում, պահանջվում է 8 600 պացիենտ, իսկ ռիսկի 16%-ով նվազումը ցուցադրելու համար անհրաժեշտ է ներգրավել միոկարդի ինֆարկտով 2 600 պացիենտի):

2. Սույն պահանջներում նկարագրված համեմատական կլինիկական հետազոտություններն անցկացվում են ըստ 2 հիմնական պլանի՝ կլինիկական համարժեքության պլան և ոչ պակաս արդյունավետության պլան:

3. Եթե կլինիկական հետազոտության նպատակն է կլինիկական համարժեքության հաստատումը, ապա պետք է կիրառվեն նույն վիճակագրական սկզբունքները, ինչ կենսահամարժեքության հետազոտության համար: Ընդ որում, դեղադինամիկ և կլինիկական վերջնակետերի համար դեղակինետիկ հետազոտություններում սովորաբար կիրառվող 90% վստահելի միջակայքերի փոխարեն անհրաժեշտ է կիրառել 95% վստահելի միջակայքեր: Կլինիկական հետազոտությունում ընդգրկված պացիենտների թիվը կախված կլինի փոփոխվող պարամետրերի փոփոխականությունից և դրանց տատանումների թույլատրելի ընդգրկույթից և սովորաբար ավելի շատ կլինի, քան պահանջվում է կենսահամարժեքությունը հետազոտելիս:

Համարժեքության հետազոտությունների արձանագրության մեջ պետք է հստակ սահմանված լինեն հետևյալ դրույթները՝

որպես հսկիչ պարամետր ընտրում են նշանակալի կլինիկական վերջնակետեր, որոնց հիման վրա կարող են հաշվարկվել օրգանիզմի ռեակցիայի դրսևորման սկիզբը (եթե դա ենթակա է չափման և կլինիկապես նշանակալի է) և դրա ինտենսիվությունը.

համարժեքության ճանաչման սահմանների չափերն անհրաժեշտ է որոշել իրավիճակի վերլուծության հիման վրա՝ հաշվի առնելով կոնկրետ կլինիկական պայմանները, օրինակ՝ հիվանդության բնականոն ընթացքը, բուժման մատչելի մեթոդների արդյունավետությունը և ընտրված փնտրվող պարամետրերը: Ի տարբերություն կենսահամարժեքության հետազոտության (որտեղ կիրառվում է ստանդարտ թույլատրելի ընդգրկույթ)՝ կլինիկական փորձարկումներում թույլատրելի ընդգրկույթը չի կարող լինել ստանդարտ դեղապատրաստուկների բոլոր խմբերի համար և յուրաքանչյուր թերապևտիկ դասի (և օգտագործման ցուցումների) համար որոշվում է անհատական կարգով.

ներկայումս համարժեքության նշված կլինիկական հետազոտությունների համար ընդունված է համարվում վստահելի միջակայքերի որոշման վրա հիմնված վիճակագրական մեթոդների կիրառումը: Հիմնական խնդիրն այն է, որ հետազոտվող դեղապատրաստուկը չտարբերվի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկից ավելին, քան կոնկրետ տրված արժեքն է:

4. Նման հետազոտությունների պլանում (հնարավորության դեպքում) անհրաժեշտ է նախատեսել պլացեբոյի կիրառում:

Վերջնական համեմատական վերլուծությունում որոշ դեպքերում նպատակահարմար է ընդգրկել անվտանգության գնահատման մասով վերջնակետերը:

5. Վերարտադրված դեղապատրաստուկին և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկին ներկայացվող պահանջները պետք է համապատասխանեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների III բաժնի 2-րդ ենթաբաժնում նշված պահանջներին:

Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի (ԴԿՀ) վրա հիմնված բիովեյվեր ընթացակարգն ուղղված է in vivo կենսահամարժեքության հետազոտությունների թվի նվազմանը, այսինքն այն կարող է ծառայել որպես in vivo կենսահամարժեքության փոխարինող: In vivo կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացումից կարելի է խուսափել, եթե in vivo համարժեքությունը հաստատվում է in vitro ստացված հիմնավորված տվյալներով:

ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվեր ընթացակարգը սահմանափակված է արագ ձերբազատմամբ՝ համակարգային ազդեցության պինդ դեղաձևերով ներքին ընդունման դեղապատրաստուկներով, որոնք պարունակում են մարդու մոտ կանխատեսելի աբսորբմամբ արագ լուծվող ազդող նյութեր՝ պայմանով, որ այդ ազդող նյութերն ունենան թերապևտիկ լայն դիապազոն (հաշվի առնելով Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների III բաժնի 11-րդ ենթաբաժնի պահանջները): Ընդ որում, այն կիրառելի չէ ենթալեզվային, հարթշային դեղապատրաստուկների և մոդիֆիկացվող ձերբազատմամբ դեղաձևերի նկատմամբ: Բերանի խոռոչում դիսպերսվող դեղապատրաստուկների նկատմամբ սույն մոտեցումը կիրառելի է, եթե բացառվում է բերանի խոռոչից աբսորբումը:

2. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվեր ընթացակարգը նախատեսված է կոնկրետ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև կենսահամարժեքությունը որոշելու համար: «Բիովեյվեր» հասկացության սկզբունքները կարող են կիրառվել վերարտադրված դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքությունը հաստատելու, օրիգինալ դեղապատրաստուկների ընդլայնումների համար, դոսյեում կենսահամարժեքության որոշումը պահանջող փոփոխություններ կատարելիս, կլինիկական հետազոտությունների սկզբնական փուլերում կիրառվող դեղապատրաստուկների, ինչպես նաև շուկա դուրս բերվող դեղապատրաստուկների միջև կենսահամարժեքությունը որոշելու համար:

 

II. Ընդհանուր պահանջները

 

3. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվեր ընթացակարգը կիրառելի է արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկի նկատմամբ հետևյալ բոլոր պահանջների կատարման պայմանով՝

ա) ազդող նյութը լավ լուծվում է և ենթարկվում է լրիվ աբսորբման (դաս I՝ ըստ ԴԿՀ-ի)՝ հաշվի առնելով սույն պահանջների III բաժնով սահմանված պահանջները.

բ) հաշվի առնելով հատուկ պահանջները (սույն պահանջների IV բաժնի 1-ին ենթաբաժնին համապատասխան)՝ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների՝ in vitro լուծման բնութագրերը սահմանվում են որպես շատ արագ (>85%՝ 15 րոպեում) կամ արագ (85%՝ 30 րոպեում).

գ) կենսահամարժեքության վրա ազդելու կարողությամբ օժանդակ նյութերի որակական և քանակական բաղադրությունը նույնն է: Ընդ որում, նպատակահարմար է օգտագործել համադրելի քանակություններով նույն օժանդակ նյութերը (սույն պահանջների IV բաժնի 3-րդ ենթաբաժնում սահմանված պահանջներին համապատասխան).

դ) բացակայում են բիովեյվեր ընթացակարգի կիրառման հնարավորության մասին սխալ եզրակացություն կազմելու հավանականության հետ կապված ռիսկերը՝ հաշվի առնելով դեղապատրաստուկի բաղադրությունում ազդող նյութի համար թերապևտիկ ինդեքսի մեծությունը և օգտագործման կլինիկական ցուցումները:

4. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվեր ընթացակարգը նույնպես կիրառելի է արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկի նկատմամբ հետևյալ բոլոր պայմանների կատարման պայմանով՝

ա) ազդող նյութը լավ լուծվող է և ենթարկվում է սահմանափակ աբսորբման (III դաս՝ ըստ ԴԿՀ-ի)՝ հաշվի առնելով սույն հավելվածի III բաժնով սահմանված պահանջները.

բ) հաշվի առնելով հատուկ պահանջները (սույն պահանջների IV բաժնի 1-ին ենթաբաժնին համապատասխան)՝ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների՝ in vitro լուծման բնութագրերը սահմանվում են որպես շատ արագ (>85%՝ 15 րոպեում).

գ) կենսահամարժեքության վրա ազդելու կարողությամբ օժանդակ նյութերի որակական և քանակական բաղադրությունը նույնն է: Ընդ որում, նպատակահարմար է համադրելի քանակություններով օգտագործել նույն օժանդակ նյութերը (սույն պահանջների IV բաժնի 3-րդ ենթաբաժնում սահմանված պահանջներին համապատասխան).

դ) բացակայում են բիովեյվեր ընթացակարգի կիրառման հնարավորության մասին սխալ եզրակացություն ընդունելու հավանականության հետ կապված ռիսկերը՝ հաշվի առնելով դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ազդող նյութի համար թերապևտիկ ինդեքսի մեծությունը և օգտագործման կլինիկական ցուցումները:

5. Անհրաժեշտ է ըստ ԴԿՀ-ի I դասի պատրաստուկներից ավելի քննադատորեն մոտենալ ըստ ԴԿՀ-ի III դասի դեղապատրաստուկների նկատմամբ պայմանների կատարման գնահատմանը (օրինակ՝ աբսորբման տեղը, աբսորբման տեղում փոխադրող սպիտակուցների հետ փոխազդեցության հնարավորությունը, օժանդակ նյութերի բաղադրությունը և թերապևտիկ ռիսկերը): Ըստ ԴԿՀ-ի III դասին պատկանող ազդող նյութով դեղապատրաստուկի՝ առանց in vivo կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման գրանցման հնարավորությունն անհրաժեշտ է համաձայնեցնել Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովին կից Դեղամիջոցների հարցերով փորձագիտական կոմիտեի հետ:

 

III. Ազդող նյութը

 

6. «Բիովեյվեր» հասկացության տակ ընկնող ազդող նյութի հատկությունները նկարագրելու նպատակով բավական են հղվող (մեջբերվող) գիտական հրատարակություններում և դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում լիազորված մարմինների (կազմակերպությունների) փաստաթղթերում ներկայացված միացությունների մասին գրականության տվյալները:

7. Բիովեյվեր ընթացակարգը հնարավոր է, եթե հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների ազդող նյութերը նույնն են: Բիովեյվեր ընթացակարգը նաև հնարավոր է, եթե հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկները պարունակում են տարբեր աղեր՝ պայմանով, որ դրանք պատկանեն ըստ ԴԿՀ-ի I դասին (բարձր լուծելիություն և լրիվ աբսորբում սույն պահանջների III բաժնի 1-ին և 2-րդ ենթաբաժինների պահանջներին համապատասխան): Եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը պարունակում է բարդ եթերներ, ստերեոիզոմերներ և դրանց խառնուրդները, ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի կոմպլեքսներ կամ ածանցյալներ, բիովեյվեր ընթացակարգն անհնարին է, քանի որ տարբերությունները կարող են հանգեցնել տարբեր կենսամատչելիությունների, որոնք հնարավոր չէ բացահայտել ԴԿՀ-ի վրա հիմնված՝ «բիովեյվեր» հասկացությունում օգտագործվող փորձերի միջոցով:

Ազդող նյութը չպետք է ունենա նեղ թերապևտիկ դիապազոն (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների III բաժնի 11-րդ ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխան):

 

1. Լուծելիությունը

 

8. Անհրաժեշտ է որոշել և վերլուծել ազդող նյութի рН-լուծելիության պրոֆիլը: Ազդող նյութը ճանաչվում է լավ լուծվող, եթե 37՞1՛С ջերմաստիճանում դրա առավելագույն միանգամյա դեղաչափը (արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկի համար) ամբողջությամբ լուծվում է 250 մլ բուֆերային լուծույթում՝ pH-ի՝ 1-ից մինչև 6.8 ընդգրկույթում: Դրա համար պահանջվում է անցկացնել վերը նշված ընդգրկույթում գտնվող տարբեր pH–ներով առնվազն 3 բուֆերային լուծույթով հետազոտություն (նախընտրելի է pH 1.2, 4.5 և 6.8-ի դեպքում) և հնարավորության դեպքում՝ рКа-ի դեպքում, եթե рКа-ն գտնվում է pH–ի նշված ընդգրկույթում: Ըստ լուծելիության դասակարգման պատկանելիությունը միանշանակ որոշելու նպատակով յուրաքանչյուր pH-ի դեպքում կարող է առաջանալ կրկնակի փորձարկումների անցկացման անհրաժեշտություն (օրինակ՝ թափահարման կամ այլ հարմար մեթոդ): Լուծույթի pH-ը պետք է որոշել ազդող նյութը բուֆեր ավելացնելուց առաջ և դրանից հետո:

 

2. Ներծծումը (ներթափանցելու ունակությունը)

 

9. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված՝ որպես բիովեյվեր ընթացակարգ դեղապատրաստուկի գրանցման հայտ ներկայացնելիս առաջարկվում է հաստատել մարդու մոտ ազդող նյութի լրիվ աբսորբումը: Այդ նպատակով լրիվ ներծծման տակ հասկանում են ≥85% աբսորբումը: Լրիվ ներծծումը սովորաբար պայմանավորված է ազդող նյութի՝ աղիքային պատնեշի միջոցով թափանցելու բարձր ունակությամբ:

10. Լրիվ ներծծման առկայությունը պետք է հիմնավորվի մարդու մոտ հետազոտություններով: Որպես հիմնավորում կարելի է օգտագործել հետևյալ հետազոտությունների արդյունքները՝

բացարձակ կենսամատչելիություն.

նյութական հավասարակշռություն:

Ներծծված ֆրակցիան հաշվարկելու համար նյութական հավասարակշռության մեթոդը կիրառելիս անհրաժեշտ է համոզվել, որ ներծծված ֆրակցիան հաշվարկելիս հաշվի առնված մետաբոլիտները գոյացել են աբսորբումից հետո: Այս առնչությամբ, մեզի հետ արտազատվող ընդհանուր ռադիոակտիվությունը հաշվարկելիս անհրաժեշտ է համոզվել, որ ստամոքսային կամ աղիքային հյութում տեղի չի ունեցել անփոփոխ ազդող նյութի մասնավոր դեգրադացիա կամ կենսատրանսֆորմացիա: Մետաբոլիզմի I ֆազի (օրինակ՝ օքսիդացում) կամ II ֆազի (օրինակ՝ կոնյուգացիա (հարակցում)) ռեակցիաները կարող են տեղի ունենալ միայն աբսորբումից հետո (ոչ ստամոքսային կամ աղիքային հյութում): Այսպիսով, հիմնվելով նյութական հավասարակշռության հետազոտությունների տվյալների վրա, ներծծումը ճանաչվում է լրիվ, եթե մեզի մեջ ելակետային միացությունների և մեզի ու կղանքի մեջ դրա մետաբոլիտների (նյութափոխանակության I և (կամ) II ֆազեր անցած) ընդհանուր պարունակությունը կազմում է ընդունված դեղաչափի ≥85%:

11. Բացի այդ, ոչ լրիվ ներծծմամբ լավ լուծվող ազդող նյութերը (III դաս՝ ըստ ԴԿՀ-ի) նույնպես կարող են ընկնել բիովեյվեր ընթացակարգի տակ, եթե կատարվում են դեղապատրաստուկի բաղադրության և in vitro լուծելիության պրոֆիլին ներկայացված որոշակի պահանջները (սույն պահանջների IV բաժնի 3-րդ ենթաբաժնին համապատասխան): Միացությունների՝ ըստ ԴԿՀ-ի I դասին վերաբերելու և դրանց լրիվ ներծծման օգտին հիմնավորված ապացույցների բացակայության դեպքում դրանց նկատմամբ նույնպես ներկայացվում են առավել խիստ պահանջներ (օրինակ՝ in vivo կենսահամարժեքության հետազոտությունների, այլ կլինիկական հետազոտությունների անցկացում):

12. Ջրային լուծույթների և ներքին ընդունման ցանկացած միացության պինդ դեղաձևերի միջև կենսահամարժեքության պայմաններից մեկն է աբսորբման պրոֆիլում այն զգալի տարբերությունների բացակայությունը, որոնք պայմանավորված են արագ ձերբազատմամբ դեղաձևի մեջ տարբերություններով:

Ներքին ընդունման որոշակի միացության՝ արագ ձերբազատմամբ ջրային և պինդ դեղաձևերի միջև սահմանված կենսահամարժեքությունն ընդունվում է որպես հաստատում, քանի որ վկայում է այն մասին, որ դեղապատրաստուկի (արագ ձերբազատմամբ) հատկանիշներով պայմանավորված աբսորբման սահմանափակումն աննշան է: In vitro, այդ թվում՝ ստանդարտ նմուշների կիրառմամբ թափանցելիության որակական հետազոտությունները նույնպես վկայում են in vivo ստացված արդյունքների օգտին:

 

IV. Դեղապատրաստուկը

 

1. In vitro լուծելիության համեմատական կինետիկայի թեստի անցկացումը

 

13. Դեղապատրաստուկի հատկություններն ուսումնասիրելիս անհրաժեշտ է ապացուցել հետազոտվող դեղապատրաստուկների արագ ձերբազատումը և համադրելիությունը, այսինքն՝ հաստատել փորձի պայմաններում pH ֆիզիոլոգիական արժեքների դեպքում հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև in vitro լուծելիության համադրելի կինետիկան: Սակայն դրանով հնարավոր չէ որոշել in vitro/in vivo կոռելյացիան (հարաբերակցությունը): In vitro լուծելիության կինետիկան անհրաժեշտ է ուսումնասիրել pH 1.0-6.8 ընդգրկույթում (pH-ի առնվազն 3 արժեքների դեպքում՝ 1.2, 4.5 և 6.8): Ազդող նյութի նվազագույն լուծելիությամբ pH-ի դեպքում կարող են պահանջվել լրացուցիչ հետազոտություններ (անհրաժեշտ է ներկայացնել նման հետազոտությունների անհրաժեշտության բացակայության հիմնավորում): Չի թույլատրվում օգտագործել մակերեսայնորեն ակտիվ որևէ նյութ:

14. Հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկները պետք է համապատասխանեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների III բաժնի 2-րդ ենթաբաժնում շարադրված պահանջներին: Այդ պահանջներին համապատասխան առաջարկվում է անցկացնել հետազոտվող դեղապատրաստուկների 1-ից ավելի սերիայի մասով հետազոտություն:

15. In vitro լուծելիության համեմատական փորձարկումները պետք է համապատասխանեն Եվրասիական տնտեսական միության դեղագրքի պահանջներին: Այս կապակցությամբ անհրաժեշտ է ներկայացնել հետազոտությունների պայմանների և վերլուծական մեթոդների մանրամասն նկարագրությունը, ներառյալ՝ դրանց վալիդացման մասով տվյալները: Վիճակագրական ճշգրտության համար յուրաքանչյուր փորձ առաջարկվում է անցկացնել դեղապատրաստուկի 12 փորձանմուշներով (նմուշներով): Հետազոտության ստանդարտ պայմանները ներառում են՝

սարք՝ թիակավոր խառնիչ կամ զամբյուղ.

լուծվելու միջավայրի ծավալը՝ 900 մլ կամ պակաս.

լուծվելու միջավայրի ջերմաստիճանը՝ 37՞1 ՛С.

պտտվելու արագությունը՝ թիակավոր խառնիչը՝ սովորաբար րոպեում 50 պտույտ, զամբյուղը՝ րոպեում 100 պտույտ.

փորձանմուշների վերցման սխեմա, օրինակ՝ 10-րդ, 15-րդ, 20-րդ, 30-րդ և 45-րդ րոպեներին.

բուֆերային լուծույթներ՝ pH 1.0-1.2 (սովորաբար 0.1 М HCl կամ առանց ֆերմենտների ստամոքսահյութի իմիտացիա (նմանակում)), 4.5 և 6.8 (կամ առանց ֆերմենտների աղիքային հյութի իմիտացիա). pH-ը պետք է պարբերաբար վերահսկվի: Առաջարկվում է օգտագործել բուֆերային լուծույթներ՝ ըստ Եվրասիական տնտեսական միության դեղագրքի.

այլ պայմաններ՝ մակերեսայնորեն ակտիվ նյութերի բացակայություն: Ֆերմենտների կիրառումը թույլատրվում է դոնդողանման պատիճների կամ դոնդողանման թաղանթով պատված հաբերի նկատմամբ:

16. Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 7 հավելվածին համապատասխան՝ անհրաժեշտ է ներկայացնել in vitro լուծելիության համեմատական կինետիկայի թեստի (ԼՀԿԹ) անցկացման մասին ամբողջական վերլուծական հաշվետվությունը, ներառյալ՝ հետազոտության արձանագրությունը, հետազոտվող սերիաների և ռեֆերենտ սերիաների վերաբերյալ տեղեկությունները, փորձարարական պայմանների մանրամասն նկարագրությունը, կիրառված մեթոդների վալիդացման արդյունքները, անհատական ու միջին արժեքները, ինչպես նաև համապատասխան ամփոփ վիճակագրական տվյալները և այլն:

17. Դեղապատրաստուկները ճանաչվում են շատ արագ լուծվող, եթե ազդող նյութի 85% տրված պարունակությունը լուծվում է 15 րոպեում: Այդ դեպքում հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների լուծելիության պրոֆիլները առանց հետագա մաթեմատիկական հաշվարկների ճանաչվում են համադրելի:

Եթե ազդող նյութի տրված պարունակությունից 85% ձերբազատման աստիճանով լուծվելու պրոցեսը տևում է 15 րոպեից ավելի, սակայն չի գերազանցում 30 րոպեն, ապա անհրաժեշտ է ապացուցել էական տարբերությունների բացակայությունը (համադրելիությունը): Հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների լուծելիության պրոֆիլների համադրելիությունը հաստատելու նպատակով կիրառում են f2 չափորոշիչը (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 5 հավելվածով սահմանված պահանջներին համապատասխան) կամ այլ հարմար թեստեր: Ընդ որում, կլինիկական կամ թերապևտիկ տեսանկյուններից լուծվելու եղանակներում տարբերությունների բացատրությունն աննպատակահարմար է, քանի որ լուծվելու փորձարկումը չի արտացոլում in vitro/in vivo կոռելյացիան:

 

3. Օժանդակ նյութերը

 

18. Չնայած նրան, որ արագ ձերբազատմամբ դեղաձևերում առկա օժանդակ նյութերի՝ լավ լուծվող և լրիվ ներծծվող ազդող նյութերի (այսինքն՝ ըստ ԴԿՀ-ի I դասին վերաբերող) կենսամատչելիության վրա ազդեցությունը քիչ հավանական է, այն չպետք է ամբողջությամբ բացառվի:

Այս առնչությամբ բոլոր դեպքերում (այդ թվում՝ ըստ ԴԿՀ-ի I դասի ազդող նյութի հետ) հետազոտվող դեղապատրաստուկի մեջ առաջարկվում է օգտագործել նույն օժանդակ նյութերի նման քանակությունները, ինչ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի մեջ:

19. Մեմբրանային (թաղանթային) փոխադրողների վրա տարբեր ազդեցությունները բացառելու նպատակով, ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութի նկատմամբ բիովեյվեր ընթացակարգի պայմաններից մեկն է՝ աղյուսակում բերված չափորոշիչներին համապատասխան՝ ըստ օժանդակ նյութերի որակական բաղադրության՝ տարբերությունների բացակայությունը և ըստ քանակական բաղադրության՝ բարձր համադրելիությունը:

 

4. Դեղափոշով ինհալատորներ

 

27. Ռեզերվուարով և դոզավորող մեխանիզմով դեղափոշով ինհալատորների (DPI) և նախապես բաշխված դեղաչափով դեղափոշով ինհալատորների հետազոտությունները ցույց են տալիս բաշխման պարամետրերի՝ օդի հոսքից բարձր կախվածության մակարդակ՝ ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորների և ճնշման տակ չգտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորների համեմատ: Այդ իսկ պատճառով հարկավոր է ներկայացնել հոսքի արագության բնութագիր՝ պացիենտների այն խմբերի համար, որոնց համար նախատեսված է լինելու դեղափոշով ինհալատորը:

28. Դեղափոշով ինհալատորների բոլոր տեսակների գրանցման դոսյեն ներառում է բավարար քանակությամբ in vitro տվյալներ, այդ թվում՝ դեղապատրաստուկի թոքային բաշխման բնութագրի նկարագրությունը՝ ճնշման կլինիկապես նշանակալի տատանումների և օդի հոսքի սահմանափակումների շրջանակներում:

29. Եթե հետազոտվող դեղափոշով ինհալատորի համար սահմանված է բարձր կախվածություն հոսքի արագությունից (դեղապատրաստուկի արդյունավետությունն էականորեն կախված է օգտագործման ժամանակ հոսքի արագությունից), և դրա հետ մեկտեղ՝ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համար սահմանված է հոսքի արագությունից ցածր կախվածություն (դեղապատրաստուկի օգտագործման ժամանակ հոսքի արագությունը էականորեն չի ազդում դրա արդյունավետության վրա), ապա դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում և բժշկական կիրառման հրահանգում՝ «Կիրառման ցուցումներ» բաժնում, որպես նպատակային խումբ, նշվում են միայն պացիենտների ուսումնասիրված խմբերը: Պացիենտների այլ՝ պացիենտների հետազոտված խմբերից տարբերվող խմբերին արտարկում կատարել չի թույլատրվում:

30. Դեղափոշով ինհալատորների բոլոր տեսակների համար պետք է հստակ սահմանված լինի պացիենտների այն խումբը, որի համար այդպիսի ինհալատորը կարող է օգտագործվել (այսինքն՝ այն պացիենտները, որոնք կարող են ստեղծել այդ դեղապատրաստուկի կիրառման համար ներշնչման բավարար նվազագույն գագաթնակետային արագությունը):

31. Կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելու ժամանակ որպես ռեֆերենտ դեղապատրաստուկ այն դեղափոշով ինհալատորների օգտագործումը, որոնց համար սահմանված է հոսքի արագությունից բարձր կախվածություն, թույլ չի տալիս կլինիկական հետազոտության արդյունքների հիման վրա կազմել եզրակացություն ուսումնասիրվող դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքության մասին, եթե դեղափոշով ինհալատորների բաշխման և հոսքի արագության բնութագրերը ներշնչման ժամանակ ստանդարտացված չեն: Այդ իսկ պատճառով դեղափոշով ինհալատորների այդ տեսակների համար համարժեքությունը սահմանվում է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համար դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում նշված պացինետների խմբերի մասնակցությամբ ինսպիրատոր մի շարք ցուցանիշներով (այդ թվում՝ հոսքի արագությունից ճնշման անկման կախվածությամբ):

Սույն պահանջներում ներկայացված են թունակինետիկ հետազոտությունների և կլինիկական հետազոտություններում բոլոր փուլերի արդյունքների հիման վրա ստացված կենսաբանական հեղուկներում (մատրիցներում) ազդող նյութի կոնցենտրացիան որոշելու համար կիրառված կենսավերլուծական մեթոդիկաների վալիդացումը իրականացնելու մասով ցուցումները: Քանի որ լիգանդը կապելու մեթոդիկաներն էապես տարբերվում են քրոմատագրման վերլուծական մեթոդներից, պոլիմեր կապող մեթոդիկաների վալիդացման համար (օրինակ՝ լիգանդները կապելով) կիրառվում են սույն պահանջների V բաժնում նկարագրված առանձին կանոնները:

Սույն պահանջներում նկարագրված են այն պայմանները, որոնց դեպքում, ի լրումն կենսավերլուծական մեթոդիկայի լրիվ վալիդացման, անհրաժեշտ է կատարել մասնակի կամ խաչաձև վալիդացում:

2. Սույն պահանջների նպատակներով կիրառվում են հասկացություններ, որոնք նշանակում են հետևյալը՝

«ակտիվ նմուշներ» (incurred samples)՝ այն սուբյեկտներից կամ կենդանիներից ստացված փորձարկվող նմուշները, որոնց ներմուծվել է դեղապատրաստուկը.

«վերլուծվող նյութ» (analyte)՝ քանակական որոշման ենթակա առանձին քիմիական միացություն. այն կարող է լինել անփոփոխ ազդող նյութ, կենսաբանական մոլեկուլ կամ դրա ածանցյալը, մետաբոլիտ և (կամ) կենսաբանական նմուշում դեգրադացման (վատթարացման) արգասիք.

«վերլուծական մեթոդիկա» (analytical procedure)՝ վերլուծության անցկացման յուրաքանչյուր փուլի և եղանակի մանրամասն նկարագրություն.

«վերլուծական ընդգրկույթ» (calibration range)՝ միջակայք նմուշում վերլուծվող նյութի բարձր և ցածր կոնցենտրացիաների միջև (ներառյալ նշված կոնցենտրացիաները), որոնց համար նշված է, որ վերլուծական մեթոդիկան բավարարում է արձագանքման գործառույթի ճշգրտության, ճշտության և հաստատունության մասով պահանջներին.

«վերլուծական պարբերաշրջան» (analytical run)՝ համապատասխան քանակությամբ աստիճանավորման լուծույթներով փորձանմուշների և դրանց վալիդացման նպատակով որակի հսկողության համար փորձարկվող նմուշների ամբողջական լրակազմ: Մեկ օրում կարող է անցկացվել մի քանի պարբերաշրջան. մեկ պարբերաշրջանը կարող է տևել մի քանի օր.

«որոշվող կոնցենտրացիաների վերին սահման» (upper limit of quantification (ULOQ))՝ նմուշում վերլուծվող նյութի առավելագույն քանակությունը, որը ենթարկվում է քանակական որոշման՝ նախապես տրված ճշտությամբ և ճշգրտությամբ.

«ներքին ստանդարտ (ՆՍ)» (internal Standard)՝ հսկիչ միացություն (օրինակ՝ կառուցվածքով նման անալոգ կամ կայուն իզոտոպ ով նշա դրված միացություն), որն ավելացվում է աստիճանավոր ման լուծույթների, որակի հսկողության համար նմուշներին և նախապես որոշված մշտական կոնցենտրացիաներով փորձարկվող նմուշներին փորձանմուշներ պատրաստելիս և նմուշները վերլուծելիս փորձարարական փոփոխականության ճշգրտման նպատակով.

«աստիճանավոր ման լուծույթ (ստանդարտ)» (calibration Standard)՝ կենսաբանական նմուշ, որին ավելացրել են հայտնի քանակությամբ վերլուծող նյութ: Աստիճանավոր ման լուծույթները (ստանդարտները) օգտագործում են աստիճանավոր ման կոր կառուցելու համար.

«քանակական որոշման ստորին սահման (ՔՈՍՍ)» (lower limit of quantification (LLOQ))՝ նմուշում վերլուծվող նյութի նվազագույն քանակությունը, որը ենթարկվում է քանակական որոշման՝ նախապես տրված ճշտությամբ և ճշգրտությամբ.

«նոմինալ կոնցենտրացիա» (nominal concentration)՝ տեսական կամ ակնկալվող կոնցենտրացիան.

«որակի հսկողության (ՈՀ) նմուշ» (quality control (QC) sample)՝ վերլուծվող նյութ պարունակող նմուշ, որն օգտագործվում է կենսավերլուծական մեթոդիկայի պիտանիությունը գնահատելու և մեկ սերիայից անհայտ կոնցենտրացիայով փորձարկվող նմուշների վերլուծության արդյունքների ճշտությունն ու ճշգրտությունը գնահատելու համար.

«խաչաձև վալիդացում» (cross validation)՝ երկու կենսավերլուծական մեթոդիկաների վալիդացիոն պարամետրերի համեմատումը.

«ակտիվ՝ փորձարկված նմուշների կրկնակի վերլուծություն» (incurred sample reanalysis)՝ ակտիվ՝ փորձարկված նմուշների մի մասի վերլուծություն՝ որոշելու համար, թե որքանով են համադրելի նախնական վերլուծության արդյունքները.

«լրիվ վալիդացում» (full validation)՝ կենսավերլուծական մեթոդիկայի օգնությամբ նմուշում յուրաքանչյուր վերլուծվող նյութի վերլուծության համար կիրառման ենթակա վալիդացիոն պարամետրերը որոշելը.

«ճշտությունե (accuracy)՝ արտահայտում է մեթոդիկայի օգնությամբ ստացված արժեքների՝ վերլուծվող նյութի նոմինալ կոնցենտրացիաներին մոտ լինելը: Ճշտությունը գնահատվում է որպես (ստացված արժեք)/(ճիշտ արժեք )ճ 100%-ով հաշվարկված՝ ճշտության տոկոսային չափի մեծությամբ և սիստեմատիկ սխալանքի համեմատական մեծությամբ.

«ճշգրտությունե (precision)՝ նախապես սահմանված պայմաններում կատարված չափումների սերիաների միջև ցրվածքի աստիճանը: Ճշգրտությունը բնութագրվում է համեմատական ստանդարտ շեղման մեծությամբ (տոկոսներով արտահայտված ստանդարտ շեղման հարաբերությունը միջինի նկատմամբ).

«ընտրողունակություն» (selectivity)՝ հետազոտվող վերլուծվող նյութը և ներքին ստանդարտը որոշելու և տարբերելու՝ կենսավերլուծական մեթոդիկայի կարողությունն այն բաղադրիչների առկայությամբ, որոնք կարող են լինել նմուշում.

«սպեցիֆիկություն» (specificity)՝ կենսաբանական նմուշում այլ միացությունների (էնդ ոգեն կամ կզուգեն) առկայության դեպքում վերլուծող նյութը միանշանակ որոշելու կենս վերլուծական մեթոդիկայի կարողությունը.

«կայունություն» (stability)՝ որոշակի ժամանակահատվածում կոնկրետ պայմաններում կոնկրետ նմուշում վերլուծվող նյութի քիմիական կայունությունը.

«ստանդարտ գործառնական ընթացակարգ» (Standard Operating Procedure)՝ փաստաթուղթ, որը պարունակում է հետազոտությունների որակի համար էական՝ պարբերաբար կատարվող գործառնությունների նկարագրություն, և որը թույլ է տալիս կատարել դրանք ճշտորեն և միանման.

«արձագանքման գործառույթ» (response function)՝ գործառույթ, որը պատշաճ կերպով նկարագրում է վերլուծական ազդանշանի (օրինակ՝ գագաթների մակերեսի)՝ նմուշում վերլուծվող նյութի կոնցենտրացիայից (պարունակությունից) կախվածությունը: Արձագանքման գործառույթը որոշվում է վերլուծական ընդգրկույթի համար.

«մասնակի վալիդացում» (partial validation)՝ վերլուծական փորձարկումների սերիաներ, որոնցում վալիդացված կենսավերլուծական մեթոդիկայի ձևափոխումից հետո պարամետրերի մի մասը ենթարկվում է վալիդացման.

«մատրիցի էֆեկտ» (matrix effect)՝ վերլուծության այն արդյունքների վրա ուղղակի կամ անուղղակի ազդեցությունը կամ ներգործությունը, որոնք պայմանավորված են կենսաբանական նմուշում վերլուծությամբ չնախատեսված վերլուծվող նյութերի կամ դրա վրա ազդող այլ նյութերի առկայությամբ.

«փոխանցման էֆեկտ» (carry over)՝ վերլուծվող նյութի բարձր կոնցենտրացիայով նմուշի վերլուծությունն անցկացնելուց հետո դատարկ նմուշում վերլուծվող նյութի ազդանշանի հայտնվելը.

«խարսխային ստուգաճշտիչներ (կալիբրատորներ)» (anchor calibrators)՝ լիգանդը կապելու մեթոդներում ստանդարտ կորի ոչ գծային ռեգրեսիայի ընտրության նպատակով կիրառվող՝ քանակական որոշման ընդգրկույթից դուրս ստանդարտ կետեր:

3. Կենսաբանական նմուշներում (օրինակ՝ շիճուկի, պլազմայի, արյան, մեզի և թքի մեջ) ազդող նյութի կոնցենտրացիայի չափումը դեղապատրաստուկի մշակման կարևոր ասպեկտ է: Այդ իսկ պատճառով հուսալի արդյունքներ ստանալու նպատակով կիրառվող կենսավերլուծական մեթոդիկաները պետք է լինեն լավ նկարագրված, լրիվ վալիդացված և փաստաթղթավորված:

Հատուկ իրավիճակներում թույլատրվում է կիրառել սույն պահանջներում նկարագրված կիրառելիության չափորոշիչներից առավել լայն չափորոշիչներ: Այդ դեպքում դրանք անհրաժեշտ է որոշել նախապես՝ հիմնվելով մեթոդիկայի ենթադրվող կիրառման վրա:

4. Սույն պահանջներում չեն դիտարկվում որպես դեղադինամիկ մարկերներ (նշիչներ) կիրառվող բիոմարկերների (կենսանշիչների) կոնցենտրացիայի քանակական որոշման մեթոդները:

 

II. Փորձարկումների կենսավերլուծական մեթոդիկայի վալիդացումը

 

1. Ստանդարտ նմուշներին ներկայացվող պահանջները

 

5. Կենսավերլուծական մեթոդիկայի վալիդացում իրականացնելու և փորձարկվող նմուշների վերլուծության նպատակներով աստիճանավորման լուծույթների, որակի հսկողության նմուշների և կայունության ուսումնասիրման նմուշների պատրաստման համար դատարկ կենսաբանական նմուշին (վերլուծվող նյութ չպարունակող կենսաբանական նմուշին) ավելացվում են հետազոտվող վերլուծվող նյութեր՝ կիրառելով ստանդարտ նմուշների լուծույթները,: Ի լրումն դրան՝ նմուշապատրաստման, քրոմատագրման մեթոդների համար թույլատրվում է ավելացնել համապատասխան ներքին ստանդարտ (ՆՍ):

6. Անհրաժեշտ է համոզվել ստանդարտ նմուշի և ՆՍ-ի պիտանիության մեջ, քանի որ դրանց որակը (մաքրությունը) կարող է ազդել վերլուծության արդյունքների և հետազոտության արդյունքների վրա: Այդ իսկ պատճառով փորձարկվող նմուշների վալիդացման և վերլուծության համար օգտագործվող ստանդարտ նմուշները պետք է ստացվեն հուսալի և ստուգված աղբյուրներից: Այդպիսի ստանդարտ նմուշներին են դասվում սերտիֆիկացված ստանդարտ նմուշները, օրինակ՝ դեղագրքային, առևտրային ստանդարտ նմուշները կամ ատեստավորված ստանդարտ նմուշները, որոնք պատրաստվել են ինքնուրույն կամ արտաքին ոչ առևտրային կազմակերպության կողմից: Ստանդարտ նմուշի մաքրությունը հաստատելու և պահման պայմանների, պիտանիության ժամկետի, սերիայի համարի մասին տեղեկություններ ներկայացնելու համար անհրաժեշտ է դրա վերլուծության սերտիֆիկատ:

Եթե ՆՍ-ի պիտանիությունը հաստատված է, օրինակ՝ վերլուծվող նյութի և դրա խառնուկների ազդեցության բացակայությամբ, ապա ՆՍ-ի սերտիֆիկացված ստանդարտ նմուշների օգտագործում չի պահանջվում (չկա վերլուծության սերտիֆիկատների անհրաժեշտություն):

7. Զանգվածային սպեկտրաչափությունը (այսուհետ՝ ԶՍ) որպես կենսավերլուծական մեթոդ կիրառելիս անհրաժեշտ է հնարավորինս կիրառել կայուն՝ իզոտոպերով նշանադրված ՆՍ-ներ: Ընդ որում, անհրաժեշտ է, որ նշանադրված ստանդարտն օժտված լինի բարձր իզոտոպային մաքրությամբ, և որ դրանում տեղի չունենան իզոտոպային փոխանակման ռեակցիաներ: Անհրաժեշտ է ստուգում անցկացնել չհայտագրված վերլուծության նյութերի առկայության մասով, վերջիններս հայտնաբերելիս անհրաժեշտ է գնահատել կենսավերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման վրա դրանց հնարավոր ազդեցությունը:

 

2. Կենսավերլուծական մեթոդիկայի լրիվ վալիդացումը

 

8. Ցանկացած կենսավերլուծական մեթոդիկա, անկախ նրանից, թե այն նոր է կամ ճանաչված, ենթակա է լրիվ վալիդացման:

Կենսավերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման հիմնական նպատակը դրա հուսալիության հաստատումն է` որոշելու համար վերլուծվող նյութի կոնցենտրացիան այնպիսի կենսաբանական նմուշներում, ինչպիսիք են արյունը, շիճուկը, մեզը և թուքը: Ավելին, եթե փորձանմուշ պատրաստելիս օգտագործվել է հակակոագուլյանտ, հենց դա էլ անհրաժեշտ է օգտագործել վալիդացման համար: Լրիվ վալիդացում, որպես կանոն, անցկացվում է կենդանիների յուրաքանչյուր տեսակի և հետազոտության մեջ օգտագործված կենսաբանական հեղուկների յուրաքանչյուր տարատեսակի համար:

Եթե կենսավերլուծական մեթոդիկայի վալիդացում իրականացնելիս դժվար է օգտագործել կենսաբանական հեղուկի այն նույն տարատեսակը, որն օգտագործվել է հետազոտության շրջանակներում, ապա բավարար հիմնավորման դեպքում կարելի է օգտագործել այլընտրանքային կենսաբանական նմուշներ (օրինակ՝ մոդելային ողնուղեղային հեղուկ):

9. Կենսավերլուծական մեթոդիկայի հիմնական բնութագրերը, որոնք անհրաժեշտ են դրա ընդունելիությունը և վերլուծական արդյունքների հուսալիությունը հաստատելու համար, համարվում են ընտրողականությունը, քանակական որոշման ստորին սահմանը, արձագանքման գործառույթը և վերլուծական ընդգրկույթը (աստիճանավորման կորի պարամետրերի վերարտադրելիությունը), ճշտությունը, ճշգրտությունը, մատրիցի ազդեցությունը (մատրիցի էֆեկտներ (էլյուացման (համապատասխան լուծիչով նյութի դուրս բերում) ամբողջականությունը)), կենսաբանական նմուշներում վերլուծվող նյութերի կայունությունը և պահման ժամանակ, աշխատանքային լուծույթներում, արտազատումներում պահման և փորձանմուշի նախապատրաստման ամբողջ ժամանակահատվածում վերլուծվող նյութի (նյութերի) և ՆՍ-ի կայունությունը:

10. Որպես կանոն, ուսումնասիրության ենթակա է մեկ վերլուծվող նյութ կամ ազդող նյութ, սակայն որոշ դեպքերում որոշում են մի քանի վերլուծվող նյութերի կոնցենտրացիան: Դրանք կարող են լինել ինչպես երկու առանձին նյութեր, այնպես էլ իր մետաբոլիտներով ելակետային միացություն կամ ազդող նյութի էնանտիոմերներ (իզոմերներ): Նման դեպքերում վալիդացման և վերլուծության սկզբունքներն արդարացի են բոլոր հետազոտվող վերլուծվող նյութերի համար:

 

Ընտրողականությունը

 

11. Կենսավերլուծական մեթոդիկան պետք է ունենա վերլուծվող նյութը և ՆՍ-ն մատրիցի էնդոգեն բաղադրիչներից և նմուշի այլ բաղադրիչներից տարբերակելու ունակություն: Կենսավերլուծական մեթոդիկայի ընտրողականությունն անհրաժեշտ է հաստատել՝ կիրառելով վերլուծվող նյութ չպարունակող համապատասխան դատարկ նմուշների առնվազն 6 տարբեր աղբյուրներ (փորձարարական հաստատմամբ): Կենսաբանական նմուշների հազվագյուտ տարատեսակների մասով թույլատրելի է կիրառել քիչ քանակությամբ աղբյուրներ: Դատարկ կենսաբանական նմուշի բաղադրիչների աղավաղող ազդեցության բացակայությունը նշվում է, որպես կանոն, եթե դրանց ազդանշանը, ըստ քանակական որոշման ստորին սահմանի, չի գերազանցում 20%-ը՝ վերլուծվող նյութի համար, և 5%-ը՝ ՆՍ-ի համար:

Որոշ դեպքերում կարող է անհրաժեշտ լինել ազդող նյութի մետաբոլիտների ազդեցության աստիճանի, ինչպես նաև նմուշապատրաստման ժամանակ առաջացող՝ դեգրադացման (վատթարացման) արգասիքների և միաժամանակ օգտագործվող դեղապատրաստուկների հետազոտություն: Կենսավերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման փուլում կամ կոնկրետ հետազոտության և վերլուծվող նյութի վերլուծության փուլում անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտվող պոպուլյացիայի կողմից որպես ուղեկցող օգտագործվող դեղապատրաստուկները:

12. Եթե կիրառելի է (ոչ կայուն մետաբոլիտների համար, օրինակ՝ եթերում թթու մետաբոլիտների, ոչ կայուն N-оքսիդների կամ գլյուկուրոնիդների, լակտոնային կառուցվածքով միացությունների), անհրաժեշտ է գնահատել վերլուծության տարբեր փուլերում մետաբոլիտի՝ ելակետային վերլուծվող նյութի՝ հակառակ վերափոխվելու հնարավորությունը (ներառյալ նմուշապատրաստման ընթացակարգերը կամ ԶՍ-վերլուծության համար արտազատման մեջ): Անհրաժեշտ է որոշել հակառակ վերափոխման աստիճանը և վերլուծել հետազոտության արդյունքների վրա դրա ազդեցությունը: Նոր քիմիական միացության մշակման վաղ փուլերում, քանի դեռ դրա մետաբոլիզմը չի ուսումնասիրվել, նման գնահատում իրականացնել հնարավոր չէ: Այնուամենայնիվ, մշակման ընթացքում ազդող նյութի մետաբոլիզմի մասին նոր տվյալներ ստանալուց հետո անհրաժեշտ է հաշվի առնել հակառակ՝ հետ վերափոխման հիմնախնդիրը, որը պահանջում է մասնակի վալիդացման իրականացում:

Որոշ դեպքերում հետազոտվող մետաբոլիտների ստանդարտ նմուշներին հասանելիություն ստանալը բավականաչափ դժվար է: Մյուս կողմից՝ մետաբոլիտի հետ վերափոխումը կարելի է գնահատել՝ անցկացնելով ակտիվ նմուշների (հետազոտության սուբյեկտներից կամ կենդանիներից վերցված վերլուծվող նյութեր պարունակող նմուշների) կրկնակի վերլուծություն: Սակայն այդ դեպքում չի կարելի բացառել փորձանմուշի պատրաստման ընթացքում հետ վերափոխումը:

 

Փոխանցման էֆեկտը

 

13. Մեթոդիկան մշակելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել և նվազեցնել փորձանմուշից փորձանմուշ վերլուծվող նյութի փոխանցումը: Վալիդացման ընթացքում անհրաժեշտ է գնահատել փոխանցման էֆեկտը՝ ներմուծելով դատարկ նմուշներ՝ բարձր կոնցենտրացիայով նմուշներից կամ քանակական որոշման վերին մակարդակների աստիճանավորված լուծույթներից հետո: Ինչպես նշված է սույն բաժնի «Քանակական որոշման ստորին սահմանը» ենթաբաժնում, բարձր կոնցենտրացիայով ստանդարտ լուծույթից հետո դատարկ նմուշի մեջ փոխանցելը չպետք է գերազանցի քանակական որոշման ստորին սահմանի (ՔՈՍՍ) մեծության 20%-ը, և ՆՍ-ի համար՝ 5%-ը: Եթե ակնհայտ է, որ փոխանցումն անխուսափելի է, հետազոտվող նմուշները չեն ռանդոմիզացվում: Որպեսզի փոխանցումը չազդի ճշտության և ճշգրտության վրա, վալիդացման ընթացքում անհրաժեշտ է նախատեսել հատուկ միջոցներ (օրինակ՝ ներմուծել դատարկ նմուշներ՝ ակնկալվող բարձր կոնցենտրացիայով նմուշներից հետո և մինչ հերթական փորձարկվող նմուշի վերլուծության սկիզբը):

 

Քանակական որոշման ստորին սահմանը

 

14. Քանակական որոշման ստորին սահմանը (ՔՈՍՍ) վերլուծվող նյութի նմուշում այն նվազագույն կոնցենտրացիան է, որն ընդունելի ճշտությամբ և ճշգրտությամբ ենթարկվում է հուսալի քանակական որոշման: ՔՈՍՍ-ն համարվում է նվազագույն աստիճանավորված ստանդարտ նմուշ (ինչպես դա նշված է սույն բաժնի «Ճշտությունը» և «Ճշգրտությունը» ենթաբաժիններում): Ընդ որում, ՔՈՍՍ–ով նմուշից վերլուծվող նյութի ազդանշանը պետք է առնվազն 5 անգամ գերազանցի դատարկ նմուշի ազդանշանի մեծությանը: ՔՈՍՍ-ն անհրաժեշտ է ադապտացնել ակնկալվող կոնցենտրացիաներին և հետազոտության նպատակին (օրինակ՝ կենսահամարժեքության հետազոտությունում ՔՈՍՍ-ն չպետք է լինի ավելի բարձր, քան Сmах-ի 5%-ը (սուբյեկտների ամբողջ ընտրանքից Сmax նվազագույն մեծությունից)):

 

Աստիճանավորման կորը (գծայնությունը)

 

15. Անհրաժեշտ է գնահատել աստիճանավորման կորի արձագանքման գործառույթը վերլուծվող նյութի բոլոր կոնցենտրացիաների համար, ընդ որում՝ ուսումնասիրության ենթակա է կոնցենտրացիաների կոնկրետ ընդգրկույթը: Աստիճանավորման ստանդարտ նմուշները պատրաստում են դատարկ փորձանմուշին ավելացնելով հայտնի կոնցենտրացիաներով վերլուծվող նյութը՝ օգտագործելով դրա նույն տարատեսակը, որն ստացվելու է հետազոտության ընթացքում: Կենսավերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման ժամանակ ուսումնասիրվող՝ վերլուծվող յուրաքանչյուր նյութին և յուրաքանչյուր վերլուծական պարբերաշրջանին պետք է համապատասխանի աստիճանավորման առանձին կոր:

Տեսականորեն մինչ կենսավերլուծական մեթոդիկայի անցկացման սկիզբն անհրաժեշտ է որոշել կոնցենտրացիաներից ակնկալվող ընդգրկույթը: Այդ ընդգրկույթը պետք է ծածկվի որպես նվազագույն աստիճանավորման ստանդարտ՝ ՔՈՍՍ-ով, և որպես առավելագույն աստիճանավորման ստանդարտ՝ քանակական որոշման վերին սահմանով (ՔՈՎՍ) տրվող մեթոդիկայի վերլուծական շրջանով: Ընդգրկույթը պետք է տրվի ուսումնասիրվող վերլուծվող նյութի դեղակինետիկայի պատշաճ նկարագրության նպատակով:

16. Դատարկ նմուշից (վերլուծվող նյութ կամ ՆՍ չպարունակող կենսաբանական նմուշի մշակման ենթարկված) և զրոյական նմուշներից (ՆՍ պարունակող կենսաբանական նմուշների մշակման ենթարկված) բացի՝ անհրաժեշտ է օգտագործել առնվազն տարբեր աստիճանավորման կոնցենտրացիաներ: Աստիճանավորման յուրաքանչյուր ստանդարտ թույլատրվում է վերլուծել կրկնակի:

17. Անհրաժեշտ է կիրառել կախվածությունը, որը պարզ և հուսալի կերպով թույլ է տալիս նկարագրել վերլուծվող նյութի կոնցենտրացիայից վերլուծական ազդանշանի արձագանքման գործառույթը: Աստիճանավորման կորի պարամետրերը հաշվարկելիս դատարկ և զրոյական նմուշները հաշվի չեն առնվում:

18. Հաշվետվության մեջ անհրաժեշտ է նկարագրել աստիճանավորման կորի պարամետրերը (գծային ռեգրեսիայի համար՝ թեքության անկյունը և ազատ անդամը (վերջինիս անհրաժեշտության դեպքում)): Ի լրումն դրա՝ ճշտության հաշվարկված միջին արժեքներից բացի անհրաժեշտ է ներկայացնել աստիճանավորման ստանդարտների՝ էքսպերիմենտալ կերպով հաշվարկված կոնցենտրացիաները: Հաշվետվության մեջ անհրաժեշտ է ներկայացնել վալիդացման ընթացքում ստացված բոլոր առկա կամ ընդունելի կորերը (սակայն 3-ից ոչ պակաս):

19. Աստիճանավորման ստանդարտների փորձառապես հաշվարկված կոնցենտրացիաները պետք է ընկած լինեն նոմինալ արժեքների ՞15%-ի սահմաններում (բացառությամբ ՔՈՍՍ-երի, որոնց համար այդ արժեքները կարող են գտնվել ՞20%-ի սահմաններում): Այդ չափորոշչին պետք է համապատասխանեն 6-ից ոչ պակաս տարբեր կոնցենտրացիաներում աստիճանավորման ստանդարտների առնվազն 75%-ը: Եթե կիրառվում են կրկնումներ, այդ չափորոշիչներին (ՔՈՍՍ-ի համար՝ ՞15%-ի կամ ՞20%-ի սահմաններում) պետք է համապատասխանեն աստիճանավորման ստանդարտների յուրաքանչյուր կոնցենտրացիայի համար փորձարկված նմուշների առնվազն 50%-ը: Եթե աստիճանավորման ստանդարտը չի համապատասխանում այդ չափորոշիչներին, ապա այն անհրաժեշտ է բացառել, իսկ աստիճանավորման կորը վերահաշվարկել՝ հաշվի չառնելով այդ ստանդարտը (այդ թվում՝ անցկացնել կրկնակի ռեգրեսիոն վերլուծություն): Եթե ՔՈՍՍ-ի կամ ՔՈՎՍ-ի աստիճանավորման ստանդարտների բոլոր կրկնումները խոտանվել են, ապա աստիճանավորման լուծույթների համապատասխան սերիայի վալիդացում չեն անցկացնում: Ընդ որում, անհրաժեշտ է որոշել խոտանման պատճառները, իսկ անհրաժեշտության դեպքում լրամշակել մեթոդիկան: Եթե հետևյալ սերիայի վալիդացումը նույնպես չի անցնում, ապա մինչ նոր վալիդացում սկսելն անհրաժեշտ է վերանայել մեթոդիկան:

20. Չնայած նրան, որ աստիճանավորման կորը ցանկալի է կառուցել նոր պատրաստված նմուշների կիրառմամբ, կայունության մասով անհրաժեշտ տվյալների առկայության դեպքում թույլատրվում է կիրառել նախապես պատրաստված և պահման ենթարկված աստիճանավորման նմուշներ:

 

Ճշտությունը

 

21. Վերլուծական մեթոդիկայի ճշտությունն արտահայտում է դրա օգնությամբ ստացված արժեքների՝ վերլուծվող նյութի նոմինալ կոնցենտրացիաներին մոտ լինելը (այն, որպես կանոն, արտահայտվում է տոկոսներով): Ճշտությունն անհրաժեշտ է գնահատել ըստ որակի հսկողության (ՈՀ) համար նմուշների՝ նմուշների, որոնց ավելացվել է վերլուծվող նյութի նախապես հայտնի քանակությունը: ՈՀ-ի համար նմուշները պատրաստում են աստիճանավորման ստանդարտներից անկախ՝ օգտագործելով նախապես պատրաստված ելակետային տարբեր լուծույթներ:

22. ՈՀ-ի համար նմուշները վերլուծում են ըստ աստիճանավորման կորի, կոնցենտրացիաների էքսպերիմենտալ արժեքները համեմատում են նոմինալ արժեքների հետ: Հաշվետվության մեջ ճշտությունն արտահայտում են նոմինալ արժեքներից տոկոսի տեսքով: Ճշտությունն անհրաժեշտ է որոշել ըստ ՈՀ-ի համար նմուշների կոնցենտրացիաների, որոնք ստացվում են ինչպես մեկ պարբերաշրջանի ներսում (ճշտությունը պարբերաշրջանի ներսում), այնպես էլ տարբեր պարբերաշրջաններում (ճշտությունը պարբերաշրջանների միջև):

Մեկ պարբերաշրջանի մեջ ցանկացած ժամանակային տենդենց գնահատելու նպատակով նպատակահարմար է հաստատել ՈՀ-ի համար նմուշների վերլուծության ճշտությունը և ճշգրտությունը մեկից ոչ պակաս պարբերաշրջանում, որը մեծությամբ համապատասխանում է փորձարկվող նմուշների համար պլանավորվող վերլուծական պարբերաշրջանին:

 

5. Դեղամիջոցի մի քանի դեղաչափի հետազոտություն

 

32. Դեղաչափի գծայնությունն անհրաժեշտ է հետազոտել in vitro՝ ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների համար՝ առաջարկված բոլոր դեղաչափերով:

33. Եթե դեղաչափի գծայնությունը հաստատված է մեկ հայտնի ազդող նյութի տարբեր դեղաչափերի in vitro հետազոտությունների ժամանակ, ապա բավարար կլինի սահմանել կլինիկական թերապևտիկ համարժեքությունն այդ ազդող նյութի միայն 1 դեղաչափով: Որպես կանոն՝ նպատակահարմար է ուսումնասիրել դեղաչափերի առկա շարքից ամենացածր դեղաչափը՝ հետազոտության զգայունությունը բարձրացնելու նպատակով: Եթե դեղամիջոցի բոլոր առաջարկված դեղաչափերի գծայնությունը սահմանվում է թեստավորվող դեղապատրաստուկի համար, սակայն բացակայում է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի մասով, ապա այդ 2 դեղապատրաստուկները չեն կարող համարվել թերապևտիկորեն համարժեք: Այդ դեպքում հետազոտվող դեղապատրաստուկն անհրաժեշտ է վերափոխել այնպես, որ այն համընկնի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ՝ դեղաչափերի գծային չլինելու առումով (այդ դեպքում այն կարելի է համարել թերապևտիկորեն համարժեք), կամ հետազոտվող դեղապատրաստուկի թերապևտիկ համարժեքությունը ռեֆերենտ դեղապատրաստուկին անհրաժեշտ է սահմանել հետազոտվող դեղապատրաստուկի 1-ից ավելի դեղաչափերի համար (վատագույն սցենարի դեպքում՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկի բոլոր դեղաչափերի համար՝ կախված նրանից, թե որ դեղաչափը գծայնության մասով չի համընկնում ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի դեղաչափի հետ):

Եթե մշակվում է դեղապատրաստուկի լրացուցիչ դեղաչափ, ապա վերջինիս համար անհրաժեշտ է հաստատել «օգուտ-ռիսկ» ընդունելի հարաբերակցությունը:

Ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընտրությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել: Որպես ռեֆերենտ ընտրվում է օրիգինալ դեղապատրաստուկը (եթե այդ պատրաստուկն առկա է):

 

6. Նոր պրոպելենտներ և օժանդակ նյութեր

 

34. Եթե ներմուծվում է նոր պրոպելենտ, օժանդակ նյութ կամ օժանդակ նյութերի համակցություն, ապա, ի լրումն հետազոտությունների ստանդարտ թունաբանական և մինչկլինիկական ծրագրերի, ուսումնասիրվում է դրանց հնարավոր ազդեցությունը կլինիկական արդյունավետության և անվտանգության վրա: Կարող են պահանջվել անվտանգության մասին ծավալուն տվյալներ: Անհրաժեշտ է գնահատել տեղային տանելիությունը և փնտրել բարձր բրոնխիալ գրգռվածության կամ պարադոքսալ բրոնխոսպազմի ապացույցներ: Կարող է պահանջվել ցանկացած ներգործության գնահատում, որը նոր պրոպելենտը կամ օժանդակ նյութը կարող են ունենալ մուկոցիլիար (լորձային) մաքրման (կլիրենսի) վրա:

 

IV. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների դեղագործական հատկությունները և հետազոտությունների կլինիկական ծրագրի կատարման անհրաժեշտությունը

 

1. Նոր ազդող նյութ

 

35. Նոր ազդող նյութ պարունակող դեղապատրաստուկներն անցնում են մշակման ամբողջական ծրագիր՝ անկախ այն սարքվածքի տեսակից, որի միջոցով ինհալացվում է այդ նոր ազդող նյութը:

 

2. Հայտնի ազդող նյութ

 

36. Արագացված փորձաքննության շրջանակներում հաստատվում է ինհալացիաների համար նախատեսված վերարտադրված դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը: Որոշ դեպքերում միայն համեմատական in vitro տվյալների օգտագործումը, որոնք ստացվել են ստանդարտ մեթոդներով (օրինակ՝ բազմաստիճան կասկադային իմպակտոր (իմպինջեր)), կարող է համարվել ընդունելի, եթե դեղապատրաստուկը բավարարում է հետևյալ չափանիշները (ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համեմատ)՝

ա) դեղապատրաստուկը պարունակում է միևնույն ակտիվ նյութը (միևնույն աղը, եթերը, հիդրատը կամ լուծույթը և այլն)․

բ) դեղաձևը նույնական է (օրինակ՝ ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատոր, ճնշման տակ չգտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատոր, դեղափոշով ինհալատոր և այլն)․

գ) պինդ վիճակում գտնվող ազդող նյութի (դեղափոշի, դեղակախույթ) համար բյուրեղային կառուցվածքում և (կամ) պոլիմորֆ ձևում առկա ցանկացած տարբերություն չպետք է ազդեցություն ունենա դեղապատրաստուկի լուծման բնութագրերի և ֆունկցիոնալ բնութագրերի կամ աերոզոլային մասնիկների բաշխման վրա․

դ) օժանդակ նյութերում առկա ցանկացած որակական և (կամ) քանակական տարբերություն չպետք է ազդեցություն ունենա դեղապատրաստուկի այն բնութագրերի վրա, որոնցով որոշվում է դրա արդյունավետությունը (օրինակ՝ մատակարարված դեղաչափի միատարրություն և այլն), աերոզոլային մասնիկների հատկությունների վրա (օրինակ՝ հիգրոսկոպիկություն (խոնավածծություն), շիթի դինամիկա և երկրաչափություն) և (կամ) պետք է նման լինի պացիենտի վրա ինհալացիայի ազդեցության առումով (բերանի խոռոչում (ըմպանում և կոկորդում) աերոզոլային այն մասնիկների չափերի բաշխումը, որոնք ազդեցություն ունեն պացիենտի՝ բերանի խոռոչում (ըմպանում և կոկորդում) սուբյեկտիվ զգացողությունների վրա, կամ «սառեցնող ֆրեոնային» էֆեկտ)․

ե) օժանդակ նյութերում առկա ցանկացած որակական և (կամ) քանակական տարբերություն չի փոխում դեղապատրաստուկի անվտանգության պրոֆիլը․

զ) դոզավորող սարքվածքի միջոցով ինհալացիայի ծավալը, որը թույլ է տալիս մատակարարել ազդող նյութի անհրաժեշտ քանակությունը թոքեր, պետք է համադրելի լինի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համար դոզավորող սարքվածքի միջոցով ինհալացիայի ծավալի հետ (տարբերությունը՝՞ 15 % սահմաններում)․

է) հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների համար ազդող նյութի անհրաժեշտ քանակությունն անջատելու նպատակով ինհալացիոն դոզավորող սարքվածքի կիրառման մեթոդները պետք է նման լինեն․

ը) ինհալացիոն սարքվածքը պետք է ապահովի օդի հոսքին միևնույն դիմադրությունը (տարբերությունը՝՞ 15 % սահմաններում)․

թ) ազդող նյութի մատակարարված դեղաչափի քանակությունը պետք է լինի նույնը (տարբերությունը՝՞ 15 % սահմաններում):

37. Անհրաժեշտ է ապահովել առանձին աստիճանների (կասկադների) համար մասնիկների՝ ըստ չափերի բաշխման մասին տվյալների ամբողջ ծավալի ստացումը վալիդացված մեթոդով՝ կիրառելով բազմաստիճան իմպակտոր (իմպինժեր): Եթե այլ բան հիմնավորված չէ, ապա պետք է ստացվեն աերոզոլի հոսքի արագության՝ հոսքային արագությունների ընդգրկույթից կախվածության համեմատական in vitro տվյալներ: Այդ ընդգրկույթը պետք է հիմնավորել պացիենտների նպատակային խմբի համար: Անհրաժեշտ է անցկացնել պացիենտների տվյալ խմբում աերոզոլի հոսքի արագության ցուցանիշի բաշխման բնութագրի գնահատում (նվազագույն արժեքը (օրինակ՝ 10-րդ պրոցենտիլ), մեդիանան [միջնարժեքը] և առավելագույն արժեքը (օրինակ՝ 90-րդ պրոցենտիլ)):

38. Դեղամիջոցի արդյունավետությունը և անվտանգությունը կախված են թոքերին հասած ազդող նյութի քանակությունից և բաշխման բնույթից: Բացի այդ՝ դեղամիջոցի անվտանգության վրա ազդեցություն կունենան նաև աղեստամոքսային տրակտից (կլանված ֆրակցիա) համակարգային աբսորբացման աստիճանը և արագությունը: Այդ իսկ պատճառով in vitro համեմատությունը կատարվում է իմպակտորի (իմպինջերի) աստիճանների համար, որոնք արտացոլում են նուրբ դիսպերս մասնիկների զանգվածը, և իմպակտորի (իմպինժերի) վերին աստիճանների համար, որոնք կապված են դեղամիջոցի in vivo արդյունավետության և անվտանգության հետ (եթե այլ բան հիմնավորված չէ):

39. Ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների համեմատությունն անհրաժեշտ է անցկացնել ըստ իմպակտորի (իմպինջերի) աստիճանների կամ աստիճանների հիմնավորված խմբի: Գնահատվում է առնվազն 4 աստիճան: Հիմնավորումը կազմվում է ազդող նյութի՝ թոքերում բաշխման ենթադրյալ մակարդակների հիման վրա: Պետք է թեստավորել հետազոտվող դեղապատրաստուկի առնվազն 3 հաջորդական նմուշ և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի 3 հաջորդական նմուշ: In vitro հետազոտության ժամանակ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների՝ ըստ իմպակտորի (իմպինջերի) աստիճանների առավելագույն թույլատրելի տարբերություններն անհրաժեշտ է նշել և հիմնավորել (տարբերությունների ընդունելիության ստանդարտ մակարդակ է համարվում ՞ 15 % տարբերությունը):

40. Իմպակտորի աստիճանի կամ աստիճանների հիմնավորված խմբի մասով հաշվարկվում են դիտարկվող in vitro տարբերությունների համար 90 տոկոսանոց վստահության միջակայքեր:

41. Հետազոտությունների արդյունքներով ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկների համարժեքության մասին եզրակացությունն ընդունվում է միայն այն դեպքում, երբ այդ արդյունքները դուրս չեն գալիս առավելագույն թույլատրելի տարբերությունների սահմաններից, որոնք նշված և հիմնավորված են հետազոտության՝ նախապես հաստատված արձանագրության մեջ: Եթե ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկը չի բավարարում սույն գլխում նշված in vitro համարժեքության չափանիշները, ապա համարժեքությունը հաստատելու համար անցկացվում են հետազոտություններ in vivo պայմաններում:

 

V. Ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակումը

 

1. Թոքային բաշխում

 

42. Թոքային բաշխման հետազոտություններով ուսումնասիրվում են ինհալացված ազդող նյութի բաշխման աստիճանը և բնույթը:

43. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների օժանդակ նյութերը, սարքվածքները կամ աերոզոլի տարբեր բնութագրերը կարող են էականորեն ազդել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների թոքային բաշխման, արդյունավետության և անվտանգության վրա: Այն դեպքում, երբ հաստատված չէ հետազոտվող դեղապատրաստուկի համարժեքությունն ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկին՝ in vitro տվյալների հիման վրա, դրա համարժեք արդյունավետությունը հաստատելու ձևերից կարող է լինել թոքային բաշխման համեմատությունը:

44. Թոքային բաշխման հետազոտություններն անցկացվում են կրկնակի կույր խաչաձև հետազոտությունների ձևով՝ օգտագործելով ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի կլինիկապես նշանակալի դեղաչափը, որը որոշվում է in vitro տվյալների հիման վրա: Այս հետազոտություններն անցկացվում են պացիենտների նպատակային խմբում:

45. Թոքային բաշխումը կարող է հետազոտվել՝ կատարելով դեղակինետիկ կամ վիզուալիզացիոն հետազոտություններ:

46. Չնայած այն հանգամանքին, որ դեղակինետիկ հետազոտություններ կատարելիս ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի բաշխման մասին ստացվում են անուղղակի տվյալներ՝ արյան պլազմայի կամ մեզի մեջ դրա կոնցենտրացիայի անալիզ կատարելու միջոցով, այդպիսի հետազոտություններն ավելի նախընտրելի են, քանի որ դեղակինետիկ հետազոտությունները՝

ա) պարզ են կատարման առումով,

բ) անվտանգ են (հետազոտության սուբյեկտների ճառագայթման բացակայության պատճառով),

գ) թույլ են տալիս խուսափել դեղապատրաստուկի բաղադրության և դեղաձևի փոփոխության ռիսկից՝ ռադիոակտիվ նշանման ընթացքում,

դ) թույլ են տալիս հեշտությամբ հաստատել «դեղաչափ-պատասխան» գծային կախվածության առկայությունը:

47. Դեղակինետիկ հետազոտությունների միջոցով գնահատվում է ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ընդհանուր համակարգային ազդեցությունը (այդ պատրաստուկի անվտանգությունը գնահատելու համար), ընդ որում ազդող նյութի՝ թոքերում աբսորբացումը (թոքային բաշխումը և արդյունավետությունը գնահատելու համար) պետք է առանձնացված լինի ազդող նյութի՝ աղեստամոքսային տրակտում աբսորբացումից: Դեղակինետիկ հետազոտություններում կարող է հաշվի առնվել ազդող նյութը, որն անջատվում է մուկոցիլիար (լորձային) մաքրման (կլիրենսի) միջոցով:

48. Դեղակինետիկ հետազոտությունների թերություններից անհրաժեշտ է նշել՝

ինհալացիաներից հետո թոքերի տարբեր գոտիներում ազդող նյութի բաշխումը դիֆերենցված կերպով ուսումնասիրելու անհնարինությունը,

առանձին դեպքերում ազդող նյութի կոնցենտրացիաները պլազմայում (մեզում) գնահատելու անհնարինությունը,

արդյունքների բարձր փոփոխականությունն այն դեպքում, երբ ազդող նյութի կոնցենտրացիաները պլազմայում (մեզում) գտնվում են դրանց քանակական որոշման ստորին սահմանին մոտ:

49. Որոշ դեպքերում դեղակինետիկ հետազոտություններով և ազդող նյութի անվտանգության մասին տվյալներով (օրինակ՝ դեղակինետիկ հետազոտության արդյունքները՝ դեղաբանական անվտանգությունն ուսումնասիրելու շրջանակներում) հաստատված համարժեք թոքային բաշխումը կարող է դիտարկվել որպես ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքության բավարար հիմնավորում (եթե դա արդարացված է): Թերապևտիկ համարժեքությունն ապացուցվում է համապատասխան դեղադինամիկ և (կամ) կլինիկական հետազոտություններ կատարելու միջոցով:

50. Վիզուալիզացիոն հետազոտությունների կատարման միջոցով սահմանված համարժեք թոքային բաշխումը կարող է դիտարկվել որպես հաստատող տվյալներ, որոնք անհրաժեշտ են դեղապատրաստուկների արդյունավետության ուսումնասիրման շրջանակներում թերապևտիկ համարժեքությունը գնահատելու համար:

51. Այն դեպքում, երբ համարժեք թոքային բաշխումը հաստատվել է վիզուալիզացիոն հետազոտություններ անցկացնելիս, թերապևտիկ արդյունավետությունը գնահատելու համար անհրաժեշտ է անցկացնել համապատասխան դեղակինետիկ հետազոտություններ կամ համապատասխան կլինիկական հետազոտություններ:

52. Այն դեպքում, երբ թերապևտիկ արդյունավետության գնահատման համար դեղակինետիկ հետազոտությունների փոխարեն անցկացվում են վիզուալիզացիոն հետազոտություններ, ապա հայտատուն պետք է հիմնավորի այդ հետազոտությունների անցկացումը:

53. Մեծահասակների մոտ ազդող նյութի թոքային բաշխման հետազոտության անցկացումը (հնարավորության դեպքում) և ազդող նյութի բնութագրերի in vitro հետազոտության անցկացումը, որոնցով նոր դեղապատրաստուկը համեմատվում է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ, անհրաժեշտ է գնահատել մինչև ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի համարժեքության թերապևտիկ հետազոտություններ անցկացնելը:

54. Երեխաների մոտ թոքային բաշխման հետազոտություն անցկացնելն ընդունելի չէ: Որպես արդյունավետության կլինիկական հետազոտությունների փոխնակ փոխարինում՝ անցկացվող դեղակինետիկ հետազոտությունները միայն անուղղակիորեն են բնութագրում ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի արդյունավետությունը, ավելացնում են երեխայի օրգանիզմի դեղաբանական ծանրաբեռնվածությունը և թերապևտիկ համարժեքության գնահատման դեղադինամիկ և (կամ) կլինիկական հետազոտությունների նկատմամբ բավարար առավելություններ չունեն: Երեխաների մասնակցությամբ վիզուալիզացիոն հետազոտություններ նույնպես չեն անցկացվում:

 

Դեղակինետիկ հետազոտություններ

 

55. Թոքային բաշխման գնահատման համար նախատեսված դեղակինետիկ հետազոտությունը թույլ է տալիս բացառել ազդող նյութի կլանումը աղեստամոքսային տրակտից (օրինակ՝ ակտիվացված ածուխով բլոկադա):

56. Դեղակինետիկ հետազոտությունը կարող է օգտագործվել ոչ միայն թոքային բաշխումը որոշելու համար, այլ նաև ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ազդող նյութի համակարգային անվտանգությունը հետազոտելու համար: Համակարգային անվտանգությունը հետազոտելիս անհրաժեշտ է չափել պացիենտների նպատակային խմբի մոտ ազդող նյութի ընդհանուր համակարգային էքսպոզիցիան, ինչի հետ կապված հետազոտությամբ նախատեսվում է թոքերից և աղեստամոքսային տրակտից աբսորբացված դեղապատրաստուկի ազդող նյութի քանակության որոշում:

57. Աննշան աղեստամոքսային աբսորբացումով նյութերի համար թույլատրելի է այն, որ թոքային բաշխումը ուսումնասիրելու համար նախատեսված դեղակինետիկ հետազոտությունը կարող է թերապևտիկ համարժեքությունը գնահատելու համար բավարար լինել:

58. Ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի կենսահամարժեքությունը գնահատելու համար անհրաժեշտ է համեմատել՝

ա) առավելագույն պլազմային կոնցենտրացիան (Сmах),

բ) դեղակինետիկ կորի տակ ընկած մակերեսը (AUC),

գ) առավելագույն կոնցենտրացիային հասնելու ժամանակը (Тмах):

59. Ինհալացիաների համար 2 դեղապատրաստուկների համարժեք թոքային բաշխումը և համարժեք համակարգային անվտանգությունը հաստատում են այն դեպքում, երբ յուրաքանչյուր պարամետրի համար 90-տոկոսանոց վստահության միջակայքը գտնվում է 0,8000-ից մինչև 1,2500 ընդգրկույթի սահմաններում: Որոշ դեպքերում, օրինակ, նեղ թերապևտիկ պատուհանով ակտիվ նյութերի համար համակարգային անվտանգությունը գնահատելիս 90-տոկոսանոց վստահության միջակայքը կարող է պահանջել առավել խիստ սահմանափակումներ: Բարձր փոփոխականությամբ դեղապատրաստուկների համար թույլատրելի է ընդունելի ընդգրկույթի ընդլայնումը Сmах-ի համար՝ 0,7500-ից մինչև 1,3300:

60. Եթե դեղակինետիկ հետազոտություններն անցկացվում են երեխաների մոտ, ապա ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի ազդող նյութի համակարգային անվտանգությունը գնահատելու համար ազդող նյութի կոնցենտրացիան չափում են արյան պլազմայում:

 

Վիզուալիզացիոն հետազոտություններ

 

61. Ինհալացիաների համար նախատեսված 2 դեղապատրաստուկների՝ թոքերի տարբեր գոտիներում թոքային բաշխման քանակական որոշումը կարող է իրականացվել թոքերի տարբեր սեգմենտներում ռադիոակտիվությունը չափելու միջոցով: Կարող են օգտագործվել երկչափ սցինտիգրաֆիկ մեթոդները: Չափում են դեղապատրաստուկի թոքային ընդհանուր բաշխումը և տեսակարար բաշխումը թոքերի կենտրոնական, միջին և պերիֆերիկ գոտիներում, ինչպես նաև բերանաըմպանում, մուշտուկում, արտաշնչման ակտուատորում (գործարկման մեխանիզմում) և ֆիլտրում: Ինհալացիաների համար 2 դեղապատրաստուկների համարժեք թոքային բաշխումը կարող է հաստատվել այն դեպքում, երբ թոքերի յուրաքանչյուր շրջանում ռադիոակտիվության 90-տոկոսանոց վստահության միջակայքը գտնվում է 0,8000-ից մինչև 1,2500 ընդգրկույթի սահմաններում: Պետք է երաշխավորվի, որ ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների ռադիոիզոտոպային նշանումն աննշան ազդեցություն ունի ազդող նյութի՝ թոքերի հյուսվածքներում բաշխման բնութագրերի վրա:

 

2. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների դեղադինամիկ հետազոտությունները

 

Ընդհանուր հարցեր թերապևտիկ համարժեքության հաստատման մասով

 

62. Թերապևտիկ համարժեքությունը սահմանվում է որպես ինհալացիաների համար գրանցման ներկայացված նոր դեղապատրաստուկի համարժեք արդյունավետություն և անվտանգություն՝ վերջինս ինհալացիաների համար համապատասխան ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ համեմատելիս: Այն դեպքում, երբ հետազոտվող դեղապատրաստուկի համարժեքությունը չի հաջողվել պարզել in vitro հետազոտություններում՝ սույն ձեռնարկի IV բաժնի 2-րդ ենթաբաժնում նշված չափանիշներին համապատասխան, և համարժեքությունը միանշանակորեն պարզված չէ սույն ձեռնարկի V բաժնի 1-ին ենթաբաժնում նկարագրված՝ թոքային բաշխման և համակարգային անվտանգության գնահատման հետազոտությունների միջոցով, ապա թերապևտիկ համարժեքությունն անհրաժեշտ է հաստատել կլինիկական հետազոտության անցկացման շրջանակներում՝ համեմատելով ինհալացիաների համար հետազոտվող դեղապատրաստուկը ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ, որի դիզայնը վիճակագրորեն վալիդացվել է:

63. Թերապևտիկ համարժեքությունը գնահատելու դեպքում, տարբեր ինհալացիոն սարքվածքների համար կիրառելի ինհալացիաների տարբեր ձևեր օգտագործելու դեպքում առաջարկվում է, որպեսզի ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկներն ինհալացվեն՝ կիրառելով միատեսակ ինհալացիոն սարքվածքներ (օրինակ՝ ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկները ներմուծվում են ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորի կամ դեղափոշով ինհալատորի միջոցով):

64. Այն դեպքում, երբ կլինիկական հետազոտությունների անցկացումն անհրաժեշտ է, և ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկն ունի գրանցված ցուցում, որը ներառում է ինչպես բրոնխիալ ասթման, այնպես էլ թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդությունը, թերապևտիկ համարժեքության հետազոտությունների անցկացում կարող է պահանջվել միայն պացիենտների մեկ խմբի համար: Այդպիսի հետազոտությունները, որպես կանոն, ավելի հեշտ է անցկացնել բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ պացիենտների մոտ: Այն դեպքում, երբ պարզված է վերարտադրված դեղապատրաստուկի թերապևտիկ համարժեքությունը ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկին (արդյունավետության և անվտանգության առումով)՝ 1 կլինիկական ցուցումի մասով (բրոնխիալ ասթմա), ապա ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի կիրառման բոլոր ցուցումներին այդ արդյունքների արտարկում կատարելու և վերարտադրված դեղապատրաստուկը պացիենտների բոլոր խմբերի առնչությամբ կիրառելու համար անհրաժեշտ է ներկայացնել in vitro հետազոտությունների համեմատական տվյալները, որոնք հաստատում են ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների մասով հոսքի արագությունների և ճնշման տատանումների ընդգրկույթում մասնիկների՝ ըստ չափերի համադրելի բաշխումը (սույն ձեռնարկի IV բաժնի 2-րդ ենթաբաժին):

 

Բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ պացիենտների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտությունների անցկացում

 

65. Գնահատման համար ընդունելի համարժեքության հետազոտության արդյունքների ստացումն ապահովում են դեղադինամիկ հետազոտությունների երկու տեսակներ՝ բրոնխոդիլացման (շնչուղիների ֆունկցիայի լավացման գնահատում) հետազոտությունները և բրոնխոպրոտեկտիվ (բրոնխների հիպերռեակտիվության վրա ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ազդող նյութի ազդեցության հետազոտություն) հետազոտությունները։ Համեմատական արդյունավետությանը ներկայացվող պահանջները կատարելու համար կարելի է անցկացնել բրոնխոդիլացման հետազոտությունը կամ բրոնխոպրոտեկտիվ հետազոտությունը կամ երկու հետազոտությունն էլ: Անկախ դրա տեսակից՝ հետազոտությունը պետք է անցկացնել բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ այն պացիենտների մասնակցությամբ, որոնց մոտ պահպանվել է շնչուղիների ֆունկցիայի դարձելիությունը:

66. Մեծահասակների մոտ շնչուղիների ֆունկցիայի դարձելիությունը գնահատվում է ԱԱԾ1-ի չափումով՝ հաստատելով ԱԱԾ1-ի աճը (լավացումը) ≥12%-ով և ≥200 մլ-ով՝ համապատասխան կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստի (SABA) ինհալացումից 15 րոպե հետո:

67. 6 տարեկան և ավելի մեծ տարիքի երեխաների մոտ շնչուղիների ֆունկցիայի դարձելիությունը գնահատվում է ԱԱԾ1-ի չափումով՝ հաստատելով ԱԱԾ1-ի լավացումը ≥12%-ով՝ համապատասխան կարճաժամկետ ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստի ինհալացումից 15 րոպե հետո:

68. 5 տարեկան և ավելի փոքր տարիքի երեխաների մոտ շնչաչափում կարող է կատարվել՝ պայմանով, որ երեխայի տարիքը 3 տարեկանից բարձր է, սակայն դեղադինամիկ ցուցանիշների նկատմամբ հսկողության համար լավագույն ցուցանիշներ են (ԱԱԾ1-ի համեմատ) ԱԱԾ0.5 կամ ԱԱԾ0.75 ցուցանիշը (ԱԱԾ0.5 կամ ԱԱԾ0.75 ցուցանիշների կիրառումը հիմնավորելու համար յուրաքանչյուր տարիքային խմբի մասով անհրաժեշտ է ներկայացնել ամփոփ գիտական տվյալներ, հատկապես հետազոտվող ցուցանիշների համար ընդունելիության չափանիշների ընտրության, այդ ցուցանիշների գրանցման ձևերի և արդյունքների վերարտադրելիության մասին): Կրտսեր տարիքային խմբի երեխաների մոտ բրոնխիալ ասթմայի ախտորոշումը դժվար է և հիմնվում է ախտանիշների ու ֆիզիկալ զննման տվյալների կլինիկական գնահատման վրա: Իրականացվող կլինիկական հետազոտությունը պետք է լինի բավականին զգայուն, որպեսզի թույլ տա հայտնաբերել 2 համեմատվող դեղապատրաստուկների կլինիկապես նշանակալի տարբերությունները: Այդ իսկ պատճառով հետազոտության մեջ անհրաժեշտ է ընդգրկել այն պացիենտներին, որոնց մոտ կարելի է արձանագրել կլինիկապես նշանակալի պատասխան՝ բուժմանը:

69. Հարաբերական ակտիվությունը, որը սահմանվում է որպես ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկի ակտիվության հարաբերություն՝ ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ակտիվությանը, ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների «դեղաչափ-պատասխան» կախվածության կորերի հանրագումարային գնահատական ստանալու ձևերից մեկն է:

70. Նաև կարող է կիրառվել համարժեքությունը հաստատելու հետ կապված մոտեցումը՝ ինհալացիաների համար նախատեսված համեմատվող դեղապատրաստուկներից յուրաքանչյուրի առնվազն 2 դեղաչափի համար՝ ըստ դեղադինամիկ վերջնակետի:

71. Սույն ձեռնարկի 69-70-րդ կետերում նշված մոտեցումներից յուրաքանչյուրի համար նվազագույն պայման է հետազոտության՝ անհրաժեշտ անալիտիկ զգայունության առկայությունը: Հետազոտության անալիտիկ զգայունությունն ապացուցելու համար անհրաժեշտ է ուսումնասիրել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի առնվազն 2 ոչ զրոյական դեղաչափ և հաստատել, որ դեղաչափի ավելի մեծ մակարդակին պատասխանի չափը գերազանցում է դեղաչափի ավելի փոքր մակարդակին պատասխանի չափին: Ընդ որում, անհրաժեշտ է ուսումնասիրել ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների 1 դեղաչափից ավելին, եթե այլ մոտեցում հիմնավորված չէ:

72. Անհրաժեշտ է հետազոտել ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների դեղաչափերը «դեղաչափ-պատասխան» կախվածության կորի կտրուկ հատվածում: Եթե «դեղաչափ-պատասխան» կախվածության կորի վրա ընտրված է ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների չափազանց փոքր դեղաչափ, ապա դեղապատրաստուկների համարժեքության հաստատումը համոզիչ չէ, քանի որ այդ դեղաչափը կարող է լինել ենթաթերապևտիկ (սուբթերապևտիկ): Եթե հետազոտությունն անցկացնելու դեպքում ընտրվում է «դեղաչափ-պատասխան» կախվածության կորի վերին հատվածում գտնվող դեղաչափը, ապա վերջինիս համար ստացված էֆեկտները կդիտվեն նաև ավելի մեծ դեղաչափեր օգտագործելիս, այդ իսկ պատճառով այդպիսի դեղաչափերի միջև տարբերությունը պարզել չի լինի, և ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների արտահայտած համարժեքությունն այդպիսի դեղաչափի դեպքում նույնպես արժանահավատ չի լինի:

73. Ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների անվտանգության համարժեքությունն անհրաժեշտ է հաստատել դեղակինետիկ տվյալների, պացիենտի օրգանիզմի համապատասխան սիրտ-անոթային, կենսաքիմիական և ֆիզիոլոգիական պարամետրերի հիման վրա համարժեքությունն ուսումնասիրելու, ինչպես նաև անցանկալի երևույթների մոնիթորինգի միջոցով:

74. Դեղակինետիկ պարամետրերի միջոցով ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ազդող նյութի անվտանգությունը գնահատելիս պացիենտներին պետք է ներմուծել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի առավելագույն առաջարկվող դեղաչափը: Միևնույն ժամանակ անվտանգության գնահատումը նաև անհրաժեշտ է նախատեսել արդյունավետության հետազոտություններում (անկախ հետազոտվող դեղաչափից): Անվտանգության հետազոտության տևողությունը կախված է ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի՝ հետազոտվող ազդող նյութի թերապևտիկ դասից:

75. Ինհալացիաների համար 2 դեղապատրաստուկներ կճանաչվեն համարժեք այն դեպքում, երբ ամբողջությամբ կատարվեն հետևյալ չափանիշները՝

ա) ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի համեմատական արդյունավետության մասով․ դեղապատրաստուկների համեմատությունը պետք է կատարվի 2 ձևով՝

հարաբերական ակտիվության հաշվարկ,

յուրաքանչյուր հետազոտված դեղաչափի մեջ ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների՝ կլինիկական վերջնակետի վրա ազդեցության գնահատումը:

Թերապևտիկ համարժեքության գնահատման մասին հաշվետվության մեջ անհրաժեշտ է ներկայացնել երկու ձևով ստացված արդյունքները: Այս ձևերից յուրաքանչյուրի համար ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների դիտվող համեմատության վստահության միջակայքերը պետք է լինեն համարժեքության ընտրված սահմանների շրջանակներում (ինչը թույլ կտա կատարել եզրակացություն դրանց համարժեքության մասին): Այս ձևերից յուրաքանչյուրի համար համարժեքության ընտրված սահմաններն անհրաժեշտ է սահմանել նախապես և պատշաճորեն հիմնավորել հետազոտության արձանագրության մեջ: Ընդ որում, հարաբերական ակտիվության համար թերապևտիկ համարժեքության սահմանները գտնվում են առնվազն 0,67-ից մինչև 1,50 տիրույթի սահմաններում․

բ) ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի համեմատական անվտանգության մասով․ համակարգային էքսպոզիցիայի համար ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկների համարժեքությունն անհրաժեշտ է հաստատել (հնարավորության դեպքում) այդ դեղապատրաստուկների անվտանգության դեղակինետիկ հետազոտությունների միջոցով (սույն ձեռնարկի V բաժնի 1-ին ենթաբաժին): Հակառակ դեպքում՝ հաստատվում է ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների համարժեքությունը՝ անվտանգության համապատասխան դեղակինետիկ փոփոխականների մասով: Չպետք է լինի ոչ մի նշան այն բանի, որ ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկը պակաս անվտանգ է ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկից՝ օրգանիզմի կենսական կարևոր ֆունկցիաների, կենսաքիմիական ցուցանիշների փոփոխության և անցանկալի երևույթների առաջացման հաճախականության առումով:

 

Բրոնխոդիլացիոն հետազոտություններ (շնչուղիների ֆունկցիայի լավացման հետազոտություններ)

 

76. Համարժեք թերապևտիկ արդյունավետությունը կարող է հետազոտվել ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների բրոնխոդիլացիոն (բրոնխոլիտիկ) էֆեկտը համապատասխան առաջնային և երկրորդային վերջնակետերի օգնությամբ չափելու միջոցով: Թերապևտիկ արդյունավետության հետազոտության տևողությունը և առաջնային ու երկրորդային վերջնակետերի ընտրությունը կախված են ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկի թերապևտիկ դասից: Հետազոտության զգայունությունը կարող է մեծացվել հետազոտության մեջ կայուն ընթացող բրոնխիալ ասթմայով պացիենտներ ընդգրկելու հաշվին, որոնք ստանում են այնպիսի բուժում, որը թույլ չի տալիս օպտիմալ կերպով կամ ամբողջությամբ վերահսկել հիվանդությունը:

77. Բրոնխիալ ասթմայի ընթացքի՝ օպտիմալ հսկողություն իրականացնելու հարցում բուժման անհնարինությունը պետք է հաստատված լինի արտաքին շնչառության ֆունկցիայի, ախտանշանների արտահայտվածության գնահատմամբ՝ ներառյալ գիշերային ախտանշանները և արթնացումները, ամենօրյա գործունեության և (կամ) պացիենտի սկզբնական վիճակում կարճաժամկետ ազդեցության Ա2-ագոնիստների օրական պահանջի գնահատմամբ (որոնք որոշվում են ներառման փուլում): Հետազոտության դիզայնով պետք է ներառվի դեղապատրաստուկի առնվազն 2 դեղաչափի կիրառություն: Եթե առանձին հիմնավորում ներկայացված չէ, պետք է օգտագործել կլինիկական հետազոտության կրկնակի կույր դիզայնը՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկների կրկնակի քողարկմամբ:

 

Բրոնխոպրոտեկտիվ հետազոտություններ (բրոնխների հիպերռեակտիվության վրա ազդեցության հետազոտություն)

 

78. Բրոնխիալ պրովոկացիայից պաշտպանելու համար բրոնխների հիպերռեակտիվության (բրոնխոպրոտեկտիվ ակտիվության) վրա ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ազդեցությունը կարելի է գնահատել՝ բրոնխոպրոտեկտիվ հետազոտություններից մեկն անցկացնելու միջոցով.

ա) ուղղակի պրովոկացիայով (օրինակ՝ մեթախոլինի, հիստամինի, ացետիլխոլինի օգնությամբ),

բ) անուղղակի պրովոկացիայով (օրինակ՝ ադենոզինմոնոֆոսֆատի (ԱՄՖ) կամ մաննիտոլի օգնությամբ):

79. Բրոնխոպրոտեկտիվ հետազոտությունները պահանջում են հետազոտության բոլոր ընթացակարգերի (օրինակ՝ պրովոկացիայի մեթոդի, աերոզոլների գեներացիայի մեթոդի, նեբուլայզերի աերոզոլի գրանցվող ելքային պարամետրերի, ինհալացիայի պրոցեդուրայի մեթոդիկայի ընտրություն և այլն) և պացիենտների ընտրության (օրինակ՝ պացիենտների ֆիզիկական ակտիվության ստանդարտացում, ակտիվության օրական փոփոխականության բացառում, բուժումից հետո ԱԱԾ1 РС20 ցուցանիշի առնվազն 4-անգամյա աճի գրանցում և այլն) ստանդարտացման բարձր աստիճան: Անհրաժեշտ է օգտագործել կլինիկական հետազոտության կրկնակի կույր դիզայն՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկների կրկնակի քողարկմամբ, որն իր մեջ ներառում է յուրաքանչյուր հետազոտվող դեղապատրաստուկի առնվազն 2 դեղաչափ: Առաջնային վերջնական փոփոխական է պրովոկացիոն կոնցենտրացիան (ԱԱԾ1 РС20) կամ պրովոկացիոն ագենտի պրովոկացիոն դեղաչափը (ԱԱԾ1 РD20), որն առաջացնում է ԱԱԾ1-ի 20 տոկոսանոց նվազում և պետք է չափվի ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի սպասվող առավելագույն էֆեկտն առաջանալու պահին:

 

3. Թերապևտիկ համարժեքության հետազոտությունը՝ կախված ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ազդող նյութի դեղաթերապևտիկ խմբից

 

Բրոնխոդիլատորներ

 

80. Ինհալացիոն բրոնխոդիլատորները ստորաբաժանվում են 3 խմբի՝

ա) ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստներ (SABA),

բ) ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստներ (LABА),

գ) հակախոլիներգիկ պատրաստուկներ:

81. Բրոնխոդիլատորների կլինիկական հետազոտությունները կարող են ունենալ խաչաձև դիզայն: Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների կիրառման միջև ընկած համապատասխան մաքրման ժամանակահատվածն անհրաժեշտ է սահմանել և հիմնավորել կլինիկական հետազոտությունների արձանագրության մեջ:

82. Տանելիության հնարավոր էֆեկտները գնահատելու նպատակով անհրաժեշտ է փաստաթղթավորել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի յուրաքանչյուր կիրառությունից առաջ կատարված սկզբնական չափումները:

 

Ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստներ

 

83. Ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների էֆեկտիվության համարժեքությունը գնահատելիս հետազոտությունների ընդունելի տեսակներ են բրոնխոդիլացիոն հետազոտությունները՝ մեկանգամյա դեղաչափով, կամ բրոնխոպրովոկացիոն հետազոտությունները:

84. Մեծահասակների մոտ բրոնխոդիլացիոն մոդելում առաջնային փոփոխականներ են ԱԱԾ1 AUC (բրոնխոդիլացման չափումը՝ դեղապատրաստուկի մեկանգամյա ինհալացումից հետո ազդող նյութի ազդեցության տևողության՝ առնվազն 80%-ի ընթացքում) և ԱԱԾ1-ի փոփոխությունը (ժամանակի համապատասխան պահին): Բրոնխոպրովոկացիոն հետազոտության ժամանակ առաջնային փոփոխական է ԱԱԾ1 РС20-ը կամ ԱԱԾ1 РD20-ը (սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժին):

85. 6 տարեկան և ավելի բարձր տարիքի երեխաների մոտ բրոնխոդիլացիոն մոդելում առաջնային փոփոխականներ են շնչաչափական (սպիրոմետրիկ) ցուցանիշները.. ԱԱԾ1-ի փոփոխությունը կամ թոքերի ֆունկցիոնալ կենսական տարողության նկատմամբ ԱԱԾ1-ի հարաբերակցության (ԱԱԾ1/ԹՖԿՏ) ցուցանիշը՝ չափված ժամանակի համապատասխան պահին (պահերին), և կամ ԱԱԾ1 AUC ցուցանիշը՝ չափված բրոնխոդիլացման միջոցով, դեղապատրաստուկի մեկանգամյա ինհալացումից հետո ազդող նյութի ազդեցության տևողության՝ առնվազն 80%-ի ընթացքում:

86. Նախադպրոցական տարիքի երեխաների մոտ շնչաչափումը (սպիրոմետրիան) հնարավոր է՝ պայմանով, որ երեխայի տարիքը 3-ից 6 տարեկան է, ընդ որում` ԱԱԾ1-ի փոխարեն նախընտրելի է գնահատել ԱԱԾ0.5-ը կամ ԱԱԾ0.75-ը (յուրաքանչյուր տարիքային խմբում դրանց կիրառումը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ներկայացնել ամփոփ գրականության ցանկ, որով հիմնավորվում է հետազոտվող ցուցանիշների ընդունելիության չափանիշների, այդ ցուցանիշների և հետազոտության արդյունքների վերարտադրելիության գրանցման ձևերի ընտրությունը): Շնչուղիների տեսակարար դիմադրողականությունը (sRaw)՝ չափված ինչպես պլետիզմոգրաֆիայի, այնպես էլ այլ վալիդացված մեթոդներով՝ համակցված կլինիկական ախտանշանների՝ գնահատման սանդղակներով բալային գնահատմամբ, կարելի է օգտագործել 2-6 տարեկան երեխաների մոտ: Արտաշնչման գագաթնակետային արագությունն անհրաժեշտ է չափել և գրանցել միայն որպես արդյունավետության երկրորդային փոփոխական:

87. 6 տարեկան և ավելի բարձր տարիքի երեխաների մասնակցությամբ բրոնխոպրոտեկտիվ հետազոտություններում կարող է օգտագործվել պրովոկացիոն փորձ՝ մեթախոլինով կամ ֆիզիկական ակտիվությամբ: Նախադպրոցական տարիքի երեխաների մոտ կարող է օգտագործվել պրովոկացիոն փորձ՝ սառը չոր օդով, կամ էուկապնիկ հիպերվենտիլացում: Առաջնային փոփոխականներ կլինեն մեթախոլինի ԱԱԾ1 РС20-ը կամ մեթախոլինի ԱԱԾ1 РD20-ը, կամ շնչուղիների տեսակարար դիմադրողականության ցուցանիշի սկզբնական մակարդակի տոկոսային փոփոխությունը (չափված պլետիզմոգրաֆիայի ժամանակ), կարող են օգտագործվել նաև այլ՝ վալիդացված վերջնակետեր:

88. Մեծահասակների մոտ ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների անվտանգությունը պետք է հետազոտվի դեղակինետիկ տվյալների վրա հիմնված համարժեքության միջոցով (հնարավորության դեպքում) և կախված կլինի ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկից և օրգանիզմի կենսահեղուկներում՝ մեկ դեղաչափ ներմուծելուց հետո ազդող նյութի որոշման մեթոդիկայի որակից (սույն ձեռնարկի V բաժնի 1-ին ենթաբաժին):

89. Եթե ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի անվտանգության համարժեք մակարդակը չի կարող հաստատվել դեղակինետիկ հետազոտության հիման վրա, ապա անվտանգության մասին տվյալները պետք է ներկայացվեն դեղադինամիկ հետազոտությունից: Անվտանգության պրոֆիլն այս դեպքում պետք է հետազոտվի ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի առաջարկվող առավելագույն դեղաչափը ներմուծելուց հետո: Կպահանջվեն անցանկալի երևույթների գրանցում և ցանկացած պարադոքսալ բրոնխոսպազմի գնահատում, ինչպես նաև կենսական կարևոր ցուցանիշների գրանցում, էլեկտրասրտագրություն՝ QTc միջակայքի չափումով և լաբորատոր ցուցանիշների որոշում (ներառյալ արյան պլազմայում գլյուկոզայի և շիճուկային կալիումի չափումը):

90. Երեխաների մոտ ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների անվտանգությունը պետք է հետազոտվի դեղակինետիկ կամ դեղադինամիկ հետազոտությունների միջոցով: Դեղադինամիկ հետազոտություններն անցկացվում են առաջարկվող առավելագույն դեղաչափի նշանակումից հետո՝ նույն կարգով, ինչ մեծահասակ պացիենտների հետազոտությունները:

 

Ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստներ

 

91. Ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների արդյունավետության համարժեքությունը գնահատելու համար հետազոտությունների տեսակների ընտրությունն այնպիսին է, ինչպիսին ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների դեպքում՝ սույն ձեռնարկի 83-րդ կետին համապատասխան: Սակայն ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների ազդեցության սկիզբը (կլինիկապես նշանակալի էֆեկտին հասնելը), առավելագույն պատասխանը և ազդեցության ավելի մեծ տևողությունը պետք է հաշվի առնվեն հետազոտությունը պլանավորելիս:

92. Մեծահասակների մոտ բրոնխոդիլացիոն մոդելում առաջնային փոփոխականներ են ԱԱԾ1 AUC (բրոնխոդիլացման չափումը, մեկանգամյա ինհալացումից հետո ազդող նյութի ազդեցության տևողության՝ առնվազն 80%-ի ընթացքում) և ԱԱԾ1-ի փոփոխությունը (ժամանակի համապատասխան պահին)․ բրոնխոպրովոկացիոն հետազոտությունում առաջնային փոփոխական է ԱԱԾ1 РС20-ը կամ ԱԱԾ1 РD20-ը:

93. Երեխաների մոտ առաջնային փոփոխականներն ինչպես բրոնխոդիլացիոն հետազոտությունների, այնպես էլ բրոնխոպրոտեկտիվ հետազոտությունների ժամանակ նույնն են, ինչ ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների դեպքում, բացառությամբ 6 տարեկան և ավելի բարձր տարիքի երեխաների մասնակցությամբ բրոնխոդիլացիոն հետազոտություններում առաջնային փոփոխականի, որոնց դեպքում ԱԱԾ1 AUC-ը (բրոնխոդիլացման չափումը մեկանգամյա ինհալացումից հետո ազդեցության տևողության՝ առնվազն 80%-ի ընթացքում (ընդ որում, դիտարկման ժամանակահատվածի ցանկացած կրճատում ենթակա է մանրամասն հիմնավորման)) ընտրության առավել հարմար առաջնային փոփոխականն է: Դեղաչափերի ընդգրկույթն անհրաժեշտ է ուսումնասիրել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի՝ մեկանգամյա կիրառությամբ հետազոտություններում: Անհրաժեշտ է անցկացնել ցածր և բարձր դեղաչափերի գնահատում, որպեսզի հնարավոր լինի հաստատել «դեղաչափ-պատասխան» կախվածությունը:

94. Մեծահասակների մոտ ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների անվտանգությունը պետք է հետազոտվի ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի մեկ դեղաչափ ներմուծելուց հետո ստացված դեղակինետիկ տվյալների վրա հիմնված համարժեքության միջոցով (հնարավորության դեպքում և կախված կլինի դեղապատրաստուկից և որոշման մեթոդիկայի որակից) (սույն ձեռնարկի V բաժնի 1-ին ենթաբաժին): Եթե անվտանգության համարժեք մակարդակը չի կարող հաստատվել դեղակինետիկ հետազոտության հիման վրա, ապա անվտանգության մասին տվյալները պետք է ներկայացվեն դեղադինամիկ հետազոտությունից: Անվտանգության պրոֆիլը պետք է հետազոտվի առաջարկվող առավելագույն դեղաչափը ներմուծելուց հետո: Կպահանջվեն անցանկալի երևույթների գրանցում և պարադոքսալ բրոնխոսպազմի գնահատում, ինչպես նաև կենսական կարևոր ցուցանիշների գրանցում, էլեկտրասրտագրություն՝ QT (QTc) ստուգաճշտված միջակայքի չափումով և լաբորատոր ցուցանիշների որոշում (ներառյալ արյան պլազմայում գլյուկոզայի և շիճուկային կալիումի չափումը):

95. Երեխաների մոտ ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների անվտանգությունը պետք է հետազոտվի դեղակինետիկ կամ դեղադինամիկ հետազոտությունների միջոցով: Դեղադինամիկ հետազոտություններն անցկացվում են ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի առաջարկվող առավելագույն դեղաչափի նշանակումից հետո:

 

Հակախոլիներգիկ պատրաստուկներ

 

96. Կարճատև եւ երկարատև ազդեցությամբ հակախոլիներգիկ պատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունն ուսումնասիրելու նպատակով անցկացվում են նույն հետազոտությունները, որոնք և ադրենոռեցեպտորների՝ կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների և ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների դեպքում: Հետազոտությունները պլանավորելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել Ա2-ագոնիստների պատրաստուկների և հակախոլիներգիկ պատրաստուկների միջև տարբերությունները՝ կապված դրանց ազդեցության սկզբի և էֆեկտի տևականության հետ: Ցանկացած բրոնխոպրովոկացիոն հետազոտության դեպքում պրովոկացնող ագենտ պետք է լինի խոլիներգիկ ռեցեպտորների ագոնիստը: Հակախոլիներգիկ պատրաստուկների անվտանգությունը պետք է ուսումնասիրվի՝ օգտագործելով անվտանգության գնահատման ստանդարտ մեթոդիկաները:

 

Ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդներ

 

97. Ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների համարժեք արդյունավետության հաստատումը բավականին դժվար է: Համարժեք արդյունավետության հաջողված հետազոտությունը պահանջում է «դեղաչափ-պատասխան» կախվածության հաստատում ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկի առնվազն 2 դեղաչափի համար՝ համեմատած ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի 2 դեղաչափի հետ: Ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկի դեղաչափերը պետք է ուսումնասիրված լինեն «դեղաչափ-պատասխան» կախվածության կորի կտրուկ հատվածում, ընդ որում՝ պետք է ներկայացվեն ապացույցներ այն մասին, որ ընտրված դեղաչափերը համապատասխանում են կորի այդ հատվածին: Առանձին դեպքերում կորի կտրուկ հատվածում գտնվող դեղաչափին հասնելու համար պահանջվում է կիրառել ավելցուկային բազմաթիվ փոշիացումներ (ինհալատորը գործողության մեջ դնել): Դա կարող է հանգեցնել պացիենտի վրա դեղապատրաստուկի անթույլատրելի ազդեցության (օրինակ՝ դեղափոշով ինհալատորից դեղափոշու օժանդակ նյութով պացիենտի բարձր ծանրաբեռնման): Նման իրավիճակներում կարող է արդարացվել ինհալացիաների համար միայն բարձր դեղաչափերով դեղապատրաստուկների կիրառումը, իսկ դեղապատրաստուկների դեղաչափերի մնացած շարքի համար պետք է հաստատվի համադրելիությունը in vitro հետազոտությունների դեպքում (սույն ձեռնարկի III բաժնի 5-րդ ենթաբաժնին համապատասխան):

98. Ներկայումս ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների համեմատության համար առավել լայն կիրառվում է հետազոտության՝ կրկնակի կույր, զուգահեռ խմբերում ռանդոմացված դիզայնը: Եթե հետազոտության ընտրված դիզայնը տարբերվում է նշված դիզայնից, ապա դրա պատճառները պետք է հիմնավորվեն հայտատուի կողմից:

99. Այլընտրանքային դիզայն է կրկնակի կույր, ռանդոմիզացված, խաչաձև հետազոտությունը, որի դիզայնն ունի պոտենցիալ առավելություն՝ կապված հետազոտությունը պացիենտների ավելի փոքր խմբի մասնակցությամբ կատարելու հետ: Սակայն անհրաժեշտ է հաշվի առնել պացիենտների մոտ կորտիկոստերոիդների էֆեկտների անհավասար տանելիության բարձր ռիսկը՝ բուժման ժամանակահատվածների և բուժման երկու ժամանակահատվածների սկզբում պացիետների սկզբնական վիճակի պոտենցիալ տարբերությունների միջև: Կլինիկական հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է սահմանել և հիմնավորել ժամանակահատվածների միջև դուրսբերման համապատասխան ժամանակահատվածը՝ հետազոտության արդյունքների վրա տանելիության որևիցե էֆեկտի ազդեցությունը վերահսկելու նպատակով: Հետազոտության տվյալ տեսակի կիրառումն անհրաժեշտ է հիմնավորել և հաստատել՝ նման հետազոտությունների՝ ավելի վաղ հրապարակված արդյունքներին կատարվող հղումներով:

100. Գոյություն ունեն 2 տարբեր դեղադինամիկ մոդելներ, որոնք կարող են դիտարկվել ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների թերապևտիկ համարժեքությունը հետազոտելու դեպքում (բրոնխոդիլացման (շնչուղիների ֆունկցիայի լավացման գնահատման) մոդելը և բրոնխոպրոտեկտիվ մոդելը):

101. Բրոնխոդիլացման (շնչուղիների ֆունկցիայի լավացման գնահատման) մոդելի դեպքում ընտրված պացիենտները պետք է ունենան ինհալացիոն կորտիկոստերոիդի 2 դեղաչափ ներմուծելուն ի պատասխան՝ թոքային ֆունկցիայի ակնհայտ տարբերվող լավացում և հիվանդության կլինիկական արտահայտումներ: Հետազոտության մեջ ընդգրկվող պացիենտների խումբը պետք է թույլ տա գրանցել ինհալացիոն կորտիկոստերոիդներին տրվող կլինիկական պատասխանը և լինի հնարավորինս միասեռ՝ տվյալների փոփոխականությունը նվազեցնելու և հետազոտության հզորությունը մեծացնելու համար: Հետազոտությունների նպատակներն են «դեղաչափ-պատասխան» նշանակալի կախվածության բացահայտումը և ուսումնասիրվող դեղապատրաստուկների միջև տարբերության գնահատականի ստացումը՝ բավականին փոքր վստահության միջակայքով թոքային ֆունկցիայի վրա ազդեցության մասով:

Մեծահասակների մոտ ինհալացիոն կորտիկոստերոիդի արդյունավետության առաջնային փոփոխական պետք է լինի թոքային ֆունկցիայի չափումը (նախընտրելի է պարբերաբար (հնարավորության դեպքում՝ ամեն օր) չափվող ԱԱԾ1) տնային պայմաններում: Արտաշնչման գագաթնակետային արագությունը ամեն օր տնային պայմաններում պետք է չափվի և գրանցվի որպես արդյունավետության երկրորդային փոփոխական: Եթե ԱԱԾ1-ի պարբերական չափումը տնային պայմաններում հնարավոր չէ, ապա արտաշնչման առավոտյան գագաթնակետային արագության ամենօրյա չափումը և գրանցումը տնային պայմաններում պետք է ընդունվեն որպես արդյունավետության առաջնային փոփոխական: Կլինիկական պայմաններում առնվազն 2 շաբաթը 1 անգամ ԱԱԾ1-ի չափումները մշտապես պետք է ընդգրկվեն որպես արդյունավետության երկրորդային փոփոխական:

6 տարեկան և ավելի բարձր տարիքի երեխաների համար արդյունավետության առաջնային փոփոխական նույնպես պետք է լինի թոքային ֆունկցիայի չափումը: Հիմնական ընտրված արդյունավետության առաջնային փոփոխական է ԱԱԾ1-ի չափումը և դրա ամենօրյա գրանցումը տնային պայմաններում, հնարավորության դեպքում, ծնողների (ծնողներից մեկի) կամ խնամող անձի հսկողության ներքո: Եթե ԱԱԾ1-ի պարբերական չափումը տնային պայմաններում հնարավոր չէ, ապա արտաշնչման գագաթնակետային արագության ամենօրյա չափումը և գրանցումը առավոտյան տնային պայմաններում կարող են ընդունվել որպես արդյունավետության առաջնային փոփոխական՝ կլինիկական պայմաններում առնվազն 2 շաբաթը 1 անգամ ԱԱԾ1-ի՝ որպես արդյունավետության երկրորդային փոփոխականի, չափումներով: Եթե արտաշնչման գագաթնակետային արագությունը արդյունավետության առաջնային փոփոխական չէ, ապա այդ պարամետրն ամեն օր տնային պայմաններում պետք է չափվի և գրանցվի որպես արդյունավետության երկրորդային փոփոխական: Կլինիկական պայմաններում առնվազն 2 շաբաթը 1 անգամ ԱԱԾ1-ի չափումը պետք է ընդգրկվի որպես արդյունավետության երկրորդային փոփոխական՝ անկախ այն հանգամանքից, թե որ արդյունավետության առաջնային փոփոխականն է օգտագործվում (ԱԱԾ1-ը, թե արտաշնչման գագաթնակետային արագությունը): Արտաշնչման գագաթնակետային արագության օգտագործումը՝ որպես արդյունավետության առաջնային փոփոխական, անհրաժեշտ է հատուկ հիմնավորել:

Նախադպրոցական տարիքի երեխաների մոտ շնչաչափումը (սպիրոմետրիան) հնարավոր է՝ պայմանով, որ երեխայի տարիքը 3-ից 6 տարեկան է, ընդ որում ԱԱԾ1-ի փոխարեն նախընտրելի է գնահատել ԱԱԾ0.5-ը կամ ԱԱԾ0.75-ը (ԱԱԾ0.5 կամ ԱԱԾ0.75 ցուցանիշների կիրառումը յուրաքանչյուր տարիքային խմբում հիմնավորելու համար կլինիկական հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է ներկայացնել ամփոփ գիտական տվյալներ՝ հետազոտվող ցուցանիշների ընդունելիության չափանիշների, այդ ցուցանիշների գրանցման եղանակների ընտրության և ստացված արդյունքների վերարտադրելիության ապահովման մասով): Շնչուղիների տեսակարար դիմադրողականությունը (sRaw)՝ չափված այլ վալիդացված մեթոդների պլետիզմոգրաֆիայի միջոցով և համակցված կլինիկական ախտանշանների՝ գնահատման սանդղակներով բալային գնահատմամբ, կարելի է օգտագործել 2-ից 6 տարեկան երեխաների մոտ: Անհրաժեշտ է ներկայացնել արդյունավետության փոփոխականների ընտրության հիմնավորումը:

Հնարավորության դեպքում անհրաժեշտ է օգտագործել էլեկտրոնային օրագիրներ (և՛ մեծահասակների, և՛ երեխաների դեպքում): Բուժման ժամանակահատվածի տևողությունը պետք է կազմի 8-12 շաբաթից ոչ պակաս, բուժման ցանկացած ավելի կարճ ժամանակահատված անհրաժեշտ է հիմնավորել: Պացիենտների հետազոտվող խումբը պետք է լինի ներկայացուցչական՝ պացիենտների այն խմբի նկատմամբ, որոնց մոտ նախատեսվում է օգտագործել դեղապատրաստուկը վերջինիս գրանցումից հետո:

102. Բրոնխոպրոտեկտիվ մոդելն ավելի քիչ ուսումնասիրված, այլընտրանքային մոդել է, որի դեպքում ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդները համեմատվում են քրոնիկ ներմուծումից հետո:

Մեծահասակների մոտ արդյունավետության առաջնային փոփոխական է ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդի պրովոկացիոն կոնցենտրացիայի կամ պրովոկացիոն դեղաչափի դեպքում դիտվող փոփոխությունը, օրինակ՝ ադենոզին մոնոֆոսֆատի (ԱՄՖ) առաջացրած՝ ԱԱԾ1-ի 20 % վատթարացումը (ԱԱԾ1 ԱՄՖ РС20 կամ ԱԱԾ1 ԱՄՖ PD20): Անհրաժեշտ է հաստատել հետազոտության դիզայնի զգայունությունը՝ պրովոկացիոն դեղաչափի նկատմամբ: Հետազոտության դիզայնով պետք է նախատեսվի ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների առնվազն 2 դեղաչափերի կիրառումը: Ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների յուրաքանչյուր դեղաչափ պետք է ինհալացվի 4 շաբաթից ոչ պակաս, եթե այլ բան հիմնավորված չէ:

6 տարեկան և ավելի բարձր տարիքի երեխաների մոտ շնչուղիների հիպերռեակտիվության գնահատման համար կարող է օգտագործվել պրովոկացիոն փորձ՝ մեթախոլինով, այս դեպքում արդյունավետության առաջնային փոփոխական է ԱԱԾ1 РС20-ի կամ ԱԱԾ1 РD20-ի չափումը (սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենաբաժին): Նախադպրոցական տարիքի երեխաների մոտ կարող է կատարվել պրովոկացիոն փորձ՝ սառը չոր օդով կամ էուկապնիկ հիպերվենտիլացում (արյան մեջ ածխաթթու գազի նորմալ պարունակության պայմաններում): Արդյունավետության առաջնային փոփոխական է sRaw-ի (պլետիզմոգրաֆիայի ժամանակ չափված) հարաբերական փոփոխությունը՝ դրա սկզբնական մակարդակի նկատմամբ: Կարող են օգտագործվել նաև այլ՝ վալիդացված վերջնակետեր:

Պացիենտների հետազոտվող խումբը պետք է լինի ներկայացուցչական՝ պացիենտների այն խմբի նկատմամբ, որոնց մոտ հետագայում նախատեսվում է օգտագործել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկը, ընդ որում՝ խմբում պարտադիր պետք է ընդգրկված լինեն միջին ծանրության բրոնխիալ ասթմայով և թոքերի հայտնի հիպերռեակտիվությամբ հիվանդ պացիենտներ: Հետազոտության այս տեսակի կիրառումն անհրաժեշտ է հիմնավորել, այդ թվում՝ հղումներ կատարելով նման հետազոտությունների ավելի վաղ հրապարակված տվյալներին:

Անկախ այն հանգամանքից, թե արդյունավետության առաջնային ինչ փոփոխական է ընտրված, այն պետք է վալիդացված և հիմնավորված լինի՝ հիմք ընդունելով այդ փոփոխականի զգայունությունը, որը թույլ է տալիս հայտնաբերել տարբերությունները ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների դեղաչափերի միջև:

103. Երկու մոդելներում՝ և՛ մեծահասակների, և՛ երեխաների դեպքում ախտանշանների բալային գնահատումը, առանց ախտանշաններ օրերի մասը, կարճատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների օգտագործման և սրացումների հաճախականությունը պետք է գրանցվեն որպես երկրորդային վերջնակետեր:

104. Արդյունավետության այլ փոփոխականներ, որոնք կարող են դիտարկվել, ներառում են խորխում էոզինոֆիլների և ազոտի արտաշնչվող օքսիդի մակարդակի հետազոտությունների անցկացում, կյանքի որակի վերաբերյալ վալիդացված հարցաշարերի կիրառում և պացիենտների կողմից հաղորդվող ելքերի վալիդացված ցուցանիշներ:

105. Անհրաժեշտ է հաստատել համարժեք անվտանգությունը: Թերապևտիկ արդյունավետության հետազոտությունների անցկացման շրջանակներում անվտանգության մոնիթորինգը ներառում է տեղային անցանկալի երևույթների, պարադոքսալ բրոնխոսպազմի ցանկացած ապացույցի գրանցում և համակարգային էֆեկտների գնահատում:

106. Համակարգային անվտանգությունն անհրաժեշտ է հաստատել մեծահասակների մոտ դեղակինետիկ համարժեքության միջոցով (եթե դա հնարավոր է, և եթե դա թույլ են տալիս դեղապատրաստուկի բնութագրերը և անալիզի որակը): Եթե համակարգային անվտանգությունը չի կարող գնահատվել նման կերպ, ապա անհրաժեշտ է իրականացնել համակարգային անվտանգության գնահատում ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների առավելագույն առաջարկվող ընդհանուր օրական դեղաչափի ինհալացումից հետո՝ դեղապատրաստուկի դոզավորման ավելի փոքր ռեժիմի գնահատման հետ միասին, պարբերաբար՝ երկարատև ժամանակի ընթացքում դեղակինետիկ պարամետրերի հետ կապված դեղադինամիկ պարամետրերը չափելու միջոցով:

107. Մեծահասակների մոտ ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների համակարգային էֆեկտների դեղադինամիկ գնահատման դեպքում անհրաժեշտ է կատարել հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի վրա ազդեցության գնահատում: Հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի գնահատման նախընտրելի դեղադինամիկ մեթոդ է արյան պլազմայում կորտիզոլի սկզբնական մակարդակի նկատմամբ դրա օրական կոնցենտրացիայի փոփոխության կրկնակի գնահատումը՝ դրա AUC-ը (որպես արդյունավետության առաջնային փոփոխական) и Смах-ը չափելու միջոցով: Նման հետազոտություն անցկացնելիս բուժման տևողությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել և ապահովել հավասարակշիռ վիճակին հասնելը՝ հետազոտվող ու ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների պոտենցիալ համակարգային էֆեկտները գնահատելու և համեմատելու նպատակով: Հետազոտությունն իրականացվում է բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ պացիենտների մասնակցությամբ: Բոլոր չափումներն անցկացվում են վերահսկելի և ամբողջությամբ թեստավորված իրավիճակի պայմաններում: Այս պայմանի կատարման համար չափումներ կատարելու օրերին պացիենտները պետք է գտնվեն ստացիոնարում:

108. Բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ մեծահասակների մոտ կամ մեծահասակ պացիենտների այլ խմբում (որը տվյալ դեպքում փոխնակ խումբ է) ստացված անվտանգության մասին տվյալների արտարկում չի կարող իրականացվել երեխաների համար: Այն դեպքերը, երբ անհրաժեշտ է երեխաների մոտ համակարգային գնահատման անցկացումը, նկարագրված են սույն ձեռնարկի VIII բաժնում:

109. Համակարգային անվտանգությունն անհրաժեշտ է հաստատել դեղադինամիկ համարժեքության միջոցով՝ օգտագործելով 2 տարբեր, սակայն ռելեվանտ թեստեր, կամ դեղակինետիկ համարժեքության միջոցով, եթե դա հնարավոր է և արդարացված (սույն ձեռնարկի VIII բաժին):

110. Դեղակինետիկ տվյալների օգտագործման հնարավորությունը կախված կլինի դեղապատրաստուկի առանձնահատկություններից և կենսահեղուկներում ազդող նյութի կոնցենտրացիայի անալիզի կատարման որակից: Դեղակինետիկ տվյալներն անհրաժեշտ է օգտագործել միայն երեխաների հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի նկատմամբ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համակարգային էֆեկտների մասին հրապարակվող տեղեկատվության բավարար ծավալի առկայության դեպքում: Եթե դեղակինետիկ տվյալների օգտագործումը բազմակողմանիորեն հիմնավորված է, ապա դրանք կարող են բավարար լինել երեխաների դեպքում ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի համարժեք համակարգային անվտանգությունը գնահատելու համար: Այսպիսով, երեխաների դեպքում համակարգային անվտանգությունը հաստատվում է հետևյալ պայմաններից առնվազն մեկը կատարելու միջոցով՝

ա) անվտանգության 2 դեղադինամիկ գնահատումների՝ հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի վրա ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների համակարգային էֆեկտների գնահատման և աճի վրա ազդեցության գնահատման անցկացում (օգտագործելով փոխնակ մարկեր), կամ

բ) դեղակինետիկ գնահատման անցկացում, եթե դա հնարավոր է և ենթակա է հիմնավորման:

111. Ներկայումս «երեխաների դեպքում ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների համակարգային էֆեկտների դեղադինամիկ գնահատում» ասելով պետք է հասկանալ հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի և սրունքի ոսկորների աճի արագության (կնեմոմետրիա) վրա ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների ազդեցության գնահատումը՝ որպես աճի համար փոխնակ մարկեր:

112. Երեխաների մոտ կարող են անցկացվել հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի ֆունկցիայի հետևյալ հետազոտությունները՝

արյան պլազմայում կորտիզոլի սկզբնական մակարդակի նկատմամբ դրա կոնցենտրացիայի փոփոխության կրկնակի գնահատում՝ 12-ժամյա ժամանակահատվածի ընթացքում, որը չափվում է դրա AUC-ը (որպես առաջնային փոփոխական) и Смах-ը չափելու միջոցով: Նման հետազոտություն անցկացնելիս բուժման տևողությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել, ինչպես նաև ապահովել հավասարակշիռ վիճակին հասնելը՝ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների պոտենցիալ համակարգային էֆեկտների գնահատում և համեմատում իրականացնելու նպատակով: Հետազոտությունն իրականացվում է բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ երեխաների մասնակցությամբ: Բոլոր չափումները պետք է անցկացվեն վերահսկելի իրավիճակի պայմաններում: Այս պայմանի կատարման համար չափումներ կատարելու օրերին երեխաները պետք է գտնվեն ստացիոնարում․

օրական մեզի մեջ ազատ կորտիզոլի կոնցենտրացիան մի փոփոխական է, որը կարող է օգտագործվել ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների՝ հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի վրա ազդեցությունը գնահատելիս, սակայն այս թեստը ավելի հարմար է այն պացիենտների գնահատման համար, որոնց մեզի մեջ կորտիզոլի մակարդակները բարձր են՝ այն պացիենտների համեմատ, որոնց մոտ դիտվում են ցածր մակարդակներ: Մեզի նմուշառման դեպքում մշտապես առաջանում են դժվարություններ, հաճախ մեզի նմուշներն ամբողջական չեն, ինչն առաջացնում է մեկնաբանության դժվարություններ, և հետագայում հետազոտության արդյունքները կարող են արժեքավոր չլինել: Այդ իսկ պատճառով հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի ֆունկցիայի նման հետազոտությունը օպտիմալ չի համարվում, սակայն եթե այն անցկացվում է, ապա մեզը պետք է հավաքվի վերահսկելի իրավիճակի պայմաններում: Այս նպատակին հասնելու նպատակով մեզի նմուշառման օրերին երեխաները պետք է գտնվեն ստացիոնարում:

Հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի գնահատումը կորտիզոլի սպոնտան արտազատման հետազոտություն անցկացնելու միջոցով կարող է նույնականացնել միայն այն երեխաներին, որոնք ունեն հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի՝ ոչ սթրեսային վիճակում արտահայտվող բավականին լուրջ շեղումներ: Հաճախ այն երեխաները, որոնք ստանում են բուժում ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդներով, ունեն ոչ սթրեսային վիճակում կորտիզոլի նորմալ կոնցենտրացիա և չեն կարող արձագանքել սթրեսի ժամանակ (օրինակ՝ վարակներ, վնասվածքներ և այլն) արյան շիճուկում կորտիզոլի կոնցենտրացիայի համապատասխան ավելացմամբ: Հետազոտություն անցկացնելու ընթացքում այս երեխաները չեն կարող նախապես նույնականացվել՝ արյան պլազմայում և մեզի մեջ կորտիզոլը չափելու միջոցով, ինչպես նշված է վերը: Այդ իսկ պատճառով կարևոր է, որպեսզի երեխաների մոտ ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի համակարգային անվտանգության գնահատումը մշտապես ներառի անվտանգության վերը նկարագրված 2 տարբեր դեղադինամիկ հետազոտությունները: Ընտրված հետազոտությունները պետք է հիմնավորված լինեն:

113. Աճի արագությունը պետք չէ դիտարկել որպես ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների համակարգային էֆեկտների գնահատման առավել հարմար և միակ պարամետր: Երեխայի աճը կարող է լինել նորմալ, սակայն հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգը լինի ճնշված: Ընդ որում, աճի գնահատումը պետք է դիտարկել հիպոթալամո-հիպոֆիզ-մակերիկամային համակարգի վրա ազդեցության գնահատման հետ միասին, որի դեպքում համակարգային անվտանգությունը որոշվում է դեղադինամիկ համարժեքության հետազոտություններ իրականացնելու միջոցով՝ կատարելով.

ա) 12 կամ ավելի ամսվա ընթացքում գծային աճի ճշգրիտ չափում (նախընտրելի մեթոդ) և մարմնի զանգվածի գնահատում,

բ) կնեմոմետրիա, որը չի դասվում գծային աճի գնահատման ցուցանիշներին, սակայն գլյուկոկորտիկոստերոիդների համակարգային ազդեցությունը գնահատելու համար զգայուն դեղադինամիկ թեստ է, որը թույլ է տալիս պարզել դրա ազդեցությունը օրգանիզմի վրա՝ սրունքի ոսկորների աճի արագությունը դանդաղելու միջոցով: Կարճաժամկետ փոփոխությունները, որոնք հաստատում են սրունքի ոսկորների աճի ավելի փոքր արագությունը 4-8 շաբաթվա ընթացքում՝ չափված կնեմոմետրիայի միջոցով, վատ են կորելացվում աճի գծային չափումների հետ և կարող են հանգեցնել մարդու աճի վրա գլյուկոկորտիկոստերոիդների ցանկացած պոտենցիալ ազդեցության չափազանցված գնահատականի: Այնուամենայնիվ, կնեմոմետրիան զգայուն և օգտակար մեթոդ է, որն օգտագործվում է որպես աճի փոխնակ մարկեր, եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը համեմատում են հստակ սահմանված անվտանգության պրոֆիլով բավականին հայտնի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ: Այս ձևով օգտագործվող կնեմոմետրիան կարող է լինել համարժեքության ցուցանիշ: Կնեմոմետրիան վալիդացված, ճշգրիտ, վերարտադրելի, սակայն երկարատև հետազոտություն է: Այդ իսկ պատճառով կնեմոմետրիայի՝ 4 շաբաթից պակաս տևողությունն անհրաժեշտ է հատուկ հիմնավորել:

114. Եթե երեխաների մասնակցությամբ դեղակինետիկ հետազոտություններն անցկացվում են համակարգային անվտանգությունը գնահատելու համար, ապա ազդող նյութի կոնցենտրացիան պետք է չափվի պլազմայում:

115. Մեծահասակների կամ երեխաների դեպքում կիրառվող՝ ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների համակարգային էֆեկտների գնահատման ցանկացած մեթոդ պետք է նկարագրված և հիմնավորված լինի հետազոտությունների ծրագրում և ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում:

116. Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ «Բժշկական կիրառման դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների» 26-րդ կետին համապատասխան՝ մշակողը (արտադրողը) իրավունք ունի դիմելու Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների (այսուհետ՝ անդամ պետություններ) լիազորված մարմիններ կամ փորձագիտական կազմակերպություններ գիտական և նախագրանցումային խորհրդատվություն ստանալու համար՝ այդ պետությունների օրենսդրությանը համապատասխան:

 

4. Թերապևտիկ համարժեքության հետազոտությունը՝ կախված դեղապատրաստուկի տեսակից

 

Համակցված դեղապատրաստուկներ

 

117. Հայտնի դեղամիջոցների ֆիքսված համակցության մասով, որոնցում ակտիվ նյութերի համակցությունը նոր չէ, և որի համար գոյություն ունեն ռեֆերենտ համակցված դեղապատրաստուկներ, թերապևտիկ համարժեքությունը պետք է ապացուցվի համակցված դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութերից յուրաքանչյուրի համար, և, համապատասխանաբար, հետազոտության դիզայնը կախված կլինի համակցության կոնկրետ ակտիվ նյութերից: Օրինակ՝ ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների և ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների համակցության արդյունավետությունը և անվտանգությունը կարող են հետազոտվել մեկ հետազոտություն անցկացնելու շրջանակներում, որում նախատեսված են գնահատման չափանիշներ, որոնք թույլ են տալիս գնահատել համակցության երկու ակտիվ բաղադրիչներն առանձին (անհրաժեշտ է սահմանել արդյունավետության առաջնային համատեղ չափանիշները, մեկական՝ համակցության յուրաքանչյուր բաղադրիչի համար): Հետազոտության դիզայնը ներառում է յուրաքանչյուր համակցված դեղապատրաստուկի (հետազոտվող և ռեֆերենտ համակցված դեղապատրաստուկներ) 2 դեղաչափ՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» վիճակագրորեն նշանակալի կախվածությունը սահմանելու նպատակով:

118. Թերապևտիկ համարժեքությունը սահմանելուց բացի՝ ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների և ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների համակցության մասով կարող են անցկացվել յուրաքանչյուր առանձին ազդող բաղադրիչը գնահատող առանձին հետազոտություններ: Ադրենոռեցեպտորների՝ երկարատև ազդեցությամբ Ա2-ագոնիստների բաղադրիչի արդյունավետությունը կարող է գնահատվել մեկանգամյա դեղաչափի ինհալացումից հետո բրոնխոդիլացման չափում կատարելու միջոցով, այդ բաղադրիչի ազդեցության տևողության՝ առնվազն 80%-ի ընթացքում, կամ բրոնխոպրովակացիոն հետազոտություններ կատարելիս: Ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների բաղադրիչի արդյունավետությունը գնահատվում է հետազոտություն անցկացնելու ամբողջ ժամանակի ընթացքում դեղաչափի բազմակի (կրկնակի) ինհալացումներն ուսումնասիրելիս (սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան):

119. Նոր համակցված դեղապատրաստուկների (ազդող նյութերի ֆիքսված համակցությամբ դեղապատրաստուկներ) մասով՝ որպես համեմատական խումբ հանդես եկող ազդող նյութերի ֆիքսված համակցությամբ հավանության արժանացած ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի բացակայության դեպքում, բացի բազմաբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համակցության օգտագործմամբ խմբից, անհրաժեշտ է ընդգրկել լրացուցիչ խումբ, որը որպես ազդեցություն կստանար ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդներ պարունակող միայն 1 բազմաբաղադրիչ դեղապատրաստուկ: Միայն 1 ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդ ստացող բուժման խումբը կարող է ստանալ գլյուկոկորտիկոստերոիդի միևնույն դեղաչափը, որը ստանում է համակցված դեղապատրաստուկ ստացող խումբը, կամ՝ որպես դոզավորման այլընտրանքային ռեժիմ, թույլատրվում է օգտագործել ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդի ավելի բարձր դեղաչափեր: Այդպիսի դեղապատրաստուկներ գրանցելու համար ներկայացվում է ամբողջական գրանցման դոսյե:

120. Համակցված դեղապատրաստուկների անվտանգության գնահատումը և առանձին ազդող նյութերի անվտանգության գնահատումն իրականացվում են սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան:

121. Երեխաների համար համակցված դեղապատրաստուկները մշակվում են սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան, եթե այլ բան հիմնավորված չէ:

 

Հավաքակազմեր ինհալացիաների համար և հատուկ միջոցներ ինհալացիոն թերապիայում

 

122. Ինհալացիաների համար հավաքակազմերի կիրառումը թույլատրելի է բացառիկ դեպքերում՝ հաշվի առնելով անհրաժեշտ հիմնավորումները: Այդպիսի դեպքերից են՝

ա) ինհալացիաների համար հավաքակազմի կիրառության ժամանակ «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության գնահատականի բարելավումը՝ ակտիվ բաղադրիչների թերապևտիկ ազդեցության գումարման և պոտենցման հաշվին՝ ակտիվ բաղադրիչներից յուրաքանչյուրի առանձին կիրառության հետ համեմատ,

բ) թերապիայի նկատմամբ պացիենտների կոմպլայենսի և հակվածության աճը՝ առանձին սարքվածքների օգնությամբ ներմուծվող առանձին ակտիվ նյութերի տեսքով նույն թերապիայի համեմատ՝ պայմանով, որ ակտիվ բաղադրիչների տվյալ համակցությունն արդեն հայտնի է և առաջարկվում է համակցված թերապիայի կազմում: Ընդ որում, թերապիայի նկատմամբ պացիենտների կոմպլայենսի և հակվածության այդպիսի աճի՝ կլինիկապես նշանակալի լինելու (ռելեվանտության) ապացույցները պետք է ստացվեն պացիենտների նպատակային խմբի մասնակցությամբ պատշաճորեն պլանավորված հետազոտություններում:

123. «Բժշկական կիրառման դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների» 26-րդ կետին համապատասխան՝ ինհալացիաների համար նախատեսված դեղապատրաստուկը ինհալացիաների համար հավաքակազմի ձևով գրանցելու համար դիմումի ներկայացման ձևաչափի հարցով մշակողը (արտադրողը) իրավունք ունի դիմելու անդամ պետությունների լիազորված մարմիններ կամ փորձագիտական կազմակերպություններ՝ գիտական և նախագրանցումային խորհրդատվություն ստանալու համար՝ այդ պետությունների օրենսդրությանը համապատասխան:

 

VI. Կլինիկական հետազոտությունները և մասնագրերի փոփոխությունը

 

124. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի մասնագիրը կազմվում է այդ պատրաստուկի՝ կլինիկական հետազոտություններում օգտագործված սերիաների դեղագործական տվյալների հիման վրա: Նշված մասնագրերում կատարվող ցանկացած փոփոխություն (օրինակ՝ մանրադիսպերս (նուրբ դիսպերս) մասնիկների դեղաչափի փոփոխությունը) ևս պետք է հաստատված լինի դեղապատրաստուկի՝ կլինիկական հետազոտություններ անցած սերիաների մասով ստացված տվյալներով:

125. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի մասնագրում ներառված՝ որակի ցուցանիշների համար ընդունելիության չափանիշների սահմանների ընդլայնումը չի կարող կատարվել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտություններն ավարտվելուց հետո՝ առանց դրա կլինիկական ուսումնասիրության արդյունքները վերանայելու:

 

VII. Թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդության բուժման համար դեղապատրաստուկներ

 

126. Թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդության բուժման համար դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան: Ընդ որում, չի թույլատրվում որպես հետազոտության նպատակներ օգտագործել բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ պացիենտների խմբի համար սահմանված ցուցանիշները: Որպես հետազոտության նպատակներ՝ պետք է սահմանվեն այն ցուցանիշները, որոնք օգտագործվում են թոքերի քրոնիկ օբստրուկտիվ հիվանդությամբ (ԹՔՕՀ) պացիենտների մշտական (աջակցող) թերապիայի համար դեղապատրաստուկների կլինիկական ուսումնասիրության դեպքում:

 

VIII. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների՝ երեխաների և դեռահասների մասնակցությամբ հետազոտությունների անցկացման առանձնահատկությունները

 

127. Երեխաների և դեռահասների կողմից կիրառության նպատակով ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների մշակման նպատակով ինհալացիաների համար 2 դեղապատրաստուկի թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելիս անհրաժեշտ է անցկացնել դեղակինետիկ և դեղադինամիկ և (կամ) կլինիկական հետազոտություններ: Այդպիսի հետազոտություններն անցկացվում են մանկական տարիքի ամբողջ տարիքային ընդգրկույթի համար, ընդ որում՝ անհրաժեշտ է նախատեսել դրանց անցկացումը յուրաքանչյուր տարիքային ենթախմբի (2 տարեկանից փոքր, 2-ից 5 տարեկան, 6-ից 12 տարեկան) մասով առանձին՝ ելնելով ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ենթադրյալ օգտագործման մասին տեղեկատվությունից:

128. Կլինիկական հետազոտությունները կարող են անցկացվել դեռահասների մասնակցությամբ, ընդ որում՝ անհրաժեշտ է հիմնավորել, թե դեռահասների ո՛ր տարիքային խմբերի համար է հետազոտությունն անցկացվելու, իսկ որոնց համար՝ ոչ:

129. Մեծահասակ պոպուլյացիայի մասնակցությամբ անցկացվող հետազոտությունների ընթացքում ստացված տվյալներն անհրաժեշտ է հաշվի առնել երեխաների համար դեղապատրաստուկ մշակելիս: Գոյություն ունեն տարբերություններ մեծահասակների և երեխաների, հատկապես՝ փոքր տարիքի երեխաների միջև (նաև բրոնխիալ ասթմայով հիվանդ երեխաների և շնչուղիների նորմալ ֆունկցիայով երեխաների միջև), որոնք կարող են ազդել երեխաների կողմից դեղապատրաստուկի կիրառման արդյունավետության և անվտանգության գնահատման արդյունքների վրա: Այդ իսկ պատճառով մեծահասակների մասով հետազոտությունների արդյունքների արտարկումը երեխաների մասով կարող է լինել ոչ անվտանգ և չարդարացված՝ հետազոտությունների հետևյալ տեսակների համար.

ա) մեծահասակների մասնակցությամբ անցկացվող հետազոտություն,

բ) մեծահասակների մասնակցությամբ անցկացվող հետազոտություն՝ համակցված in vitro տվյալների հետ,

գ) մեծահասակ պացիենտների փոխնակ խմբի մասնակցությամբ անցկացվող հետազոտություն,

դ) առողջ երեխաների մասնակցությամբ անցկացվող հետազոտություն:

Դեղապատրաստուկները կարող են համարժեք լինել մեծահասակների դեպքում, սակայն համարժեք չլինել երեխաների դեպքում:

130. Փոքր տարիքի երեխաների շնչուղիները տարբերվում են մեծահասակների շնչուղիներից: Նաև ներշնչման միջոցով ներմուծվող ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի դեղաչափի քանակությունը, որը հասնում է ստորին շնչուղիներին, երեխաների մոտ տարբեր կլինի մեծահասակների մոտ ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի մատակարարված քանակությունից: Երեխան ունի շնչառության այլ պրոֆիլ, մեծահասակների շնչառական ծավալներից տարբերվող շնչառական ծավալներ, շնչուղիների երկրաչափություն և այլն: Շնչուղիների դիմադրողականությունը և ինսպիրատոր հոսքը (ներշնչման ժամանակ) տարբեր են մեծ և փոքր տարիքի երեխաների մոտ:

131. Մատակարարման սարքվածքի բնութագրերը, որով համալրվում է ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկը, կարող են թույլ չտալ այն ճիշտ կիրառել երեխաների մոտ: Դա կարող է հանգեցնել երեխայի մոտ դեղապատրաստուկի «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության փոփոխության՝ համեմատած այն հարաբերակցության հետ, որը դիտվում էր մեծահասակների մոտ հետևյալի հետ կապված՝

ա) ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորների օգտագործումը փոքր տարիքի երեխայի կողմից թույլ չի տալիս ստանալ այն նույն էֆեկտը, որն ստացվում է մեծահասակների կողմից օգտագործվելու դեպքում, քանի որ փոքր տարիքի երեխաներն ունակ չեն ապահովելու դեղապատրաստուկի ներշնչումը կոորդինացնելու և սարքվածքը գործարկելու համար անհրաժեշտ մակարդակը, ինչն արդյունքում կարող է հանգեցնել թերպևտիկ էֆեկտի կորստի․

բ) ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորների հետ սպեյսերի օգտագործումը կարող է մեծացնել թոքեր ներմուծվող դեղապատրաստուկի ներշնչվող դեղաչափը մինչև 200%՝ կախված սպեյսերի բնութագրերից, երեխաների տարիքից և ինհալացման տեխնիկայից: Ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորների հետ օգտագործվող ինհալացիաների համար 2 դեղապատրաստուկներ համեմատելիս համարժեքությունը կարող է հաստատվել դրանք՝ առանց սպեյսերի կիրառելու պայմանով, սակայն չի հաստատվի դրանք սպեյսերով կիրառելու դեպքում․

գ) չոր դեղափոշով ինհալատորի ներքին դիմադրության շնորհիվ այդպիսի ինհալատորն ավելի դժվար է օգտագործվում երեխաների կողմից, քան մեծահասակների: Այդ իսկ պատճառով չոր դեղափոշով 2 ինհալատորներ համեմատելիս, որոնք կարող են համարժեք լինել մեծահասակների դեպքում, այդ համարժեքությունը կարող է չհաստատվել երեխաների դեպքում, որոնց բնորոշ է ներշնչման ավելի ցածր գագաթնակետային արագություն (գագաթնակետային ինսպիրատոր հոսք):

132. Ինհալացիոն գլյուկոկորտիկոստերոիդների կիրառության ռիսկերը և անցանկալի ռեակցիաները տարբերվում են տարբեր տարիքային խմբերում: Երեխաները և երիտասարդները տարեցների համեմատ ավելի դյուրընկալ են համակարգային անցանկալի, այդ թվում՝ կյանքին սպառնացող երևույթների նկատմամբ: Այդ իսկ պատճառով, եթե հաստատված է համեմատվող դեղապատրաստուկների համարժեքությունը մեծահասակների համակարգային անվտանգության մասով, ապա դա երեխաների դեպքում չի կարող դեղապատրաստուկների անվտանգության համարժեքության ապացույց լինել: Մյուս կողմից, տեղային ոչ ցանկալի երևույթներն ավելի հազվադեպ են հանդիպում երեխաների մոտ, քան մեծահասակների: Այսպիսով, ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև առկա տարբերությունները կարող են լինել կլինիկապես ոչ նշանակալի՝ մեծահասակների դեպքում, սակայն կլինիկապես նշանակալի՝ երեխաների դեպքում:

133. Եթե ինհալացիաների համար նոր դեղապատրաստուկը նախատեսված է երեխաների մոտ կիրառության համար, ապա անհրաժեշտ է հաստատել դրա համարժեք արդյունավետությունը և անվտանգությունը: Անհրաժեշտ է սահմանել երեխաների մոտ դեղաչափերի կիրառության ընդգրկույթը: Նոր դեղապատրաստուկը (որոշակի համապատասխան սպեյսերով և առանց որոշակի համապատասխան սպեյսերի, եթե ակտիվ նյութը մատակարարվում է ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատորի միջոցով) պետք է թույլ տա հասնել երեխաների մոտ օգտագործման համար թույլատրված դեղաչափերի ընդգրկույթի ստորին սահմանի միևնույն մեծությանը, ինչ ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը: Երբեմն այս պայմանով պահանջվելու է դեղապատրաստուկի նոր՝ ավելի ցածր դոզավորում: Եթե ինհալացիաների համար նախատեսված ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը թույլատրված չէ երեխաների դեպքում կիրառության համար, ապա հնարավոր է երեխաների համար նախատեսված նոր դեղապատրաստուկի ամբողջական կլինիկական մշակման անցկացում, որն ընդգրկում է ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի դեղաչափերի ընդգրկույթի, դեղապատրաստուկի ընդունման միջև ընդմիջումների, նվազագույն էֆեկտիվ դեղաչափի և առավելագույն ընդհանուր օրական դեղաչափի սահմանումը: Ի լրումն համարժեք արդյունավետության հաստատման՝ անհրաժեշտ է հաստատել, որ անվտանգության պրոֆիլն անփոփոխ է կամ բարելավվում է՝ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համեմատ, հատկապես կիրառման համար թույլատրված դեղաչափերի ընդգրկույթի առավելագույն արժեքների համար համակարգային անվտանգության մասով:

134. Եթե դեղապատրաստուկի կիրառման ցուցումները ներառում են դրա կիրառությունը երեխաների դեպքում, ապա անհրաժեշտ է ղեկավարվել դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման հետևյալ ալգորիթմով՝

ա) երեխաների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտություններ չեն անցկացվում, եթե համարժեքության in vitro հետազոտության ընթացքում հաստատվել են համարժեքության բոլոր չափանիշները՝ սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան, և կատարված է հետևյալ պայմաններից մեկը՝

երեխաների դեպքում կիրառության համար պլանավորվող հետազոտվող դեղապատրաստուկի ինհալացման սարքվածքը նույնական է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ինհալացման սարքվածքին,

հետազոտվող դեղապատրաստուկի դոզավորող սարքվածքը ճնշման տակ գտնվող, շնչառությամբ չակտիվացվող դոզավորող ինհալատոր է՝ սպեյսերի հետ, որը նույնական է մանկաբուժական պոպուլյացիայում կիրառվող ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի սարքվածքին, կամ հետազոտվող դեղապատրաստուկի դոզավորող սարքվածքը համալրված է սպեյսերով, որի համանման լինելը հաստատված է սույն ձեռնարկի III բաժնի 1-ին ենթաբաժնին համապատասխան․

բ) անհրաժեշտ է հիմնավորել երեխաների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելուց հրաժարվելը, եթե համարժեքության in vitro հետազոտության ընթացքում հաստատվել են համարժեքության բոլոր չափանիշները՝ սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան, և կատարված են հետևյալ պայմանները՝

հետազոտվող դեղապատրաստուկի ինհալացիոն սարքվածքը նույնական չէ մանկաբուժական պոպուլյացիայում կիրառվող ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ինհալացիոն սարքվածքին,

հետազոտվող դեղապատրաստուկի ինհալացիոն սարքվածքը թույլատրված է մանկաբուժական պրակտիկայում կիրառության համար՝ այլ ակտիվ նյութ պարունակող դեղապատրաստուկով:

Երեխաների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտությունների անցկացումից հրաժարվելը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ներկայացնել ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապարաստուկների համարժեքության in vitro հետազոտության համեմատական տվյալները, որոնցում սահմանված է մասնիկների՝ ըստ չափերի համադրելի բաշխումը՝ հաշվի առնելով օդային հոսքի արագությունը և երեխաների համար կլինիկապես ընդունելի ճնշման և օդի ծավալի տատանման ընդգրկույթը (սույն ձեռնարկի IV բաժնի 4-րդ ենթաբաժնին և V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան): Ընդ որում, եթե առկա են տարբերություններ ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների օդի հոսքի արագությունների միջև, անհրաժեշտ է համապատասխան հետազոտություններ անցկացնելու միջոցով հաստատել ինհալացիաների համար այդ դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը երեխաների համար (սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան).

գ) մանկական պոպուլյացիայում անհրաժեշտ է անցկացնել նվազագույն շնչառական մանևր կատարելու՝ երեխաների ունակության գնահատման կլինիկական հետազոտություններ (ստեղծել ինհալացիոն սարքվածքն ակտիվացնելու համար անհրաժեշտ ներշնչման գագաթնակետային արագություն), եթե համարժեքության in vitro հետազոտության ընթացքում հաստատված են համարժեքության բոլոր չափանիշները՝ սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան, և կատարված են հետևյալ պայմանները՝

հետազոտվող դեղապատրաստուկի ինհալացիոն սարքվածքը նույնական չէ մանկաբուժական պոպուլյացիայում կիրառվող ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ինհալացիոն սարքվածքին,

հետազոտվող դեղապատրաստուկի ինհալացիոն սարքվածքը կիրառվում է մեծահասակների մոտ, սակայն թույլատրված չէ մանկաբուժական պոպուլյացիայում կիրառության համար (սարքվածքը նախկինում երբեք չի կիրառվել երեխաների համար):

Նվազագույն շնչառական մանևր կատարելու (արտաշնչման նվազագույն գագաթնակետային արագություն ստեղծելու)՝ երեխաների ունակության կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները (սույն ձեռնարկի III բաժնին համապատասխան) պետք է ուղեկցվեն ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև in vitro հետազոտության համեմատական տվյալների արդյունքների ներկայացմամբ, որոնցում սահմանված է մասնիկների՝ ըստ չափերի համադրելի բաշխումը՝ հաշվի առնելով օդային հոսքի արագությունը և երեխաների համար կլինիկապես ընդունելի ճնշման և օդի ծավալի տատանման ընդգրկույթը: Ընդ որում, եթե առկա են տարբերություններ ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների օդի հոսքի արագությունների միջև, ապա անհրաժեշտ է համապատասխան հետազոտություններ անցկացնելու միջոցով հաստատել այդ դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը երեխաների համար՝ սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնին համապատասխան:

135. Եթե կլինիկական հետազոտությունների անցկացումից հրաժարվելու հիմնավորման համար կիրառելի չէ սույն ձեռնարկի 134-րդ կետում նկարագրված պայմաններից որևիցե մեկը, անհրաժեշտ է անցկացնել դեղապատրաստուկի՝ երեխաների մասնակցությամբ կլինիկական մշակում, որն իր մեջ կներառի երեխաների դեպքում կիրառվող՝ ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության մասով թերապևտիկ համարժեքության հաստատումը: Համարժեք արդյունավետությունը հաստատվում է ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի արդյունավետության համապատասխան դեղադինամիկ և (կամ) կլինիկական հետազոտություններ (կամ բրոնխոդիլացման հետազոտություններ, որոնցով գնահատվում է շնչառական ֆունկցիայի լավացումը, կամ բրոնխոպրոտեկտիվ հետազոտություններ) անցկացնելու միջոցով (սույն ձեռնարկի V բաժնի 1-ին ենթաբաժնին համապատասխան): Անհրաժեշտ է կատարել համարժեք արդյունավետության կլինիկապես նշանակալի և տարիքին համապատասխան փոփոխականների (առաջնային և երկրորդային՝ ըստ անհրաժեշտության) գնահատում: Երեխաների մոտ բրոնխոդիլացման և բրոնխոպրոտեկցիայի գնահատման լավագույն (նախընտրելի) մեթոդների ապացուցողական բազան սահմանափակ է, այդ իսկ պատճառով դրանց ընտրությունը պետք է հիմնված լինի գիտական տվյալների և փորձագետների կողմից մանկաբուժության տվյալ բնագավառում գնահատման արդյունքների վրա: Երեխաների մոտ բրոնխոդիլացման և բրոնխոպրոտեկցիայի գնահատման համար ընտրված պարամետրերը, որոնք բնութագրում են ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի արդյունավետությունը, անհրաժեշտ է հիմնավորել:

136. Անհրաժեշտ է ապացուցել ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի համարժեք անվտանգությունը: Համակարգային անվտանգությունն անհրաժեշտ է հաստատել դեղակինետիկ համարժեքության ուսումնասիրության արդյունքներով, եթե դա հնարավոր է և արդարացված, կամ դեղադինամիկ համարժեքության ուսումնասիրության արդյունքներով: Դեղակինետիկ տվյալների օգտագործման հնարավորությունը կախված կլինի ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի առանձնահատկություններից և ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ազդող նյութի՝ կենսահեղուկներում կոնցենտրացիայի անալիզի որակից: Եթե դեղակինետիկ տվյալների օգտագործումը հիմնավորված է, ապա այդ տվյալները կարող են բավարար լինել երեխաների դեպքում ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող դեղապատրաստուկի համարժեք համակարգային անվտանգությունը հաստատելու համար: Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի դեղադինամիկ գնահատման համար անհրաժեշտ է անցկացնել առավելագույն առաջարկվող ընդհանուր օրական դեղաչափի ինհալացիայի գնահատում և դեղապատրաստուկի ավելի փոքր դեղաչափերի կիրառության ռեժիմի գնահատում՝ համապատասխան ժամանակահատվածի ընթացքում:

137. Անհրաժեշտ է ներկայացնել տվյալներ, որոնք հաստատում են, որ հետազոտությունը բավականին զգայուն է և թույլ է տալիս սահմանել, որ ինհալացիաների համար նախատեսված հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկները թերապևտիկորեն համարժեք են:

Գրանցման դոսյեի 2.7.1 մոդուլում անհրաժեշտ է ընդհանուր տեխնիկական փաստաթղթի ձևաչափով ներկայացնել դեղապատրաստուկի հետ անցկացրած բոլոր էական հետազոտությունների ցանկը (անկախ դրանց արդյունքներից), այդ թվում՝ կենսահամարժեքության հետազոտությունները՝ գրանցման համար հայտագրվող դեղապատրաստուկը (այսինքն՝ նույն բաղադրությունն ունեցող և նույն գործընթացով արտադրվող) ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ համեմատելու նպատակով (սույն բաժնի 2-րդ ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխան):

138. Եթե մեկ կլինիկական հետազոտության մեջ ընդգրկված են երեխաների տարբեր տարիքային խմբեր, ապա անհրաժեշտ է կատարել ստրատիֆիկացում՝ ըստ տարիքային խմբերի:

139. Երեխաների մոտ բրոնխիալ ասթմայի բուժման նպատակով ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների դեղագործական մշակման մասով դրանց թերապևտիկ համարժեքությունը գնահատելու նպատակներով անհրաժեշտ է առաջնորդվել սույն ձեռնարկի V բաժնի 1-ին և 2-րդ ենթաբաժինների դրույթներով: Ընդ որում, եթե թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատվում է արդյունավետության կլինիկական վերջնակետի վերլուծություն անցկացնելու միջոցով, ապա համարժեքության սահմանները պետք է լինեն հատուկ հիմնավորված, այլ ոչ թե մեծահասակների մասնակցությամբ կատարված հետազոտություններից արտարկված: Համարժեքության ընտրված սահմանները հիմնավորելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտվողների տարիքը և նրանց բրոնխիալ ասթմայի ծանրությունը:

Կենսահամարժեքության հետազոտությունների ծավալը և բովանդակային պլանն անհրաժեշտ է հիմնավորել ազդող նյութի ֆիզիկաքիմիական ու դեղակինետիկ հատկանիշներով և դեղապատրաստուկի բաղադրության համամասնությամբ: Մասնավորապես պետք է հաշվի առնել դեղակինետիկայի գծայնությունը, կախված սննդի ընդունումից, էնանտիոմերների վերլուծությունից՝ հետազոտություն անցկացնելու անհրաժեշտությունը, ինչպես նաև լրացուցիչ դեղաչափումների հետազոտություններն անցկացնելու նպատակահարմարությունը (սույն բաժնի 4-7–րդ ենթաբաժինների պահանջներին համապատասխան):

Գրանցման դոսյեի 5-րդ մոդուլի կազմում բոլոր անցկացված հետազոտությունների վերաբերյալ անհրաժեշտ է ներկայացնել ամբողջական հաշվետվություններ՝ բացառությամբ այն փորձնական հետազոտությունների, որոնց համար, եթե դրանք անցկացվել են, բավարար է ներկայացնել Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ Միության պատշաճ կլինիկական գործունեության կանոնների թիվ 2 հավելվածին համապատասխան ձևակերպված հակիրճ համառոտագրերը: Տվյալ դեպքում փորձնական հետազոտությունների վերաբերյալ ամբողջական հաշվետվությունն անհրաժեշտ է ներկայացնել ըստ Միության անդամ պետությունների (այսուհետ՝ անդամ պետություններ) լիազորված մարմինների պահանջի: 2.7 մոդուլի մեջ անհրաժեշտ է նաև ներառել կենսահամարժեքության և համեմատական կենսամատչելիության այն հետազոտությունների վերաբերյալ հաշվետվությունների համառոտագրերը, որոնք անցկացվել են դեղապատրաստուկի մշակման ընթացաշրջանում:

Հետազոտության բովանդակային պլանն անհրաժեշտ է կազմել այնպես, որ դրա դեղակինետիկ պարամետրերի վրա դեղապատրաստուկի ազդեցությունը հնարավոր լինի տարբերել այլ գործոնների ազդեցությունից:

15. Ստանդարտ բովանդակային պլանի դեպքում ենթադրվում է հետևյալը:

Երկու դեղապատրաստուկներ համեմատելիս առաջարկվում է անցկացնել երկու հաջորդականությամբ, ռանդոմիզացված (պատահական բաշխման սկզբունքով), երկփուլ, խաչաձև հետազոտություն՝ միանգամյա դեղաչափի ընդունմամբ: Ժամանակահատվածները պետք է տարանջատվեն մաքրման ժամանակահատվածով, որը բավարար է հետազոտության երկրորդ փուլի սկզբում բոլոր սուբյեկտների մոտ ազդող նյութի կոնցենտրացիան կենսավերլուծական որոշման շեմից նվազեցնելու համար: Սովորաբար դրա համար բավարար է կիսադուրսբերման 5 ժամանակահատված:

16. Այլընտրանքային բովանդակային պլանի դեպքում ենթադրվում է հետևյալը:

Որոշ դեպքերում՝ հետազոտության բովանդակային պլանը և վիճակագրական վերլուծությունը գիտականորեն հիմնավորված լինելու պայմանով, կարելի է դիտարկել համընդհանուր ճանաչում ունեցող այլընտրանքային բովանդակային պլանները. զուգահեռ՝ երկարատև tզ-ով նյութերի համար, կրկնակի (ռեպլիկատիվ, replicate design)՝ բարձր փոփոխականությամբ դեղակինետիկ պարամետրերով նյութերի համար (սույն բաժնի 11-րդ ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխան):

17. Եթե անհանդուրժողականության պատճառով միանգամյա դեղաչափի ընդունումը առողջ կամավորների կողմից թույլատրելի չէ, իսկ միանգամյա դեղաչափի հետազոտությունը պացիենտների մոտ անհնարին է, ապա թույլատրվում է անցկացնել բազմիցս դեղապատրաստուկ ընդունած պացիենտների հետազոտություն:

Հազվադեպ դեպքերում, երբ միանգամյա դեղաչափն ընդունելուց հետո վերլուծական մեթոդի զգայունության անբավարարությունը խոչընդոտում է կենսաբանական հեղուկում կոնցենտրացիայի ճշգրիտ որոշումը, իսկ հավասարակշիռ կոնցենտրացիան բավականին բարձր է ստույգ արժեքներ ստանալու համար, որպես միանգամյա դեղաչափի ընդունմամբ հետազոտության այլընտրանք թույլատրվում է անցկացնել դեղապատրաստուկի բազմակի ընդունմամբ հետազոտություն: Սակայն, հաշվի առնելով, որ բազմակի ընդունմամբ հետազոտությունները պակաս զգայուն են Сmax-ի տարբերությունների որոշման համար, դրանց անցկացումը թույլատրվում է միայն այն դեպքում, երբ հայտատուն միանշանակ կկարողանա ապացուցել, որ վերլուծական մեթոդի զգայունությունը չի կարող բարելավվել, և որ դեղապատրաստուկի միանգամյա դեղաչափն ընդունելուց հետո հնարավոր չէ ճշգրիտ չափել ելակետային միացության կոնցենտրացիան՝ հաշվի առնելով, որ կենսահամարժեքության հետազոտություններում թույլատրվում է, համապատասխան հիմնավորումների ներկայացմամբ, օգտագործել թերապևտիկ դեղաչափերը գերազանցող դեղաչափեր (սույն բաժնի 7-րդ ենթաբաժնի պահանջներին համապատասխան): Վերլուծական մեթոդի անբավարար զգայունության պատճառով միանգամյա ընդունմամբ հետազոտության փոխարեն բազմակի ընդունմամբ հետազոտության անցկացումը թույլատրելի է միայն բացառիկ դեպքերում:

Հավասարակշիռ կոնցենտրացիայի հետազոտություններում նախորդ դեղապատրաստուկի ընդունումից հետո մաքրման ժամանակահատվածը կարող է ծածկել կոնցենտրացիայի աճը երկրորդ ժամանակահատվածում (պայմանով, որ այդպիսի աճի տևողությունը բավականին երկար է և կազմում է 5-ից ոչ պակաս վերջնական tզ):

 

Դեռահասների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման առանձնահատկությունները

 

140. 12-ից 17 տարեկան դեռահասների պոպուլյացիայի համար հնարավոր է թերապևտիկ համարժեքության գնահատում՝ մեծահասակների մասնակցությամբ կատարված հետազոտությունների ժամանակ ստացված տվյալների հիման վրա, եթե կոնկրետ հետազոտություններն անցկացվել են 12 տարեկանից փոքր երեխաների մասնակցությամբ: Եթե առանձին հետազոտություն անցկացնել հնարավոր չէ, ապա մեծահասակների մասնակցությամբ անցկացվող հետազոտության մեջ անհրաժեշտ է ընդգրկել բավարար թվով դեռահասներ, որպեսզի ուսումնասիրվի տարիքային ամբողջ ենթադրվող ընդգրկույթը (12 տարեկան և ավելի բարձր): Ստրատիֆիկացումը 12-ից 17 տարեկան ու 18 տարեկան և ավելի բարձր տարիքային խմբերում պարտադիր չէ: Սակայն 2 տարիքային խմբերում արդյունավետության և անվտանգության մասով ստացված տվյալները պետք է փաստաթղթավորվեն և վերլուծվեն առանձին, եթե դա հնարավոր է: Եթե երեխաների (12 տարեկանից փոքր) մասնակցությամբ հետազոտություններ չեն անցկացվել, ապա կարող են պահանջվել դեռահասների մասնակցությամբ անցկացված առանձին հետազոտության ընթացքում ստացված կլինիկական տվյալները:

 

VIII. Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններ՝ նոր օժանդակ նյութերի անվտանգությունը հաստատելու նպատակով

 

141. Քանի որ ներկայումս օգտագործվող հայտնի օժանդակ նյութերի անվտանգության պրոֆիլը լավ բնութագրված է, այդ թվում՝ ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների կազմում, ապա այդպիսի դեղապատրաստուկների անվտանգության լրացուցիչ հետազոտություններ չեն անցկացվում: Ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկների կազմում նոր օժանդակ այնպիսի նյութեր օգտագործելու դեպքում, որոնց անվտանգությունը մարդու մոտ ինհալացիոն ներմուծման ժամանակ նախկինում չի հետազոտվել, հնարավոր է պոտենցիալ խնդիրների առաջացում՝ կապված այդպիսի օժանդակ նյութերի անվտանգության հետ, ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկի ազդող նյութերի հնարավոր փոխազդեցությունների հետ, որոնք կարող են ուժեղացնել դրա թունավորությունը: Օժանդակ նյութերի փոփոխությունը կարող է հանգեցնել թոքերում ազդող նյութի բաշխման կառուցվածքում փոփոխությունների, ինչը կարող է ազդեցություն ունենալ ներծծման և համակարգային անվտանգության վրա: Այդ կապակցությամբ դեղապատրաստուկի կազմում յուրաքանչյուր նոր օժանդակ նյութի համար անհրաժեշտ է անցկացնել կենդանիների մասնակցությամբ ամբողջական թունաբանական հետազոտություն, սակայն նման հետազոտությունը չի բացառում հետագայում մարդու մասնակցությամբ կլինիկական անվտանգության հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտությունը:

174. Անվտանգության ուսումնասիրության ծրագիրը հետապնդում է 2 նպատակ՝

ա) դեղապատրաստուկի կազմում նոր օժանդակ նյութի անվտանգության որոշումը,

բ) փոխազդեցությունների գնահատումը, որոնք կարող են առաջանալ ազդող նյութի և նոր օժանդակ նյութի կամ նոր օժանդակ նյութերի համակցության միջև եւ կարող են հանգեցնել դեղապատրաստուկի անվտանգության մասով փոփոխությունների:

175. Նոր օժանդակ նյութի կամ նոր օժանդակ նյութերի համակցության գնահատումն իրականացվում է միայն 1 անգամ, սակայն փոխազդեցությունների գնահատումն իրականացվում է յուրաքանչյուր ազդող նյութի մասով՝ համակցված այդ նոր օժանդակ նյութի կամ նոր օժանդակ նյութերի համակցության հետ: Եթե համակարգային անվտանգության կամ աբսորբացման փոփոխությունները դիտվում են այդ փոխազդեցությունների հետազոտությունների անցկացման ընթացքում, ապա անհրաժեշտ է իրականացնել այդ փոփոխությունների քանակական գնահատում և երկարաժամկետ անվտանգության գնահատում:

176. Անհրաժեշտ է կատարել օժանդակ նյութի կամ օժանդակ նյութերի համակցության փոփոխությունների երկարաժամկետ անվտանգության գնահատում:

 

Դեղապատրաստուկի անվտանգության մասին տվյալները

 

179. Դեղապատրաստուկի անվտանգության մասին տվյալների ամփոփման ժամանակ կարևոր է ուշադիր ուսումնասիրել անվտանգության տվյալների բազան պոտենցիալ թունավորության ցանկացած նշանների առկայության վերաբերյալ և հետագայում հետևել դրա բոլոր նշաններին՝ դիտարկումների համապատասխան հաստատման մոդելի միջոցով։ Մարդու մոտ դեղապատրաստուկիի օգտագործման (ազդեցության) ողջ ծավալով անվտանգության մասին տվյալների միավորումը տեղեկությունների կարևոր աղբյուր է, քանի որ դեղի անվտանգության մասին տվյալների ընտրության մեծ չափը թույլ է տալիս բարձրացնել ավելի հազվադեպ անցանկալի երևույթների հայտնաբերման և դրանց մոտավոր հաճախականության գնահատման հնարավորությունը։ Դրա հետ մեկտեղ, կոմպարատորի խմբի բացակայության պատճառով նման տվյալների բազայից հաճախականության մասին տվյալները դժվար է գնահատել, այդ իսկ պատճառով համեմատական հետազոտությունների տվյալները հատուկ արժեք ունեն այդ դժվարությունը հաղթահարելու համար: Հետազոտության արդյունքները, որտեղ օգտագործվում է նույն կոմպարատորը (պլացեբո կամ որոշակի ակտիվ կոմպարատոր), անհրաժեշտ է միավորել և ներկայացնել առանձին յուրաքանչյուր այն կոմպարատորի համար, որն ապահովում է բավարար տվյալներ:

180. Անհրաժեշտ է տեղեկացնել դեղապատրաստուկի անվտանգության մասին տվյալների ուսումնասիրության ժամանակ հայտնաբերված պոտենցիալ թունավորության բոլոր նշանների մասին: Նման պոտենցիալ անցանկալի ռեակցիաների արժանահավատությունը գնահատելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել բազմակիության խնդիրը, որն առաջանում է բազմաթիվ համեմատությունների հետ կապված։ Դեղապատրաստուկի անվտանգության մասին տվյալները գնահատելիս անհրաժեշտ է նաև պատշաճ կերպով օգտագործել կենսակայունության անալիզի մեթոդները՝ անցանկալի երևույթների հաճախականության հնարավոր կապն ազդեցության տևողության և (կամ) հետագա դիտարկման հետ ստանալու նպատակով։ "Օգուտ-ռիսկ" հարաբերակցության պատշաճ գնահատումն ապահովելու համար անհրաժեշտ է համապատասխան կերպով քանակապես գնահատել բացահայտված անցանկալի ռեակցիաների հետ կապված ռիսկերը։