ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԱՌԱՆՁԻՆ ԽՄԲԵՐԻ ՈՐԱԿԻ ԳՆԱՀԱՏՄԱՆ ԵՎ ԿԵՆՍԱՀԱՄԱՐԺԵՔՈՒԹՅԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿՆԵՐԻ ՄԱՍԻՆ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

15 սեպտեմբերի 2020 թվականի

թիվ 15

քաղ. Մոսկվա

ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԱՌԱՆՁԻՆ ԽՄԲԵՐԻ ՈՐԱԿԻ ԳՆԱՀԱՏՄԱՆ ԵՎ ԿԵՆՍԱՀԱՄԱՐԺԵՔՈՒԹՅԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿՆԵՐԻ ՄԱՍԻՆ

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան՝ «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 6-րդ հոդվածին համապատասխան, ինչպես նաև դեղապատրաստուկների առանձին խմբերի կենսահամարժեքության դեղակինետիկական և կլինիկական հետազոտությունների դեղագործական մշակմանը, որակի գնահատմանը և անցկացմանը ներկայացվող միասնական մոտեցումների կիրառումն ապահովելու նպատակով՝

հանձնարարում է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների, ինչպես նաև նանոմասնիկներից բաղկացած թաղանթով պատված՝ պարենտերալ ներմուծման դեղապատրաստուկների և ներերակային ներմուծման համար կոլոիդային երկաթի հիմքով դեղապատրաստուկների դեղագործական մշակման, որակի գնահատման և կենսահամարժեքության դեղակինետիկական ու կլինիկական հետազոտությունների անցկացման ժամանակ կիրառել հանձնարարականներ՝ համաձայն թիվ 1 և թիվ 2 հավելվածների:

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 1  Եվրասիական տնտեսական  հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի սեպտեմբերի 15-ի  թիվ 15 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի գնահատման և կենսահամարժեքության հետազոտության

I. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների ընդհանուր բնութագիրը

1. Դեղապատրաստուկների արտադրության տեխնոլոգիաների մշակման ժամանակ թույլ լուծելի, բարձր թունավորության և (կամ) անկայուն ազդող նյութերի մատակարարումը բարելավելու նպատակով, մակրոմոլեկուլային դեղերի հասցեական հյուսվածքային մատակարարման և (կամ) ցիտոզոլային մատակարարման արդյունավետության բարձրացման համար նախատեսվում է ձևավորել բլոկ համապոլիմերային միցելներ:

Բլոկ համապոլիմերային միցելները ինքնակարգավորվող միցելներ են, որոնք, որպես կանոն, ստանում են АВ տեսակի բլոկ-համապոլիմերներից (հնարավոր են նաև բլոկ-համապոլիմերների այլ, ավելի բարդ կոմպոզիցիաներ): Միցելներ ստանալու համար ազդող նյութը ընկղմում են միցելային պատրաստուկի բլոկ համապոլիմերային ներքին միջուկի մեջ՝ քիմիական կոնյուգացման (զուգակցման) կամ ֆիզիկական զավթման միջոցով: Ամֆիֆիլային հատկություններով բլոկ-համապոլիմերները ջրային միջավայրում ինքնաբերաբար ձևավորվում են որպես պոլիմերային միցելներ (այդ ինքնագոյացումը, որպես կանոն, տեղի է ունենում հիդրոֆոբային փոխազդեցությունների հաշվին): Միցելագոյացումը խթանելու և միցելների կայունությունը բարձրացնելու համար թույլատրվում է օգտագործել մոլեկուլների ինքնագոյացման այլ ֆիզիկաքիմիական գործընթացներ (օրինակ՝ լիցքավորված բլոկ-համապոլիմերների և հակառակ լիցքավորված ազդող նյութերի միջև էլեկտրաստատիկական փոխազդեցություն, «պոլիմեր-մետաղ» համալիրների առաջացում, մոլեկուլների միջև ջրածնային կապերի առաջացում): Առանձին դեպքերում համակարգին հնարավոր է հաղորդել լրացուցիչ գործառութային հատկություններ, օրինակ՝ բլոկ-համապոլիմերով մոլեկուլների նշանառումով կոնյուգացիայի հաշվին կամ այլ համապոլիմերի կամ միցելի կայունացման համար լրացուցիչ կայունարարի ավելացման հաշվին՝ ազդող նյութի ձերբազատման արագության մոդիֆիկացման և (կամ) բեռնվածքի բարձրացման նպատակով:

2. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկներում ազդող նյութը կարող է գտնվել լուծույթի ընդհանուր զանգվածում մասամբ ազատ վիճակում (այսինքն՝ միցելի մեջ չընկղմված):

3. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկները կազմված են բլոկ համապոլիմերային միցելներից, որոնք ունեն հետագծելի կառուցվածք՝ դրանց ներքին միջուկը, որպես կանոն, ծառայում է որպես ազդող նյութի պահեստարան և շրջապատված է հիդրոֆիլային պոլիմերներից կազմված արտաքին թաղանթից: Այդպիսի բլոկ համապոլիմերային միցելներին կարելի է հաղորդել պահանջվող քիմիական հատկությունները, որպեսզի ապահովվի՝

ինֆուզիոն լուծույթում դրանց լուծելուց հետո և մարդու օրգանիզմ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկները հետագայում ներմուծելիս միցելների բարձր կայունությունը՝ միցելների համար ասոցացման ցածր կրիտիկական կոնցենտրացիայի հետևանքով.

օպտիմալ դեղակինետիկան (ազդող նյութի հասցեական մատակարարումը).

ազդող նյութի ձերբազատման հսկողությունը:

Քիմիական հատկությունների մոդիֆիկացման միջոցով կարելի է ապահովել այդ բլոկ համապոլիմերային միցելների տարրաբաժանման (դիսոցման) դանդաղ կինետիկան:

4. Բլոկ համապոլիմերային միցելների հատկությունները տարբերվում են սովորական սուրֆակտանտային միցելների հատկություններից, որոնք օգտագործվում են որպես ազդող նյութի զավթման (սոլյուբիլացման, օրգանիզմում փոխադրումը դյուրացնող) միջոց: Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկն իր միջուկում կարող է պարունակել լրացուցիչ բաղադրիչներ՝ ներառյալ քիմիապես կապված ազդող նյութը, որը որոշակի դեպքերում կարող էր լինել կովալենտորեն կապված:

Նախակլինիկական հետազոտություններն անցկացնելիս սահմանվել է, որ բլոկ համապոլիմերային միցելներն ունակ են գլխավորապես կուտակվելու սոլիդ ուռուցքներում՝ միկրոանոթային ուղու գերթափանցելիության և դրանցում լիմֆատիկ դրենաժի խախտման հետևանքով (այսպես կոչված բարձր թափանցելիության և պահման էֆեկտ):

5. Բլոկ համապոլիմերային միցելների առանձին ֆիզիկաքիմիական հատկությունները (չափ, մակերևութային լիցք, բաղադրություն և կայունություն) կարող են լինել անվտանգության և արդյունավետության կարևոր պարամետրեր՝ մշակվող միցելային դեղապատրաստուկի կիրառման համար նախատեսված բոլոր հնարավոր ցուցումների առկայության դեպքում:

6. Քանի որ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկներն ունեն նանոչափեր, պարունակում են մի քանի բաղադրիչներ և հատուկ ստեղծված են կոնկրետ կլինիկական կիրառման համար, դրանք դասվում են նանոդեղերի շարքին:

7. Սույն ձեռնարկը պարունակում է բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների դեղագործական մշակման և գնահատման ընդհանուր սկզբունքները, ինչպես նաև in vivo մոդիֆիկացման համար ստեղծված բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների նախակլինիկական և վաղ կլինիկական հետազոտությունների, դեղակինետիկայի, ընկղմված կամ կոնյուգացված ազդող նյութերի կայունության և բաշխման մասին բազային տեղեկությունները, և չի սահմանում բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի գնահատման և նախակլինիկական կամ կլինիկական բնութագրերի՝ արտադրանքի համար սպեցիֆիկ ռազմավարությունը:

8. Ներերակային ներմուծման համար բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների մասով սույն ձեռնարկի դրույթները թույլատրվում է կիրառել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների նկատմամբ ներմուծման այլ եղանակներով:

9. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների բարդ կառուցվածքից ելնելով՝ անկախ դրանց ներսում ազդող նյութի քիմիական կապի տեսակից և (կամ) լրացուցիչ կայունարարների օգտագործումից, կրիտիկական ցուցանիշների պատշաճ գնահատման և բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկին վերաբերող կոնկրետ պահանջների համար մշակողին (արտադրողին) անհրաժեշտ է դիմել գիտական խորհրդատվության՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառության դեղապատրաստուկների գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան: Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկներ մշակողները (արտադրողները) գիտական խորհրդատվության շրջանակներում պետք է համաձայնեցնեն նոր մեթոդներ՝ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի այն որակական և նախակլինիկական հատկությունները բնութագրելու նպատակով, որոնք նշանակություն ունեն դրա ենթադրյալ կլինիկական կիրառության համար:

II. Սահմանումներ

10. Սույն ձեռնարկի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք ունեն հետևյալ իմաստը՝

ակտիվություն (միավորներով արտահայտվող) (potency)՝ կենսաբանական ակտիվության արտահայտման քանակական չափ, որը հիմնված է որպես ազդող նյութ սպիտակուցային մոլեկուլներ պարունակող, դրա կենսաբանական հատկությունների հետ կապված բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի բնորոշ հատկանիշի վրա.

կենսաբանական ակտիվություն (biological activity)՝ պատրաստուկի՝ որոշակի կենսաբանական էֆեկտ ցուցաբերելու սպեցիֆիկ ունակություն կամ հատկություն.

բլոկ-համապոլիմեր (block copolymer)՝ սերիապես միացված՝ պոլիմերների երկուսից ավելի տեսակներ, օրինակ՝ АВ-բլոկ-համապոլիմեր կամ АВА-բլոկ-համապոլիմեր (կամ այլ): Բլոկ-համապոլիմերը (մոնոմերը) նվազագույն միավորն է, որից պատրաստվում է բլոկ համապոլիմերային միցելը: Ազդող նյութը կարող է քիմիապես կապված լինել մոնոմերի հետ.

բլոկ համապոլիմերային միցել (block copolymer micelle)՝ բլոկ-համապոլիմերներից բաղկացած միցել: Ազդող նյութը կարող է ինկորպորացվել բլոկ համապոլիմերային միցելի ներքին միջուկի մեջ՝ քիմիական կոնյուգացիայի (ներառյալ կովալենտային կոնյուգացիան) կամ ֆիզիկական զավթման միջոցով.

բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկ (block copolymer micelle product)՝ ազդող նյութ, բլոկ-համապոլիմերներ և որոշակի դեպքերում այլ բաղադրատարրեր պարունակող դեղապատրաստուկ.

ազդող նյութ (active substance)՝ հիմնական թերապևտիկ էֆեկտ ցուցաբերող, ցածր մոլեկուլային քիմիական միացություն, նուկլեինաթթու կամ կենսաբանական կամ կենսատեխնոլոգիական միացություն հանդիսացող միացություն՝ ներառյալ պեպտիդները և սպիտակուցները.

քանակ (զանգվածով արտահայտվող)՝ որպես ազդող նյութ սպիտակուցային մոլեկուլներ պարունակող բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի մեջ սպիտակուցի պարունակության ֆիզիկաքիմիական չափ.

ազատ ազդող նյութ (free active substance)՝ դեղապատրաստուկում պարունակվող այն ազդող նյութը, որը չի ինկորպորացվել բլոկ համապոլիմերային միցելի մեջ քիմիական կոնյուգացիայի կամ ֆիզիկական զավթման միջոցով, և կարող է ձերբազատվել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկից՝ այն ներմուծելուց հետո (տվյալ հասկացությունն իր մեջ չի ներառում պլազմայի սպիտակուցների և շիճուկների հետ կապված ազդող նյութերը):

III. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների քիմիական հատկությունների, արտադրության գործընթացի և որակի հսկողության ուսումնասիրումը

1. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի բնութագրերի սահմանումը

11. Անհրաժեշտ է սահմանել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի կրիտիկական ցուցանիշները, որոնք մեծ ազդեցություն կունենան բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության վրա ազդելու ունակ՝ in vivo դեղակինետիկական և դեղադինամիկական հատկությունների վրա:

12. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի որակի ապահովման համար կրիտիկապես կարևոր է ճիշտ սահմանել դրա կարևոր ֆիզիկաքիմիական հատկությունները սահմանող պարամետրերը:

2. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների նկարագրությունը և բաղադրությունը

13. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների տիպիկ բաղադրիչներ են ազդող նյութը, բլոկ-համապոլիմերը և, որոշակի դեպքերում, այլ բաղադրիչներ՝ ինչպիսիք կայունարարներն են:

14. Անհրաժեշտ է մանրակրկիտ կերպով սահմանել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի կրիտիկական ցուցանիշները՝ ելնելով կոնկրետ պատրաստուկի հատկություններից: Որպես այդպիսի ցուցանիշներ կարող են ծառայել՝

բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի մեջ բլոկ-համապոլիմերի և ազդող նյութի պարունակությունը: Դրանք պետք է նշել ինչպես մոլային հարաբերության մեջ, այնպես էլ ըստ յուրաքանչյուր բաղադրիչի զանգվածային մասի.

բլոկ-համապոլիմերների (կամ ,բլոկ-համապոլիմեր` ազդող նյութե կոնյուգատների) սինթեզի համար օգտագործվող պոլիմերների (հոմոպոլիմերների, համապոլիմերների և այլնի) բաղադրությունը, միջին մոլեկուլային զանգվածը և պոլիդիսպերսությունը.

բլոկ համապոլիմերային միցելի ստեղծման համար օգտագործվող բլոկ-համապոլիմերների բաղադրությունը, միջին մոլեկուլային զանգվածը և պոլիդիսպերսությունը:

Անհրաժեշտ է մանրամասնորեն հիմնավորել կրիտիկական ցուցանիշների արժեքների բոլոր ընտրված ընդգրկույթները:

3. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի ցուցանիշների բնութագիրը

Բլոկ-համապոլիմերների բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների որակի ցուցանիշները

15. Բլոկ-համապոլիմերների քիմիական բաղադրությունն էապես ազդում է պոլիմերի ինքնագոյացման հիմքում ընկած ֆիզիկաքիմիական պրոցեսների վրա և, հետևաբար, չափսերի ու ֆիզիկաքիմիական բնութագրերի վրա, ինչպես նաև in vitro և in vivo գոյացող միցելների կայունության վրա:

Բլոկ-համապոլիմերների բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների որակի առանցքային ցուցանիշներն են՝

բլոկ-համապոլիմերների քիմիական կառուցվածքը,

քիմիական բնույթը և քիմիական կապի կայունությունը՝ ևկոնյուգատի համար.

խառնուկի (օրինակ՝ մակրոմոլեկուլային խառնուկների) պրոֆիլը:

Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի ցուցանիշները

16. Պատրաստի բլոկ համապոլիմերային դեղապատրաստուկի բնութագրերի որոշման համար կրիտիկական նշանակություն ունեն որակի հետևյալ ցուցանիշները՝

ա) բլոկ համապոլիմերային միցելի հետ կապված՝

բլոկ համապոլիմերային միցելի չափը (միցելի չափի միջին արժեքը և միցելի՝ ըստ չափերի բաշխման պրոֆիլը).

մորֆոլոգիան.

Գ-պոտենցիալը.

այլ մակերեսային հատկություններ (օրինակ՝ թիրախավորման համար լիգանդը).

ասոցիացիոն (ագրեգացիոն) թիվը,

նանոկառուցվածքի կոնցենտրացիոն կախվածությունը (որոշ դեպքերում դա արտահայտում են միցելագոյացման կրիտիկական կոնցենտրացիայի կամ ասոցացման կրիտիկական կոնցենտրացիայի տեսքով, ընդ որում, առանձին բլոկ-համապոլիմերների համար այդ պարամետրերը շատ ցածր են և չեն ենթարկվում ժամանակակից վերլուծական մեթոդների օգտագործմամբ որոշման).

դեղային բեռնվածքը.

մակերեսի հատկությունները.

քիմիական կառուցվածքը.

ազդող նյութի ֆիզիկական վիճակը.

բլոկ համապոլիմերային միցելի կայունությունը պլազմայում և (կամ) in vitro նշանակալի միջավայրում.

պլազմայում և (կամ) արժեքավոր միջավայրում բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկից ազդող նյութի in vitro ձերբազատումը.

պլազմայում և (կամ) in vitro նշանակալի միջավայրում բլոկ-համապոլիմերի դեգրադացումը.

բ) միցելների արտադրության գործընթացի հետ կապված՝

վերականգնման վալիդացված գործընթացը.

մանրէազերծության ապահովման վալիդացված գործընթացը.

գ) կապված միցելների վարքի հետ in vivo միջավայրում՝

օսմոլյալությունը.

մակերեսի հետ կապված (ասոցացված)՝ ազդող նյութի մասը.

ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը և տեղը.

բլոկ-համապոլիմերի դեգրադացիայի արագությունը և տեղը:

17. In vivo կայունության կանխատեսման նպատակով անհրաժեշտ է մշակել և վալիդացնել in vitro ձերբազատման՝ անհրաժեշտ հուսալիությամբ և խտրական ունակությամբ այն մեթոդները, որոնք թույլ են տալիս մոդելավորել ֆիզիոլոգիապես (կլինիկապես) նշանակալի միջավայրերում բլոկ համապոլիմերային միցելներից ազդող նյութի ձերբազատումը։ Անհրաժեշտ է հաստատել դեղի այդպիսի ձերբազատման գնահատման պիտանիությունը in vitro փորձարկման արդյունքում՝ դեղապատրաստուկի որակի հսկողության ժամանակ այն օգտագործելու համար: Միևնույն ժամանակ in vitro-in vivo կոռելյացիան (համահարաբերությունը) ոչ միշտ է հնարավոր սահմանել:

18. Եթե բլոկ համապոլիմերային բաղադրիչը (բայց ոչ ազդող նյութը) ունի սեփական կենսաբանական ակտիվություն, որն ազդեցություն կունենա կլինիկական արդյունավետության և (կամ) անվտանգության վրա, ապա այդպիսի բաղադրիչի բնութագրերը սահմանելու շրջանակներում անհրաժեշտ է գնահատել դրա ակտիվությունը և դրա կենսաբանական ակտիվության համար կրիտիկական՝ ֆիզիկաքիմիական հատկությունները:

19. Դեղապատրաստուկի բնութագրերի համար ընտրված պարամետրերի հիման վրա՝ ներառյալ սույն ձեռնարկի 16-17-րդ կետերում նկարագրվածները, և ելնելով դեղապատրաստուկի մշակման առանձնահատկություններից՝ մշակողը (արտադրողը) պետք է սահմանի վալիդացված այն հետազոտությունների ցանկը, որոնք անհրաժեշտ է ընթացիկ հիմունքով անցկացնել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի նկատմամբ:

20. In vitro ձերբազատման գնահատման դիսկրիմինացիոն կենսառելեևանտային մեթոդների մշակումը կարևոր է հետևյալի որոշման համար՝

ա) ազդող նյութի կամ ,բլոկ-համապոլիմեր` ազդող նյութե կոնյուգատի ձերբազատումը բլոկ համապոլիմերային միցելից՝ դրա շրջանառման ժամանակ.

բ) ազդող նյութի կամ ,բլոկ-համապոլիմեր` ազդող նյութե կոնյուգատի ձերբազատումը բլոկ համապոլիմերային միցելից գործողության նպատակային հատվածում: Առաջարկվող միջավայրերը պետք է արտացոլեն բլոկ համապոլիմերային միցելի ֆիզիոլոգիական շրջապատը՝ դրա կիրառման ժամանակ.

գ) պահպանման ժամանակ կայունությունը:

21. In vitro ձերբազատումը գնահատելու համար օգտագործվող բիոռելևանտային մեթոդները պետք է բավականաչափ զգայուն լինեն բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի սերիաների հաստատունությունն ապահովելու համար, որն առանձնահատուկ կարևոր է հետևել միցելների մեջ ,բլոկ-համապոլիմեր` ազդող նյութե կոնյուգատի առկայության դեպքում:

4. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների արտադրության գործընթացը և արտադրության գործընթացի հսկողությունը

22. Մշտական հիմքով որակի տրված ցուցանիշներով դեղապատրաստուկ ստանալու համար անհրաժեշտ է ապահովել արտադրության կայուն գործընթացը և դրա հսկողությունը: Հայտնի է, որ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների աննշան փոփոխությունները կարող են էականորեն ազդել դրանց գործառութային բնութագրերի վրա:

23. Դեղապատրաստուկի՝ դրա անվտանգության և արդյունավետության տեսանկյունից գործառութային բնութագրերի հաստատունությունն ապահովելու համար անհրաժեշտ է հսկել արտադրության գործընթացը, և դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի մեջ ներառել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների որակի և արտադրության կրիտիկական փուլերի հսկողությունների հաստատունության մասին վկայող տվյալները:

Բլոկ-համապոլիմերների և (կամ) ևկոնյուգատների բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների արտադրությունը և հսկողությունը

24. Անհրաժեշտ է ներկայացնել սինթեզի գործընթացների, լուծամզման և մաքրման ընթացակարգերի մանրամասն նկարագրությունը՝ ելնելով բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի մշակման առանձնահատկություններից:

25. Անհրաժեշտ է նշել բլոկ-համապոլիմերների և (կամ) ևկոնյուգատների բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների ստացման աղբյուրը և ներկայացնել բոլոր ելանյութերի համար մասնագրերը՝ պոլիմերային ելանյութերի մոլեկուլային զանգվածի և մոլեկուլազանգվածային բաշխման նկարագրությամբ, ինչպես նաև նշելով խառնուկները, այդ թվում՝ արտադրական խառնուկները և մակրոմոլեկուլային ռեակցիաների կողմնակի արգասիքը:

26. Անհրաժեշտ է սահմանել արտադրության գործընթացի առանցքային միջանկյալ արգասիքը և հսկել դրա որակը:

27. Կենսատեխնոլոգիական միացությունները և (կամ) կենսատեխնոլոգիական ծագման միացությունները, որոնք օգտագործվում են որպես ելանյութեր կամ ազդող նյութեր, պետք է համապատասխանեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոններում պարունակվող՝ դրանց բժշկական կիրառությանը ներկայացվող պահանջներին:

28. Արտադրության գործընթացի փոփոխության, օրինակ՝ դրա մասշտաբի փոփոխության ազդեցությունը որոշելու նպատակով բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի համար անհրաժեշտ է անցկացնել բոլոր կանխատեսվող հետևանքների մանրամասն գնահատում՝ ներառյալ վալիդացումը (գործընթացի գնահատումը):

Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների արտադրությունը և որակի հսկողությունը

29. Բլոկ համապոլիմերային միցելային պատրաստուկների արտադրության գործընթացում կրիտիկական է համարվում միցելագոյացման գործընթացը: Եթե միցելների գոյացումը կատարվում է հանկարծակի, ապա միցելագոյացման գործընթացը կհամապատասխանի բլոկ-համապոլիմերի դիսպերսման գործընթացին: Եթե միցելագոյացման համար պետք են այլ մեթոդներ, ապա անհրաժեշտ է հսկել արտադրության գործընթացի որակի կրիտիկական ցուցանիշները (օրինակ՝ միցելների չափը և լուծույթի թափանցիկությունը):

30. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկները պարունակում են բարձր ֆունկցիոնալ պոլիմերներ, այդ պատճառով դրանց որակը որոշելու համար վերջնական արտադրանքի միայն փորձարկումներ անելը բավարար չէ: Դրա հետ կապված՝ անհրաժեշտ է իրականացնել միջանկյալ արգասիքի (այսինքն՝ բլոկ-համապոլիմերի) և (կամ) արտադրության գործընթացի որակի համապատասխան հսկողություն՝ որակի նախագծման հայեցակարգի հիման վրա:

5. Բլոկ-համապոլիմերների և բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների մասնագիրը

31. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի համար պատշաճ մասնագիր կազմելու նպատակով մշակողը (արտադրողը) կարող է դիմել գիտական խորհրդատվության՝ Բժշկական կիրառության դեղապատրաստուկների գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան: Միևնույն ժամանակ հնարավոր է անցկացնել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկներին բնորոշ լրացուցիչ փորձարկումներ:

Բլոկ-համապոլիմերների բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների մասնագրի ցուցանիշները

32. Բլոկ-համապոլիմերների բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների մասնագրի մեջ պետք է ներառել բլոկ-համապոլիմերների և (կամ) ևկոնյուգատների համար փորձարկումների, մեթոդիկաների և ընդունելիության չափորոշիչների մանրամասն նկարագրությունը: Բացի այդ, անհրաժեշտ է կատարել համապոլիմերի գնահատում, այդ թվում՝ դրա միջին մոլեկուլային զանգվածի կամ վերջինիս բաշխման գնահատում, ինչպես նաև սահմանել յուրաքանչյուր բաղադրիչի բաղադրությունը:

Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների մասնագրի ցուցանիշները

33. Քանի որ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկները ֆունկցիոնալ պոլիմերային կառուցվածքներ են, անհրաժեշտ է որոշել դրանց նպատակային նշանակության համար կարևոր նշանակություն ունեցող գործառույթների վերաբերյալ՝ որակի կրիտիկական ցուցանիշները: Այդպիսի ցուցանիշների շարքին են դասվում մասնիկների չափը, միցելից ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը և ազդող նյութի ակտիվությունը, եթե այն կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) է: Հնարավորության դեպքում անհրաժեշտ է հիմնավորել բլոկ համապոլիմերային միցելային պատրաստուկների բաղադրությունը՝ պոլիմերային միցելի հետ կոնյուգացված՝ թիրախավորման մոլեկուլների միջին թվի նկատմամբ՝ ակտիվ հասցեական մատակարարմանն աջակցելու նպատակով:

34. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկները բլոկ համապոլիմերային միցելների և բլոկ համապոլիմերային մոնոմերների խառնուրդ են (ազդող նյութի հետ կապված կամ չկապված)՝ պայմանավորված օգտագործվող՝ բլոկ-համապոլիմերների անհատական հատկություններով, ազդող նյութով ու փորձարկումների պայմաններով: Այդ կապակցությամբ, անալիտիկ փորձարկումներն անհրաժեշտ է անցկացնել՝ հաշվի առնելով պատրաստուկի դեղաձևը՝ փորձարկման համապատասխան պայմաններում, և օգտագործելով համապատասխան մեթոդիկաները: Անհրաժեշտ է մանրակրկիտ կերպով ընտրել փորձարկվող կոնցենտրացիան, քանի որ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների նոսրացումը կարող է հանգեցնել միցելների դիսոցմանը և մոնոմերների բարձրացված մասի գոյացմանը:

35. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի իսկության և մաքրության անալիզի շրջանակներում անհրաժեշտ է անալիզի ենթարկել ինչպես ազդող նյութը, այնպես էլ բլոկ-համապոլիմերները:

36. Անալիզի ենթարկվող պարամետրերն ընդգրկում են՝

ա) խառնուկները, այդ թվում՝ մակրոմոլեկուլների սինթեզի հնարավոր կողմնակի արգասիքի, անցանկալի ագրեգատների, պրեցիպիտատների և դեգրադացման արգասիքի տեսքով.

բ) ակտիվությունը, եթե ազդող նյութը կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) միացություն է.

գ) այլ ցուցանիշներ՝

բլոկ համապոլիմերային միցելային պատրաստուկների ֆիզիկաքիմիական հատկությունները, որոնք դիտարկվում են պատրաստուկի որակի համար որպես կրիտիկական (սակայն չի պահանջվում բոլոր փորձարկումները ներառել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների ֆիզիկաքիմիական բնութագրերը հաստատելու համար նախատեսված մասնագրի մեջ).

բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի ինկորպորացված (կամ կոնյուգացված) և ոչ ինկորպորացված (կամ չկոնյուգացված) ազդող նյութի քանակական որոշումը.

բլոկ-համապոլիմերների կամ ազդող նյութի զանգվածային մասի քանակական որոշումը:

6. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների կայունության հետազոտությունը

37. Կայունության հետազոտությունն անհրաժեշտ է պլանավորել և անցկացնել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի առաջարկվող կլինիկական կիրառության համատեքստում, և կայունության հետազոտությունների մեթոդիկաների և տեսակի ընտրությունը հիմնավորել մասնագրում:

38. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների կայունության հետազոտությունների պլանավորման համար կիրառվում են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի մայիսի 10-ի թիվ 69 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկների և դեղագործական սուբստանցիաների կայունության հետազոտությանը ներկայացվող պահանջներում և Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 8-րդ գլխում շարադրված սկզբունքները:

39. Կայունության հետազոտություններով պետք է հաստատվեն ազդող նյութի, բլոկ-համապոլիմերների, ,բլոկ-համապոլիմեր` ազդող նյութե կոնյուգատների (առկայության դեպքում) և գոյացող միցելների ֆիզիկական ու քիմիական կայունությունը:

40. Կայունության հետազոտությունների շրջանակներում ստանդարտ գնահատվող ցուցանիշներին են դասվում (սակայն դրանցով չեն սահմանափակվում)՝

ա) ֆիզիկական կայունության պարամետրերը՝

բլոկ համապոլիմերային միցելի միջին չափը.

ինկորպորացված (կամ կոնյուգացված) ազդող նյութի ձերբազատումը.

երկրորդական ագրեգացումը.

բ) քիմիական կայունության պարամետրերը՝

ազդող նյութը.

բլոկ-համապոլիմերների բաղադրիչները (օրինակ՝ պոլիմերների դեգրադացումը).

ևկոնյուգատները (դրանց առկայության դեպքում):

41. Անհրաժեշտ է օգտագործել in vitro մեթոդները՝ ներառյալ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների առաջարկվող կլինիկական կիրառման համար կարևոր պայմանները՝ հետևյալի որոշման համար՝

ա) բլոկ համապոլիմերային միցելի մեջ գտնվող ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը.

բ) բլոկ համապոլիմերային միցելների հետ քիմիապես կապված ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը:

7. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի մշակման ժամանակահատվածում արտադրության գործընթացի փոփոխությունները

42. Արտադրության գործընթացի կամ արտադրության ժամանակ օգտագործվող սարքավորման կրիտիկական պարամետրերի փոփոխության դեպքում կարող է անհատական կարգով պահանջվել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի բնութագրերի ամբողջական սահմանումը: Արտադրության գործընթացի յուրաքանչյուր փոփոխության ազդեցության որոշմանը ներկայացվող մոտեցումները ձևափոխվում են՝ պայմանավորված արտադրության կոնկրետ գործընթացով, պատրաստուկով, արտադրողի՝ գործընթացի և մշակման մասին ներկայացված տվյալների վերաբերյալ գիտելիքների ծավալով և փորձով:

43. Անհրաժեշտ է նաև նախատեսել նախքան փոփոխությունները և դրանցից հետո պատրաստուկների համադրելիության հետազոտությունների գնահատման այն սկզբունքների կիրառումը, որոնք ընդգրկված են արտադրության գործընթացում, նույնական են կենսաբանական դեղապատրաստուկների վերաբերյալ մշակված և Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղապատարստուկների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 9.1-րդ ու 9.2-րդ գլուխներում շարադրված սկզբունքներին:

IV. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների նախակլինիկական հետազոտությունները

1. Նախակլինիկական հետազոտությունների ընդհանուր հարցերը

44. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի տեսքով ազդող նյութը ներմուծելիս կարող են առաջանալ դրա դեղակինետիկական բնութագրերի էական փոփոխություններ, օրինակ՝ կարող են փոխվել բաշխման ծավալը և քլիրենսը, երկարաձգվել դրա կիսադուրսբերման ժամանակահատվածը, փոփոխվել հյուսվածքային բաշխումը: Եթե ազդող նյութը ներմուծվում է բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի տեսքով, ապա կարող են փոփոխվել դրա ոչ միայն դեղակինետիկական բնութագրերը, այլ նաև դրա դեղադինամիկան և անվտանգությունը: Բացի այդ, որոշ բլոկ-համապոլիմերներ (ազդող նյութ չպարունակող) կարող են ցուցաբերել սեփական կենսաբանական ակտիվությունը, որն ազդեցություն կունենա կլինիկական արդյունավետության և (կամ) անվտանգության վրա: Բլոկ համապոլիմերային միցելի մեջ գտնվող ազդող նյութի բջջային զավթումը կարող է սահմանափակվել էնդոցիտոզով:

45. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի դեղակինետիկական բնութագրերը կարող են պայմանավորված լինել՝

ա) բլոկ համապոլիմերային այն միցելի քլիրենսի արագությամբ, որը պարունակում է իր մեջ գտնվող կամ քիմիապես կապված ազդող նյութ.

բ) բլոկ համապոլիմերային միցելի դիսոցման արագությամբ: Դա կարող է հանգեցնել բլոկ համապոլիմերային այն մոնոմերների ձերբազատման (ազդող նյութի հետ կապված կամ չկապված), որոնք կարող են ունենալ նվազ մոլեկուլային զանգված (փոքր չափեր)՝ ցուցաբերելով քլիրենսի այլ բնութագրեր.

գ) բլոկ համապոլիմերային միցելի մեջ գտնվող ազդող նյութի ձերբազատման արագությամբ.

դ) բլոկ համապոլիմերային մոնոմերի հետ քիմիապես կապված ազդող նյութի ձերբազատման արագությամբ.

ե) բլոկ-համապոլիմերի դեգրադացման արագությամբ.

զ) ազատ ազդող նյութի քլիրենսից և նյութափոխանակությամբ.

է) բլոկ համապոլիմերային միցելի բաշխմամբ.

ը) պլազմային կամ շիճուկային սպիտակուցների կամ արյան բջիջների հետ բլոկ համապոլիմերային միցելի փոխազդեցությամբ:

46. Ազդող նյութի in vivo ձերբազատման արագությունը և վայրը համարվում են կարևոր պարամետրեր, որոնցով հաճախ որոշվում են բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի թունավորությունը և արդյունավետությունը: Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման գործընթացի ժամանակ պետք է նախատեսել ազդող նյութի ձերբազատման բնութագրերը որոշելու համար անհրաժեշտ մեթոդաբանության մշակումը:

47. Բոլոր նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել՝ օգտագործելով լավ բնութագրված բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկ. հետազոտության ընտրված պայմանների համար պետք է հայտնի լինեն միցելների դիսոցման արագությունը և դեղապատրաստուկի կայունության մասին տվյալները:

2. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների նախակլինիկական դեղակինետիկայի հետազոտությունը

Անալիտիկ մեթոդներ

48. Անհրաժեշտ է մշակել վալիդացված անալիտիկ մեթոդներ, որոնցով հնարավոր է որոշել ընդհանուր և ազատ ձևի ազդող նյութի կոնցենտրացիան արյան մեջ, պլազմայում կամ շիճուկում, ինչպես նաև օրգաններում և (կամ) հյուսվածքներում ազդող նյութի ընդհանուր կոնցենտրացիան:

Դեղակինետիկա

49. Քանի որ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների դեղակինետիկական վարքը կարող է խիստ տարբերվել առանց բլոկ համապոլիմերային միցելային կրիչի ներմուծված ազդող նյութից, ինչը կարող է էապես ազդել արդյունավետության և անվտանգության վրա, ապա դեղակինետիկայով պահանջվում է in vivo բնութագրի առկայություն: Դեղակինետիկան, ինչպես նաև ազդող նյութի in vivo ձերբազատումն ուսումնասիրելու համար համապատասխան տեսակների և մոդելների ընտրությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել բլոկ համապոլիմերային միցելի առաջարկվող կլինիկական նշանակության և բաղադրության դիրքորոշումներից:

50. Այնպիսի ֆիզիկաքիմիական պարամետրերի, ինչպիսիք են չափը, մակերևութային լիցքը և ձևաբանությունը, բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի բաշխման վրա ազդելու ունակության հետևանքով՝ պատրաստուկի մասնագրի հիմնավորման համար անհրաժեշտ է ցույց տալ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի բաշխման վրա այդ պարամետրերի փոփոխականության ազդեցությունը: Անհրաժեշտ է նաև գնահատել բլոկ համապոլիմերային միցելի՝ արյան մեջ, պլազմայում կամ շիճուկում ընդհանուր և ազատ ազդող նյութի համար բնորոշ հետևյալ դեղակինետիկական պարամետրերը՝

առավելագույն կոնցենտրացիան (Сmах).

կիսադուրսբերման ժամանակահատված (t զ).

դեղակինետիկական կորի մակերես (AUC):

Դեղակինետիկական պարամետրերն անհրաժեշտ է որոշել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի տարբեր դեղաչափերի դեպքում և համապատասխան ժամանակային կետերում:

51. Անհրաժեշտ է սահմանել առաջարկվող կլինիկական նշանակության համար կարևոր օրգաններում և (կամ) հյուսվածքներում բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների բաշխումը և դրանց՝ մարդու օրգանիզմ ներմուծելու ուղիները:

Միևնույն ժամանակ, պետք է հաշվի առնել, որ, պայմանավորված ընտրված անալիտիկ մեթոդով, կարող է պահանջվել թեստ-համակարգում բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի ազդող նյութի ընդհանուր քանակի գնահատում:

Անհրաժեշտ է սահմանել ժամանակի ընթացքում բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների բաշխման պրոֆիլը՝ օգտագործելով մի քանի ժամանակային կետեր՝ հիմնավորելով հետազոտության շարունակականությունը:

52. Արյան մեջ, պլազմայում կամ շիճուկում ազդող նյութի և դրա մետաբոլիտների ինչպես ընդհանուր, այնպես էլ ազատ կոնցենտրացիայի, ինչպես նաև օրգաններում և (կամ) հյուսվածքներում ազդող նյութի և դրա մետաբոլիտների ընդհանուր կոնցենտրացիայի փոփոխության դինամիկան քանակապես ճիշտ բնութագրելու նպատակով անհրաժեշտ է մանրակրկիտ կերպով ընտրել փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակային կետերը և դրա տևողությունը: Փորձանմուշներ վերցնելու ռեժիմը պլանավորելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել մի շարք գործոններ, օրինակ՝ բլոկ համապոլիմերային միցելների կայունությունը դեղապատրաստուկը ներմուծելուց հետո, և առանձին օրգաններում և (կամ) հյուսվածքներում տեղայնացման պրոֆիլը: Մասնավորապես, ազդող նյութի բաշխման սկզբնական փուլում (օրինակ՝ 15 րոպեից ավելի) վերցված փորձանմուշները համարվում են արյան շրջանառության մեջ բլոկ համապոլիմերային միցելների կայունության գնահատման նպատակով ազդող նյութի բաշխման ծավալը հաշվելու համար շատ տեղեկատվություն պարունակող:

Արյան մեջ, պլազմայում կամ շիճուկում, և, հնարավոր է, օրգաններում և (կամ) հյուսվածքներում ազդող նյութի մետաբոլիտների որոշումը հատկապես կարևոր է, եթե մետաբոլիտը հիմնական ազդող միացությունն է: Եթե մետաբոլիտներից մեկը կամ մի քանիսն ունեն զգալի կլինիկական ակտիվություն, ապա բազմակի դոզավորումից հետո կուտակումը որոշելու համար կարող է պահանջվել դրանց կինետիկայի և, անհրաժեշտության դեպքում, թունակինետիկայի համեմատում:

Պետք է համեմատել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի և մաքուր տեսքով ներմուծվող ազդող նյութի դեղակինետիկան: Այդպիսի համեմատական հետազոտությունները նաև կարևոր են բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի հայտագրված դեղակինետիկական առավելությունը մաքուր տեսքով ներմուծվող ազդող նյութի համեմատ հաստատելու համար:

Անհրաժեշտ է վերլուծել ներերակային եղանակով ներմուծվող՝ սպիտակուցներով և բջիջներով բլոկ համապոլիմերային միցելների փոխազդեցության հաշվառման անհրաժեշտությունը, քանի որ այդ գործոնները կարող են ազդել նանոդեղերի բաշխման, կայունության և անվտանգության վրա:

53. Անհրաժեշտ է սահմանել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկը ներմուծելուց հետո ազդող նյութի նյութափոխանակության և դուրսբերման ուղիները, ինչպես նաև բազմակողմանիորեն դրանք բնութագրել: Քանի որ միցելների բաղադրիչների նյութափոխանակության և դուրսբերման ուղիները կարևոր են բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկը ճիշտ և անվտանգ կիրառելու համար, ապա դրանց մասով ուսումնասիրությունը մերժելը պետք է լինի հիմնավորված: Հիմնավորման բացակայության դեպքում պահանջվում է մանրամասնորեն որոշել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի բնութագրերի տվյալները:

54. Այն տեսական հավանականության առկայության դեպքում, ըստ որի բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկները կարող են առաջացնել դեղային փոխազդեցություններ (օրինակ՝ մոդելավորելով այնպիսի մեմբրանային փոխանցիչներ, ինչպիսին է p-գլիկոպրոտեինը), անհրաժեշտ է անցկացնել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի դեղային փոխազդեցությունների մանրակրկիտ գնահատում:

3. Նախակլինիկական դեղադինամիկայի հետազոտությունները

55. Նախակլինիկական դեղադինամիկայի հետազոտություններով պետք է նախատեսվի in vitro (հնարավորության դեպքում) և in vivo մոդելների վրա դեղադինամիկական բավարար աստիճանով հիմնավորված պատասխանի հաստատումը: In vivo գնահատմամբ պետք է նախատեսվի ներմուծման համապատասխան ուղին, հիմնավորված դեղաչափերը և դոզավորման ռեժիմը՝ պայմանավորված ենթադրյալ կլինիկական կիրառությամբ: Անհրաժեշտ է վերլուծել դեղաբանական մոդելի պիտանիությունը՝ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի դեղակինետիկայի տեսանկյունից, ինչպես նաև ազդող նյութի դեղակինետիկան և դեղադինամիկան՝ այն մաքուր տեսքով ներմուծելիս:

56. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի քիմիական բաղադրությունը և ֆիզիկաքիմիկական հատկությունները (ներառյալ չափը և մակերևութային լիցքը, ինչպես նաև ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը) ազդում են դրա դեղադինամիկական հատկությունների վրա: Ազդող նյութի ազդեցության մեխանիզմը որոշելու համար հետազոտությունների պլանավորման ժամանակ հաշվառում պահանջող որոշ գործոնների շարքին են դասվում՝

ա) ազդող նյութի վարքը (in vivo տեղակայումը և ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը).

բ) միցելների (բլոկ-համապոլիմերների կամ այլ կայունացնող բաղադրիչների) վարքը՝ դրանք ներմուծելուց և (կամ) էնդոցիտոզի կամ այլ մեխանիզմների օգնությամբ դրանք բջիջի մեջ մտցնելուց հետո:

57. Միցելների դեղադինամիկական էֆեկտն անհրաժեշտ է գնահատել՝ օգտագործելով in vitro և in vivo դեղադինամիկական մոդելները: Հայտատուն պարտավոր է մանրակրկիտ եղանակով հիմնավորել մոդելների օգտագործման անհնարինությունը՝ միցելների in vitro և in vivo դեղադինամիկական էֆեկտները գնահատելու համար:

4. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ

58. Անհրաժեշտ է կատարել դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքագրումը (կուտակումը)՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի 2019 թվականի նոյեմբերի 26-ի թիվ 202 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկի, Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հավանության արժանացող՝ բժշկական կիրառության դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների ձեռնարկի պահանջներին համապատասխան, եթե դա կիրառելի է մշակվող բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի (օրինակ՝ հակաքաղցկեղային դեղապատրաստուկներին դասվող բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի) համար:

5. Թունաբանական և թունակինետիկական հետազոտություններ

59. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների թունավորության նախակլինիկական գնահատման ժամանակ անհրաժեշտ է անցկացնել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկներին համապատասխան թունաբանական հետազոտություններ՝ ինչպես թունաբանականան պրոֆիլի, այնպես էլ ,էքսպոզիցիա-պատասխանե կախվածությունը գնահատելու նպատակով:

60. Բացի արյան մեջ, պլազմայում կամ շիճուկում կոնցենտրացիայից՝ ազդող նյութի կոնցենտրացիան անհրաժեշտ է որոշել թիրախ-հյուսվածքում և այն օրգաններում, որոնք թունաբանական առումով կարևոր են բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների՝ ենթադրյալ կլինիկական կիրառության տեսանկյուններից:

6. Լրացուցիչ հետազոտություններ

61. Պայմանավորված բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների և (կամ) դրա արտադրության համար օգտագործվող բլոկ-համապոլիմերի ֆիզիկաքիմիկական և (կամ) դեղակինետիկական բնութագրերով՝ կարող է պահանջվել թիրախ- օրգանների ֆունկցիաների գնահատում:

62. Որոշ բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկներ կարող են առաջացնել ինֆուզիոն ռեակցիաներ: Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի բնութագրերով պայմանավորված՝ անհրաժեշտ է նախատեսել այնպիսի հետազոտությունների անցկացում, որոնք ուղղված են կոմպլեմենտի ակտիվության, հեմատոտոքսիկության, հակածնության և (կամ) իմունոտոքսիկության ուսումնասիրմանը:

V. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների՝ մարդու մասնակցությամբ առաջին կլինիկական հետազոտությունը

63. Բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկները մշակվում են, այդ թվում նաև մարդու օրգանիզմում ազդող նյութի բաշխման բնույթի փոփոխության համար: Այդ կապակցությամբ, մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող կլինիկական հետազոտություններ պլանավորելիս՝ ելնելով մշակվող բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի առանձնահատկություններից՝ անհրաժեշտ է հաշվի առնել Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 5.3 և 5.4 գլուխների դրույթները, Դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկը և Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հավանության արժանացող՝ թունաբանական հետազոտություններում թունակինետիկայի ուսումնասիրման և համակարգային ներգործության գնահատման վերաբերյալ ձեռնարկը:

Կլինիկական հետազոտություններ պլանավորելիս պարտադիր կարգով անհրաժեշտ է վերլուծել նախակլինիկական դեղակինետիկական տվյալները, և կլինիկական հետազոտությունների ընթացքում ուսումնասիրել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի համար բնորոշ հետևյալ դեղակինետիկական տվյալները (ելնելով բլոկ համապոլիմերային միցելի կառուցվածքից, ազդող նյութի տեսքից, բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի ենթադրյալ կլինիկական կիրառությունից և ներմուծման ուղուց), որոնք ստացվել են ինչպես ընդհանուր, այնպես էլ ազատ ազդող նյութի համար արյան մեջ, պլազմայում կամ շիճուկում՝

առավելագույն կոնցենտրացիա (Сmах).

կիսադուրսբերման ժամանակահատված (t զ).

մակերեսը՝ դեղակինետիկական կորի տակ (AUC):

64. Դեղակինետիկական տվյալները պետք է ստանալ՝ օգտագործելով ժամանակային կետերը և փորձանմուշներ վերցնելու տևողությունը, որոնք թույլ են տալիս քանակապես ճիշտ բնութագրել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների ժամանակային պրոֆիլը՝ ըստ ազդող նյութի ընդհանուր պարունակության, ազատ ազդող նյութի և մետաբոլիտների:

Անհրաժեշտ է վերցնել ,պլազմային կոնցենտրացիա` ժամանակե պրոֆիլի լիարժեք նկարագրության համար փորձանմուշների բավականաչափ քանակ: Ազդող նյութի սկզբնական բաշխման գործընթացի մասին հուսալի տեղեկություններ ստանալու համար նպատակահարմար է փորձանմուշները հաճախակի վերցնել վաղ ժամանակային կետերում: Փորձանմուշներ վերցնելու ռեժիմը պետք է ընդգրկի նաև ընդհանուր էքսպոզիցիայի աստիճանի հուսալի գնահատում ստանալու համար բավարար ,պլազմային կոնցենտրացիա` ժամանակե կորը:

65. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների բաշխումը թիրախային օջախում և հիմնական օրգաններում, մասնավորապես՝ թիրախային օջախում և հիմնական օրգաններում ազդող նյութի ընդհանուր քանակը, և դրանց ժամանակային պրոֆիլները, որոնք ստացվել են մի քանի ժամանակային կետերում բավարար ժամանակի ընթացքում:

66. Մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող կլինիկական հետազոտություններում սկզբնական դեղաչափն անհրաժեշտ է որոշել Դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկին և Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների ձեռնարկներին համապատասխան, ինչպես նաև նախակլինիկական հետազոտությունների բոլոր կարևոր տվյալների, այդ թվում՝ պատրաստուկի կրիտիկական ցուցանիշների, ,դեղաչափ-պատասխանե դեղաբանական կախվածության, դեղակինետիկան և դեղաբանական (թունաբանական) պրոֆիլի մանրակրկիտ անալիզից հետո:

67. Մարդու մոտ դեղաչափը սահմանափակող թունավորությունը կարելի է որոշել այն հետազոտությունների օգնությամբ, որոնք կիրառվում են այլ դեղապատրաստուկների նկատմամբ՝ բացառությամբ գերզգայունության ռեակցիաների, քանի որ այդ ռեակցիաները ոչ միշտ են պայմանավորված դեղաչափով :

68. Անհրաժեշտ է նույնականացնել յուրաքանչյուր բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի որակի հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշները և դրանք օգտագործել հատկությունների գնահատման համար: Անհրաժեշտ է հաստատել նախակլինիկական հետազոտությունների ժամանակ օգտագործված բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների և մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ օգտագործվող բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների միջև որակի ցուցանիշների կայունությունը. անալիտիկ մեթոդիկաները պետք է մշակել՝ նախքան մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող կլինիկական հետազոտություններն սկսելը:

69. Եթե նախակլինիկական հետազոտությունների, նախկինում օգտագործված բլոկ համապոլիմերային միցելային պատրաստուկի արտադրության գործընթացը փոփոխվում է՝ մինչև մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող կլինիկական հետազոտություններն սկսելը, ապա անհրաժեշտ է հաստատել բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկների արտադրության նախկին և նոր գործընթացի համադրելիությունը կամ այլ կերպ հաստատել դա:

70. Պետք են բլոկ համապոլիմերային միցելային դեղապատրաստուկի կայունությունը հաստատող տվյալներ՝ մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող կլինիկական հետազոտությունների ընթացքում:

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 2  Եվրասիական տնտեսական  հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի սեպտեմբերի 15-ի  թիվ 15 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

նանոմասնիկներից կազմված թաղանթով պատված պարենտերալ ներմուծման դեղապատրաստուկների և ներերակային ներմուծման համար կոլոիդային երկաթի հիմքով դեղապատրաստուկների որակի գնահատման և կենսահամարժեքության հետազոտության

I. Նանոմասնիկներից կազմված թաղանթով պատված պարենտերալ ներմուծման դեղապատրաստուկների ընդհանուր բնութագիրը

1. Նանոմասնիկներից կազմված թաղանթով պատված պարենտերալ ներմուծման դեղապատրաստուկների (այսուհետ՝ նանոպատրաստուկներ) մակերեսը ստեղծվում է արհեստականորեն և փոխազդում է այն կենսաբանական միջավայրի հետ, որի հատկությունները պայմանավորված են ենթադրյալ կլինիկական կիրառությամբ և նանոպատրաստուկը օրգանիզմ ներմուծելու ուղիներով (օրինակ՝ արյան պլազմայի հետ՝ ներերակային ներմուծումից հետո):

2. Նանոպատրաստուկների մեծ մասը, որպես կառուցվածքի ինտեգրալ բաղադրիչ, ունի ոչ կովալենտ կամ կովալենտ եղանակով կապված թաղանթ: Այդպիսի թաղանթը, որպես կանոն, օգտագործվում է ագրեգացումը նվազեցնելու և նանոպատրաստուկի պատրաստի դեղաձևի (օրինակ՝ սակավարյունության բուժման համար երկաթի աղերի լուծույթների) կայունությունը բարելավելու համար կամ, որոշ դեպքերում, ներերակային ներմուծումից հետո ռետիկուլոէնդոթելային համակարգով նանոպատրաստուկի քլիրենսը նվազեցնելու համար՝ պլազմայում նյութի շրջանառության ժամանակն ավելացնելու և սպեցիֆիկ բջիջային թաղանթներին ուղղված մատակարարումը բարելավելու նպատակով (օրինակ՝ պեգիլացում՝ պեգիլացված լիպոսոմներով):

3. Նանոպատրաստուկի թաղանթն օգտագործվում է նաև արյան հետ համատեղելիության և հակածնության սահմանափակման համար: Տվյալ երևույթները կարող են առաջանալ՝ կապված նանոպատրաստուկի սպեցիֆիկ ֆիզիկաքիմիական բաղադրության հետ կամ այն կենսաբանական միջավայրից կենսամոլեկուլների մակերեսային ադսորբման հետևանքով, որում դրանք գտնվում են (օրինակ՝ արյան սպիտակուցների փոխազդեցություն, որի արդյունքում ձևավորվում է սպիտակուցային թագ):

4. Թաղանթի առկայությունը թույլ է տալիս ազդել նանոպատրաստուկների՝ անվտանգության և արդյունավետության տեսանկյունից կարևորագույն հատկությունների վրա: Թաղանթի ֆիզիկաքիմիական բնույթը, դրա պատվածքի համաչափությամբ և կայունությամբ (դեգրադացմանը հակված և միտված լինելու մասով) պետք է կարգավորվեն նանոպատրաստուկի դեղակինետիկան, կենսաբաշխումը և դրա ներբջջային ուղին: Բացի այդ, որոշ նանոպատրաստուկների վրա՝ դրանց ինֆուզիայի հետ կապված կլինիկապես դիտարկվող ռեակցիաները (օրինակ՝ երկաթի լուծույթները և պելիգացված լիպոսոմները) կարող են պայմանավորված լինել նանոպատրաստուկի թաղանթի նյութի ֆիզիկաքիմիական հատկություններով, նանոպատրաստուկների հետ սպեցիֆիկ կենսամոլեկուլյար փոխազդեցությամբ (օրինակ՝ կոմպլեմենտի ակտիվացում) և (կամ) բջջային փոխազդեցությամբ: Որոշ դեպքերում թաղանթի նյութը կարող է առաջացնել թաղանթի նյութի կամ նանոպատրաստուկի չմոդիֆիկացված մակերեսի նկատմամբ չնշվող նոր կենսառեակցիաներ:

5. Շարունակվող հետազոտություններն արագ հանգեցնում են նանոպատրաստուկների և նանոբժշկության որոշ արտադրանքի մակերեսների ավելի բարդ մոդիֆիկացիաների առաջացմանը՝ արդեն իսկ կլինիկական մշակման փուլում (օրինակ՝ ռեցեպտորային միջնորդված դուրսբերման համար նախատեսված լիպոսոմներ): Պայմանավորված դրանով՝ ռեցեպտորային միջնորդված դուրսբերման համար նախատեսված լիգանդների (օրինակ՝ սպիտակուցների) օգտագործումը պահանջում է դրանց ամրացման համար կիրառվող քիմիական մեխանիզմի մանրամասն ուսումնասիրում: Լիգանդային կողմնորոշման հսկողությունը կարևոր է, քանի որ անհամասեռությունը կազդի նանոպատրաստուկի դեղակինետիկայի և կենսաբաշխման վրա: Բացի այդ, պատահական կողմնորոշումը կարող է առաջացնել նանոպատրաստուկի մակերեսով կենսամոլեկուլային զուգորդման նոր մոդել, ինչը, իր հերթին, կարող է ազդել դրա անվտանգության վրա:

6. Նանոպատրաստուկների դեղաբանական մշակման ժամանակ անհրաժեշտ է մանրամասնորեն ուսումնասիրել ինչպես կովալենտ, այնպես էլ ոչ կովալենտ եղանակով կապված թաղանթները՝ նանոպատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության վրա դրանց հնարավոր ազդեցության տեսանկյունից:

Համաձայն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ բժշկական կիրառության դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետի՝ հայտատուն իրավունք ունի դիմելու Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների (այսուհետ՝ անդամ պետություններ) լիազորված մարմիններին կամ փորձագիտական կազմակերպություններին՝ գիտական և նախագրանցման խորհրդատվությունների համար՝ անդամ պետությունների օրենդրությանը համապատասխան՝ նանոպատրաստուկի յուրաքանչյուր կոնկրետ տեսակ մշակելիս:

7. Կովալենտ և ոչ կովալենտ եղանակով կապված թաղանթով նանոպատրաստուկների մշակման գործընթացում ուսումնասիրման համար նախատեսված ընդհանուր հարցերը ներառում են՝

ա) թաղանթի ազդեցությունը նանոպատրաստուկի պատրաստի դեղաձևի կայունության վրա (օրինակ՝ պոլիմերային պատվածքով լիպոսոմներ).

բ) թաղանթի ազդեցությունը՝ նանոպատրաստուկի ազդող նյութի դեղակինետիկայի և կենսաբաշխման (օրինակ՝ պոլիմերային պատվածքով լիպոսոմներ).

գ) թաղանթի ազդեցությունը (ֆիզիկաքիմիական բնութագրերը)՝ կենսամոլեկուլային փոխազդեցության (ներառյալ օփսոնիզացիան) և ենթադրյալ կիրառման կենսաբանական միջավայրում բջջային փոխազդեցության վրա.

դ) թաղանթի նյութի՝ ոչ սպեցիֆիկ (որպես կանոն՝ լիցքային կախված և հիդրոֆոբային փոխազդեցություններ) և (կամ) ռեցեպտորային միջնորդված բջջային ուղղորդված մատակարարում (օրինակ՝ պոլիսախարիդների (գլյուկոզի) ռեցեպտորները) առաջացնելու հնարավորությունը: Օրինակ, լյարդի բջիջների կառուցվածքում փոփոխությունը (Կուպֆերի բջիջներ. հեպատոցիտների հարաբերակցություն).

ե) պատիճավորված ակտիվ նյութի նյութափոխանակության ուղու վրա թաղանթի ազդեցության հնարավորությունը:

II. Գրանցման դոսյեում նանոպատրաստուկի մասին տեղեկատվության տրամադրում

8. Որակի ցուցանիշների, նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների տվյալների ուսումնասիրումը և նկարագրությունը անհրաժեշտ են նանոպատրաստուկների անվտանգության, որակի և արդյունավետության ճշգրիտ գնահատման համար: Նանոպատրաստուկների անվտանգության, որակի և արդյունավետության գնահատում կատարելու նպատակով գրանցման դոսյեում պետք է ներկայացվեն՝

նանոպատրաստուկի թաղանթի նյութի ամբողջական նկարագրությունը (ներառյալ թաղանթի բաղադրությունը և որակի ցուցանիշների հսկողությունը): Այն դեպքում, երբ ծածկող ագենտը (կամ որոշակի թիրախներին սպեցիֆիկ լիգանդ ավելացնելիս) իր մեջ ներառում է բարդ մոլեկուլ (օրինակ՝ սպիտակուցներ կամ հակամարմիններ), ապա դրանց համատեղելիության և վերարտադրելիության գնահատման համար կարող են պահանջվել լրացուցիչ բնութագրեր՝

նանոպատրաստուկի՝ թաղանթով պատման փուլերի ամբողջական վալիդացումը (ներառյալ ոչ կովալենտ թաղանթների ամրացման կամ կովալենտ եղանակով կապված թաղանթի նյութի կոնյուգացիայի համար պատասխանատու քիմիական նյութերի նկարագրությունը), ինչպես նաև նանոպատրաստուկի այն մակերեսի ֆիզիկաքիմիական հատկությունների որոշումը, որին թաղանթը միանում է կամ որի հետ կովալենտ եղանակով կապվում է.

նանոպատրաստուկի թաղանթի պատվածքի անհամասեռության՝ դրա անվտանգության և արդյունավետության վրա հնարավոր ազդեցության գնահատումը.

նանոպատրաստուկի մակերեսի վրա թիրախների համար բնորոշ մնացորդների ակտիվ ձևավորմանը մասնակցող լիգանդի կողմնորոշման և կոնֆորմացիոն կարգավիճակի որոշումը.

նանոպատրաստուկի թաղանթի կայունության (կայունությունը՝ պահպանման ժամանակ և կիրառման ընթացքում) և դրա՝ առանձնացման և (կամ) քայքայման (դեգրադացման) ունակությունների գնահատումը: Թաղանթի նյութի վաղաժամ առանձնացումը և (կամ) դրա քայքայումը (դեգրադացումը) կարող են ունենալ կարևոր նշանակություն՝ նանոպատրաստուկի մակերեսի վրա նոր ֆունկցիոնալ խմբեր առաջանալու համար: Նանոպատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության տեսանկյունից այդ գործընթացի հնարավոր հետևանքները պետք է ուսումնասիրվեն և անալիզի ենթարկվեն.

նպատակային հիվանդության համար ներմուծման եղանակին, դեղակինետիկային և կենսաբաշխմանը համապատասխանող պայմաններում ենթադրյալ օգտագործման մասով նանոպատրաստուկի թաղանթի ֆիզիկաքիմիական կայունության in vitro որոշումը.

դեղակինետիկայի և կենսաբաշխման վրա տարբեր ծածկող նյութերի (նանոպատրաստուկի մակերեսի պատվածքների) in vivo ազդեցության անալիզի արդյունքները:

Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել նանոպատրաստուկի թաղանթից պատրաստված ձերբազատվող նյութի և այդ նյութի մետաբոլիտների կենսաբաշխումը:

Նանոպատրաստուկների հսկողությունը և որակի ապահովումը չեն կարող իրականացվել միայն պատրաստի նանոպատրաստուկի որակի տեխնիկական ցուցանիշների (բացթողման մասնագրերի) հավաքագրման հիման վրա: Պահանջվում է հստակ որոշված և հսկվող արտադրական գործընթաց, որը լրացվում է հսկողության համապատասխան ռազմավարությամբ (արտադրության կրիտիկական փուլերի հսկողության ադեկվատ գործընթաց՝ ներառյալ թաղանթով պատվելու գործընթացը):

9. Նանոպատրաստուկի մշակման ժամանակ անհրաժեշտ է մանրամասնորեն վերլուծել նանոպատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության վրա թաղանթի հնարավոր ազդեցությունը: Տվյալ տեղեկատվությունն ունի որոշիչ նշանակություն այն հետազոտությունների գնահատման ժամանակ, որոնք պլանավորվում են հետևյալ նպատակով՝

ա) մարդու նկատմամբ նանոպատրաստուկն առաջին անգամ կիրառելու կլինիկական արդյունավետության և անվտանգության հաստատում.

բ) նանոպատրաստուկի կլինիկական արդյունավետության և անվտանգության ուսումնասիրում նախագրանցման և հետգրանցման փուլում՝ դրա արտադրության գործընթացում փոփոխություններ կատարելիս.

գ) նանոպատրաստուկի և ռեֆերենտ նանոպատրաստուկի մշակված վերարտադրված նմանակի համադրելիության (համարժեքության) հաստատում:

III. Գրանցման դոսյեում՝ ներերակային ներմուծման համար նախատեսված՝ երկաթի վերարտադրված դեղային կոլոիդային նանոպատրաստուկների մասին տեղեկատվության տրամադրումը

10. Ներերակային ներմուծման համար նախատեսված երկաթի վերարտադրված դեղային կոլոիդային նանոպատրաստուկները (այսուհետ՝ երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկներ) համեմատելիս որակի բնութագրերի որոշումը 2 դեղամիջոցների (ռեֆերենտ և վերարտադրված) համադրելիության (համարժեքության) բավարար երաշխիք չէ, նույնիսկ եթե դրանց նմանությունը հաստատվել է որակական անալիզի հիման վրա: Երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկների համադրելիությունը (համարժեքությունը) ապացուցելու համար օգտագործվում է մարդու մասնակցությամբ տեղի ունեցած որակի հետազոտությունների, նախակլինիկական հետազոտությունների տվյալների համալիր գնահատման վրա հիմնված մոտեցումը:

11. Երկաթի դեֆիցիտի բուժման համար կիրառվող երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկները բաղկացած են բազմամիջուկ կենտրոնից, որը պարունակում է երկաթի ատոմներ՝ մասնավորապես ածխաջրային համալիրով կայունացված երկաթի (III) օքսիհիդրօքսիդի տեսքով, ինչով էլ պայմանավորվում է դրանց նանոկոլոիդային կառուցվածքը:

12. Պարենտերալ ներմուծման ժամանակ նանոերկաթի համալիրն ընկնում է բջիջների մեջ էնդոցիտոզի միջոցով (այսինքն ռետիկուլոէնդոթելային համակարգի միջոցով): Երկաթի տարբեր պատրաստուկներ ներերակային եղանակով ներմուծելուց հետո նշվել է, որ դրանք հայտնաբերվում են լյարդի մակրոֆագերում կամ հեպատոցիտներում:

13. Երկաթի ձերբազատումը պայմանավորված է երկաթի կոլոիդային համալիրի և մատրիցի չափով ու մակերեսի հատկություններով: Բացի այդ, ածխաջրերի՝ ներբջջային քայքայման (քայքայման բարձր արագություն) հակվածությունը կարող է նաև ազդեցություն ունենալ երկաթի ձերբազատման վրա: Ցանկացած տեսակի բջիջում նանոկոլոիդային պատրաստուկների փոխադրումը (տեղափոխումը) և (կամ) կուտակումը կարող են կիրառման համար ռիսկեր առաջացնել:

14. Երկաթի համալիրի մասնիկների բնութագրերը սպառիչ կերպով սահմանելու և որոշման բարդությունը միայն որակական անալիզի մեթոդների օգնությամբ, ինչպես նաև երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների որակական ցուցանիշների՝ դեղակինետիկայի in vivo ցուցանիշների փոխադարձ կապի անորոշ բնույթը պահանջվում են անցկացնել լրացուցիչ հետազոտություններ: Երկաթի ռեֆերենտ և վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկների որակի համադրումը և պլազմայում երկաթի կոնցենտրացիաների նմանության հաստատումը (կենսահամարժեքության ստանդարտ հետազոտություն) բավարար չեն՝ այդ պատրաստուկների in vivo նյութափոխանակության ուղիների համադրելիությունը (համարժեքությունը) և դրանց թունավոր ու դեղաբանական ազդեցությունը հաստատելու համար: Այս առնչությամբ, որպես դեղակինետիկայի մասով կլինիկական տվյալների լրացում՝ պահանջվում են նախակլինիկական տվյալները: Լրացուցիչ նախակլինիկական և կլինիկական տվյալների պահանջվող ծավալը կախված է նրանից, թե ֆիզիկաքիմիական և նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքները որքան ճշգրիտ են թույլ տալիս կանխատեսել այն տարբերությունները, որոնք կարող են ազդել դեղապատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության վրա: Հետագա կլինիկական հետազոտություններ կարող են պահանջվել, եթե մարդու մասնակցությամբ որակի հետազոտությունների, դեղակինետիկայի և նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքները չեն պարունակում պատրաստուկների նմանության ծանրակշիռ ապացույցներ:

15. Սույն բաժնում բերված են երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկների գրանցման համար անհրաժեշտ որակի հետազոտությունների, նախակլինիկական հետազոտությունների և դեղակինետիկայի կլինիկական հետազոտությունների համեմատական տվյալները ներկայացնելու մասով ցուցումներ՝ ներառյալ՝

ա) վերարտադրված և ռեֆերենտ պատրաստուկների համադրելիությունը (համարժեքությունը) հաստատելու համար անհրաժեշտ դեղագործական տվյալները, որոնք պարունակում են անվտանգության և արդյունավետության մասին միատեսակ համեմատական տվյալներ.

բ) պատրաստուկների նմանությունը ապացուցող տվյալները հաստատելու համար անհրաժեշտ նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների տեսակների ընտրությունը:

16. Սույն բաժնում նշված սկզբունքները պետք է հաշվի առնել տվյալներին ներկայացվող այն պահանջները սահմանելիս, որոնց հիման վրա արտադրական գործընթացում և երկաթի՝ գոյություն ունեցող նանոկոլոիդային պատրաստուկների հսկողության համակարգում կատարվում են փոփոխություններ:

1. Որակի հետազոտությունը

17. Ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ համադրելիության ընդլայնված գնահատումն անհրաժեշտ է՝ երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների որակի պրոֆիլի նմանության բարձր աստիճանը հաստատելու համար: Այդ գնահատումը ներառում է երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների բազմակողմանի և անմիջական անալիզ՝ օգտագործելով ոչ միայն նմանատիպ հատկությունների, այլ նաև որակի բնութագրերում հնարավոր տարբերությունների որոշման համար զգայուն մեթոդները:

18. Որակի բնութագրերում որևէ տարբերության հնարավոր ազդեցությունը երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության վրա պետք է պատշաճորեն սահմանվի: Եթե որակի բնութագրերում այդպիսի էական տարբերությունները հաստատվում են, ապա երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկը չպետք է դիտարկվի որպես վերարտադրված, և նախընտրելի է համարվում դրա գրանցումը՝ որպես ռեֆերենտ դեղապատրաստուկ: Սահմանված տարբերությունը վերացնելու նպատակով հայտատուն արտադրական գործընթացում կարող է կատարել փոփոխություններ, որոնք թույլ են տալիս գրանցել երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկը՝ որպես վերարտադրված դեղապատրաստուկ:

19. Քիմիական և ֆիզիկական բնութագրերի սահմանումը կարևոր գործիք է երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի՝ երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի հետ համադրելիությունը հաստատելու համար: Անհրաժեշտ է երաշխավորել երկաթի համալիր պատրաստուկների հաստատուն որակը՝ դեղապատրաստուկի արտադրական գործընթացի և հատկությունների բազմակողմանի նկարագրության հստակ սահմանման և հսկողության հաշվին: Արդյունքները կարող են տարբերվել՝ պայմանավորված օգտագործվող մեթոդներով, և, ըստ հնարավորության, անհրաժեշտ է օգտագործել միմյանց լրացնող 2 և ավելի անալիտիկ մեթոդներ՝ համադրելիությունը և բնութագրերի կայունության երաշխավորումը հաստատելու համար:

20. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների որակի բնութագրերը, որոնք կարող են զգալի ազդեցություն ունենալ պատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության վրա, ներառում են՝

ա) երկաթ-ածխաջրային համալիրի կայունությունը (պատրաստուկը ներմուծելու պահին ձերբազատվող լաբիլ երկաթի ֆրակցիան, ինչպես նաև պլազմայում կարճատև կայունությունը), քանի որ լաբիլ երկաթն առաջացնում է անմիջական թունավոր էֆեկտ և կարող է ազդել դեղակինետիկայի և օրգանիզմում պատրաստուկի բաշխման վրա.

բ) ածխաջրային մատրիցի ֆիզիկաքիմիական հատկությունները, որոնք կապված են հետևյալի հետ՝

անաֆիլակտիկ (կեղծ անաֆիլակտիկ) ռեակցիաների առաջացման հավանականություն.

դեղակինետիկայի և օրգանիզմում բաշխման վրա ազդեցություն.

ածխաջրային թաղանթի քայքայման սպեցիֆիկ արգասիքի գոյացում.

գ) երկաթի և երկաթ-ածխաջրային համալիրի ֆիզիկաքիմիական հատկությունները՝ ներառյալ երկաթ պարունակող միջուկի չափը, երկաթ-ածխաջրային համալիրի չափը և դրա բաշխումը՝ ըստ չափի:

Երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի բնութագրերի սահմանումը

21. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկի ռելևանտ ֆիզիկաքիմիական հատկությունները նկարագրող պարամետրերի ճիշտ սահմանումը բացառապես կարևոր է դրա որակի երաշխավորման համար:

22. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկի ցանկացած տեսակի համար գրանցման դոսյե կազմելիս պետք է ներկայացնել հետևյալ պարամետրերի մասին տեղեկությունները՝

ա) դեղագործական սուբստանցիաների և պատրաստի պատրաստուկների արտադրության ժամանակ օգտագործվող ածխաջրերի համար որակի ստանդարտը (նկարագրություն, բնութագրերի սահմանման աղբյուր, արտադրություն, քանակական անալիզ, խառնուկների բաղադրություն և կայունության բնութագրեր).

բ) ածխաջրային մատրիցի կառուցվածքը և կազմը.

գ) սպեկտրոսկոպիկ հատկությունները (օրինակ՝ 1Н միջուկներով ՊՄՌ, 13С միջուկներով ՄՄՌ, ԻԿ-սպեկտրաչափություն, օպտիկական սպեկտրոսկոպիա, զանգվածասպեկտրաչափություն, ռենտգենադիֆրակցիոն անալիզ).

դ) արտադրական գործընթացում կարևոր միջանկյալ արտադրանքի սահմանումը և հսկողոթյունը.

ե) երկաթ պարունակող միջուկի չափը.

զ) ներմուծման ժամանակ ձերբազատվող լաբիլ երկաթի ծավալը.

է) միջուկ կազմող երկաթի պոլիմորֆային ձևերը.

ը) խառնուկները (օրինակ՝ երկվալենտ և եռավալենտ երկաթի հարաբերակցությունը).

թ) մորֆոլոգիան (օրինակ՝ պատրաստուկի մակերեսի մանրադիտակային անալիզը).

ժ) կապված ածխաջրերի և երկաթի հարաբերակցությունը.

ժա) մասնիկների չափը, բաշխումը՝ ըստ չափի, երկաթ-ածխաջրային համալիրների մակերևույթների լիցքը և հատկությունները.

ժբ) երկաթ-ածխաջրային համալիրի քայքայման ուղին.

ժգ) երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների քայքայման կինետիկայի որոշման համար մշակված հուսալի և դիսկրիմինացիոն մեթոդը (այն դեպքում, եթե դա հիմնավորված է): Անհրաժեշտ է ուշադրություն դարձնել, որ երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների դեգրադացման ուսումնասիրումը թթու միջավայրում հուսալի և դիսկրիմինացիոն մեթոդ չէ։.

ժդ) պատրաստուկի կայունությունը՝ պահպանման ժամանակ.

ժե) պատրաստուկի կայունությունը՝ կիրառման ժամանակ (ներառյալ այն պատրաստուկը, որը վերականգնվել է կիրառման համար առաջարկվող լուծիչների օգնությամբ)՝ հաշվի առնելով ռեֆերենտ պատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում շարադրված՝ կիրառմանը ներկայացվող ցուցումները (օրինակ՝ որոշակի կոնցենտրացիան):

23. Ելանյութի (ածխաջրերի) որակից և մաքրությունից մեծ մասամբ կախված է երկաթի՝ պատրաստի նանոկոլոիդային պատրաստուկի որակը, հետևաբար, կարևոր է իրականացնել ելանյութի բնութագրերի և մասնագրերի պատշաճ նկարագրություն: Որոշ դեպքերում ածխաջրերի ելանյութը հետագայում մոդիֆիկացվում է: Հաճախ ածխաջրերն ակտիվանում են՝ դրանց կապակցումը հրահրելու համար: Պատրաստի պատրաստուկի՝ բարձր ջերմաստիճաններում մշակումը կամ նույնիսկ գոլորշիով մանրէազերծումը (հնարավորության դեպքում) կարող են ազդել ածխաջրային մատրիցի բաղադրության վրա: Պետք է հսկել ածխաջրերի տարբեր տեսակները և դրանց պարունակությունը ելանյութի մեջ: Եվրասիական տնտեսական միության դեղագրքով կամ անդամ պետությունների դեղագրքերով նախատեսված ելանյութերը, ըստ որակի ցուցանիշների, պետք է համապատասխանեն դեղագրքային պահանջներին: Ընդ որում, ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համապատասխանությունը հաստատելու համար առանձին պատրաստուկների նկատմամբ պահանջվում են ավելի մանրամասն մասնագրեր: Տարբեր աղբյուրներից բաղադրիչների օգտագործման դեպքում պահանջվում է սահմանել լրացուցիչ բնութագրեր և անցկացնել համադրելիության հետազոտություններ:

24. Պետք է հաստատվի երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների անհրաժեշտ պլանային փորձարկումների ցուցակը՝ հաշվի առնելով Եվրասիական տնտեսական միության դեղագրքի համապատասխան հոդվածները, իսկ դրանում բացակայության դեպքում՝ անդամ պետությունների դեղագրքերի համապատասխան հոդվածները: Տվյալ ցուցակը պետք է կազմվի դեղաձևի բնութագրերի սահմանման համար օգտագործվող պարամետրերի հիման վրա՝ ինչպես նկարագրված է վերևում: Պետք է մշակել անալիտիկ մեթոդներ՝ բնութագրերի սահմանման և ստուգիչ փորձարկումների անցկացման համար՝ անալիտիկ հետազոտությունների ընթացքում երկաթի համալիրների ամբողջականությունը և կայունությունը երաշխավորելու նպատակով (օրինակ՝ նոսրացնելու ժամանակ համալիրի չափերի փոփոխությունների բացակայությունը):

25. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների անվտանգության ապահովման և լաբիլ երկաթի հետ կապված ռիսկերի բացառման համար կարևոր փուլ է համարվում լաբիլ երկաթի in vitro որոշման մեթոդների մշակումը՝ պատրաստուկների նմանությունը հաստատելու, բաց թողնվող սերիաների համասեռությունը երաշխավորելու և արտադրական գործընթացների վրա կատարվող փոփոխությունների ազդեցությունը սահմանելու համար:

26. Լաբիլ երկաթի պարունակության չափումը կարող է իրականացվել տարբեր մեթոդներով, սակայն լաբիլ երկաթի նկատմամբ ինդիկատորային են հետևյալ մեթոդները՝

ա) երկաթի (III) վերականգնման կինետիկայի հետազոտությունները՝ ՈՒՄ-դետեկտումով թթվի ազդեցության տակ երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկի կազմալուծման ժամանակ: Այդպիսի հետազոտությունները ներառվում են նաև երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների մասնագրերում: Թույլատրելի սահմանները (ինչպես ստորին, այնպես էլ վերին) պետք է սահմանվեն այն սերիաների բնութագրերի հիման վրա, որոնցում սահմանվել է in vitro փորձարկումներում լաբիլ երկաթի անհրաժեշտ ծավալի ձերբազատումը.

բ) լաբիլ երկաթի in vitro փոխանցման հետազոտությունները, որոնք ուղղված են դեղապատրաստուկից լաբիլ երկաթի՝ տրանսֆերինին in vitro ուղղակիորեն փոխանցման չափմանը և անցկացվում են տրանսֆերինի լուծույթի կամ արյան շիճուկի մեջ (մարդու կամ կենդանու) նանոկոլոիդային պատրաստուկ ավելացնելու միջոցով: Տվյալ հետազոտությունները կարող են օգտագործվել վերարտադրված պատրաստուկի՝ երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի հետ համադրելիությունը հաստատելու համար: Լաբիլ երկաթի in vitro փոխանցման հետազոտությունների մասին տվյալներն ի սկզբանե պետք է ներառել դեղապատրաստուկի մասնագրի մեջ: Նախքան արտադրական փորձի կուտակումը՝ կրկնակի հետազոտությունների միջև միջակայքերը պետք է կրճատվեն:

Երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների միջև դեղագործական համադրելիության սահմանումը

27. Երկաթի մշակված վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի բաղադրությունը, ըստ որակական և քանակական բնութագրերի, պետք է լինի նույնական կամ երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի բաղադրության հետ գրեթե նույնական:

28. Բազմակողմանի անալիզի իրականացման և որակի բնորոշ պրոֆիլը կազմելու համար անհրաժեշտ է օգտագործել ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի տարբեր սերիաներ:

29. Որակի նպատակային պրոֆիլի հաստատման համար անհրաժեշտ է հաշվի առնել ռեֆերենտ դեղամիջոցի առանձին սերիաների արտադրության ամսաթիվը:

30. Պետք է շարադրել ածխաջրերի քիմիական բաղադրությունը և այն համեմատել երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի բաղադրության հետ՝ պատրաստուկների քիմիական նմանության գնահատման շրջանակներում: Ածխաջրային մատրիցի բաղադրության մեջ ցանկացած տարբերություն կարող է հանգեցնել տվյալներին ներկայացվող պահանջների ավելացման՝ երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների նմանությունը հաստատելու նպատակով, ինչպես նաև կարող է հանգեցնել անդամ պետության լիազորված մարմնի կողմից լուրջ դիտողությունների՝ քիմիական բաղադրությունների նմանությունն ուսումնասիրելիս:

31. Որպես կանոն, հայտատուն երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի արտադրության գործընթացի մասին տեղեկություններին հասանելիություն չունի: Հետևաբար, անհրաժեշտ է անցկացնել բազմակողմանի հետազոտություն՝ երկու պատրաստուկների համար զուգահեռաբար բնութագրերը սահմանելու ամենաժամանակակից մեթոդների օգնությամբ՝ դրանց բնութագրերի համադրելիության համար ամբողջական երաշխիք տրամադրելու նպատակով: Այդպիսի հետազոտություններն իրենց մեջ պետք է ներառեն երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի ադեկվատ նկարագրության համար անհրաժեշտ փորձարկումները: Անհրաժեշտ է դիտարկել դեղապատրաստուկի in vivo գործողության համարժեքության սահմանման համար ընտրված փորձարկումների պիտանիությունը: Համադրելիության հետազոտությունների գործընթացի ժամանակ սահմանված պատրաստուկների միջև ցանկացած տարբերություն պետք է ուսումնասիրվի, մանրակրկիտ վերլուծության ենթարկվի և հիմնավորվի անվտանգության (արդյունավետության) վրա դրանց հնարավոր ազդեցության շրջանակներում:

32. Մշտապես պատշաճ որակի պատրաստուկի արտադրությունն ապահովելու համար պահանջվում է հստակ որոշված պատշաճ հսկողությամբ արտադրական գործընթաց: Արտադրական գործընթացի կրիտիկական պարամետրերը պետք է սահմանվեն հսկողության համապատասխան ռազմավարության հիման վրա:

33. In vivo ցուցանիշների հետ կապված կրիտիկական որոշ բնութագրեր հնարավոր չէ հստակ գնահատել միայն 1 չափորոշիչի (օրինակ՝ մասնիկների չափ, ձևի, մակերևույթի մակերեսի և դրա հատկությունների) օգտագործմամբ: Այդ դեպքում, հնարավորության սահմաններում ցանկալի է օգտագործել 2 և ավելի լրացնող անալիտիկ մեթոդներ, որոնք հիմնված են տարբեր սկզբունքների վրա՝ 2 պատրաստուկների առավել համադրելիությունը հաստատելու նպատակով:

34. Բացի հետազոտություններից՝ նորմալ պայմաններում բնութագրերի սահմանման համար անհրաժեշտ է անցկացնել երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների կայունության արագացված փորձարկումներ՝ դրանց ֆիզիկական և քիմիական դեգրադացումը համեմատելու նպատակով:

35. Բնութագրերի սահմանման համար հետազոտություններում մասնակցող ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների բոլոր սերիաները պետք է անալիզի ենթարկվեն՝ նախքան պիտանիության ժամկետը լրանալը, և մինչև անալիզն անցկացնելը պետք է պահվեն առաջարկվող պայմանների պահպանմամբ:

36. Համադրելիության հետազոտությունների ընթացքում որոշված՝ երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի հետ համեմատած ցանկացած տարբերություն պետք է ուսումնասիրվի և վերլուծվի: Երկաթի մշակված վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների՝ նմանատիպ թերապևտիկ ազդեցության ցուցաբերումը հաստատելու համար պահանջվող հետագա անհրաժեշտ հետազոտությունների մասին որոշում կայացնելու նպատակով պետք է ղեկավարվել Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 9.1 և 9.2 գլուխներում շարադրված սկզբունքներով:

37. Ցանկացած փոփոխության ազդեցությունը որոշելուն ներկայացվող մոտեցումը պայմանավորված է կոնկրետ արտադրական գործընթացով, երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկով, արտադրողի փորձառությամբ և կոմպետենտությամբ և մշակման մասին հավաքված տվյալներից: Անհրաժեշտ է անցկացնել համեմատական հետազոտություններ՝ մշակման փուլում արտադրական գործընթացում փոփոխություններ կատարելիս, ինչպես նաև դեղապատրաստուկի գրանցման վկայականն ստանալուց հետո (օրինակ՝ արտադրության ծավալների մեծացման համար): Երկաթի մշակված վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների համեմատական հետազոտությունները պետք է անցկացնել երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի արտադրման վայրի փոփոխման դեպքում:

2. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների նախակլինիկական հետազոտությունները

Անալիտիկ մեթոդներ

38. Երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկը ռեֆերենտ պատրաստուկի հետ համեմատելու համար պահանջվում է անցկացնել արյան (պլազմայի) մեջ և հյուսվածքներում անալիտների քանակական որոշման անալիտիկ մեթոդների մշակում և վալիդացում: Անհրաժեշտ է մանրամասն ուսումնասիրել արյան (պլազմայի) մեջ և հյուսվածքներում անալիտների քանակական որոշման անալիտիկ մեթոդների մշակման ընթացքում նմուշների մշակման բոլոր պրոցեդուրաների ազդեցությունը՝ կիրառելով կենսաանալիզի բոլոր արդյունքների պիտանիությունը և մեկնաբանելիությունը հաստատելու համար օգտագործվող մեթոդաբանությունը:

39. Պետք է բերվեն պլազմայի, հյուսվածքների և, անհրաժեշտության դեպքում, առանձին հետազոտվող հյուսվածքների համար քանակական որոշման ստորին սահմանները և դուրս հանման աստիճանները՝ աղյուսակում բերված ձևին համապատասխան:

Աղյուսակ

Երկաթի դեֆիցիտի բուժման համար երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկիների բաշխման մեջ ընդգրկված դեպոները

Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների կենսաբաշխման հետազոտությունները

40. Նախակլինիկական հետազոտությունները պլանավորվում են երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների համադրելիությունը հաստատելու նպատակով: Հետազոտությունները պետք է անցկացվեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործունեության կանոններին համապատասխան, եթե այլ բան հիմնավորված չէ (օրինակ՝ մասնագիտացված թեստ-համակարգերի օգտագործման անհրաժեշտությունը):

41. Երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների նախակլինիկական հետազոտություններն անցկացվում են դրանց բնութագրերը մանրամասնորեն սահմանելուց հետո: Երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկը պետք է պատրաստվի լայնամասշտաբ (արտադրական) գործընթացի ընթացքում և նախընտրելի է վերցվի այն նույն սերիայից, որը պետք է օգտագործվի կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ:

42. Համարվում է, որ պարենտերալ ներմուծման ժամանակ երկաթի նանոմասնիկները ճանաչվում են ռետիկուլոէնդոթելային համակարգի կողմից (լյարդ, փայծաղ, լիմֆատիկ հանգույցներ, ոսկրածուծ, թոքեր և այլն) և ենթարկվում են մակրոֆագերով ֆագոցիտոզի, սակայն կարող են վերամշակվել էնդոթելային կամ էպիթելային բջիջներով (օրինակ՝ հեպատոցիտներով)՝ էնդոցիտոզի միջոցով: Երկաթի ինտերնալացումը կարող է անցնել տարբեր եղանակներով՝ պայմանավորված նանոմասնիկների մակերևույթի հատկություններով և սպիտակուցների ադսորբմամբ (սպիտակուցային թագի ձևավորում): Հետևաբար, օփսոնիզացման նման երևույթներով առաջացած ֆագոցիտոզը կանցնի տարբեր եղանակներով և տարբեր արագությամբ, ինչը մեծ հավանականությամբ կհանգեցնի զգալի միջտեսակային փոփոխականության:

43. Մարդու մասնակցությամբ երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների դեղակինետիկայի որոշ ասպեկտներ կարող են մոդելավորվել կենդանական և բջջային մոդելների հիման վրա: Միևնույն ժամանակ, համապատասխան կենդանական մոդելներում կենսաբաշխման հետազոտություններն ունեն սկզբունքային նշանակություն՝ բաշխման գնահատման, նյութափոխանակության և տվյալ նանոմասնիկների ու դրանց in vivo քայքայման կամ լուծման արգասիքների դուրսբերման համար: Հատուկ ուշադրություն պետք է դարձնել բաշխմանը, կուտակմանը և պահմանը՝ առնվազն երեք դեպոներում՝ պլազմայում, ռետիկուլոէնդոթելային համակարգում և թիրախային հյուսվածքներում (օրգաններում): Տվյալ հետազոտությունների ընթացքում պետք է ստանալ երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների բաշխման, նյութափոխանակության և in vivo դուրսբերման համադրելիության կրիտիկական կարևոր ապացույցներ, քանի որ անհրաժեշտ է ամբողջությամբ ուսումնասիրել մարդու օրգանիզմում պատրաստուկի բաշխումը՝ ելնելով միայն արյան (պլազմայի) մասին տվյալներից:

44. Կրծողների շրջանում բաշխման անալիզը պետք է սկսել այն դեղաչափերի մեծությունները սահմանելու նպատակով դեղաչափի ընտրությամբ հետազոտություններից, որոնք կարող են չափվել անհրաժեշտ ճշգրտությամբ (կամ մեթոդի զգայունությունը որոշելու համար), կամ փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակի առավել հարմար պահերի ընտրության ռազմավարությունը որոշելու նպատակով՝ երկաթի ստացումը և համապատասխան հյուսվածքով դուրսբերումն արտացոլելու համար: Ժամանակի հարմար պահերը պետք է մանրամասնորեն վերլուծվեն և ընտրվեն այնպես, որ ամբողջությամբ նկարագրվի բոլոր հետազոտվող հյուսվածքների համար ,կոնցենտրացիա - ժամանակե պրոֆիլը: Ավելի վաղ ստացված երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի կենսաբաշխման մասին տեղեկությունները կարելի է նաև օգտագործել հետազոտությունը պլանավորելու ընթացքում: Փորձանմուշը վերցնելու ժամանակի վաղ պահերը (օրինակ՝ 24 ժամից վաղ) նույնպես պետք է ընդգրկվեն վաղ փուլերում ռետիկուլոէնդոթելային համակարգի կողմից քլիրենսի համադրելիությունը հաստատելու համար:

45. Մեկ կամ երկու սեռերի շրջանում 1 դեղաչափով կամ 2 դեղաչափերով ու մեկանգամյա ներմուծմամբ բաշխման հիմնական հետազոտությունը կարող է լինել բավարար:

46. Անալիտների պարունակությունը չափելու համար օրգանների և թիրախ-հյուսվածքների ընտրության դեպքում անհրաժեշտ է ուսումնասիրել առնվազն այն օրգանները, որոնք նույնականացվել են երկաթի ռեֆերենտ պատրաստուկի և վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի բաշխման մոդելով՝ ըստ աղյուսակում նշված երեք դեպոների: Ռետիկուլոէնդոթելային համակարգի դեպոյի համար երկաթի կոնցենտրացիաների չափման համար նախընտրելի օրգան է համարվում փայծաղը: Բաշխման չափման այլ մեթոդներ (օրինակ՝ տեսանելիացման տեխնոլոգիաները) նույնպես թույլատրելի են, եթե ապացուցված է դրանց արդյունավետությունը:

47. Քանի որ թաղանթով պատված նանոմասնիկներն աստիճանաբար ենթարկվում են քայքայման, ապա երկաթի ընդհանուր կոնցենտրացիայի չափումը չի արտացոլի երկաթի ֆիզիոլոգիական մակարդակը կամ օքսիդացման աստիճանը: Սակայն որոշակի դեպոյում պահպանվող երկաթի՝ ժամանակով պայմանավորված ձերբազատումն արտացոլում է պատրաստուկի դեգրադացման գործընթացը և դրա կենսաբանական նշանակությունը: Հետևաբար, ժամանակով պայմանավորված՝ տարբեր հյուսվածքներում երկաթի ընդհանուր պարունակության չափումը կարող է բավարար լինել՝ նանոմասնիկների դեգրադացման պրոֆիլը սահմանելու համար:

48. Երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի բաշխումը ըստ առանձին դեպոների պետք է սահմանվի՝ բացի հյուսվածքների կամ օրգանների մակարդակից, նաև բջջային մակարդակով: Ակնհայտ է, որ կարևոր փուլ է երկաթի բջջային բաշխման սահմանումը (այսինքն, լյարդում՝ Կուպֆերի բջիջներում կամ հեպատոցիտներում, պատրաստուկի բաշխման վայրի հաստատումը):

49. Հյուսվածքներում երկաթի կոնցենտրացիան չափելու համար կիրառվում է, օրինակ, ինդուկտիվ կապված պլազմայով սպեկտրաչափությունը (ԻԿՊ ՍՉ), ինդուկտիվ կապված պլազմայով ատոմային էմիսիոն սպեկտրաչափությունը (ԻԿՊ ԱԷՍ) կամ լուսաչափությունը: Բացի այդ, որպես լրացուցիչ մեթոդ, օգտագործվում է հյուսվածքներում երկաթի հյուսվածքաբանական որոշումը: Ցանկացած դեպքում, կարելի է կիրառել ավելի զգայուն մեթոդ, քանի որ երկաթի կոնցենտրացիայի ավելացումը ներերակային ներմուծման ժամանակ, որպես կանոն, և այդպես բավականին զգալի է: Նախընտրելի է ներկայացնել հյուսվածքի 1 գրամի համար նյութի քանակի մասին, ինչպես նաև դեղաչափում նյութի տոկոսային պարունակության մասին տվյալները (զանգվածային հավասարակշռության որոշմամբ):

50. Առաջարկվում է մշակել նանոմասնիկների քայքայման գործընթացի անալիզի լրացուցիչ և ավելի հստակ մեթոդներ: Օրինակ, բջջային և հյուսվածքային կուլտուրաների համակարգերը կարող են օգտագործվել նանոմասնիկների և դրանց դեգրադացման արգասիքների կլանման կամ ռետիկուլոէնդոթելային համակարգով, մակրոֆագերով կամ հեպատոցիտներով (Կուպֆերի բջիջներով) լուծվելու մեխանիզմն ուսումնասիրելու համար:

51. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների նմանությունը հաստատելու համար՝ կենսաբաշխման համեմատական նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքների գնահատման փորձի և անալիզի վիճակագրական մեթոդների կիրառման փորձի բացակայությամբ պայմանավորված, անհրաժեշտ է, որպեսզի համեմատական նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքում ստացվող տվյալները կրեն համալիր բնույթ (տարբեր խցերի վերջնական ցուցանիշների բազմության նկատմամբ երկարատև դիտարկման տվյալներ): Այնուհանդերձ, առաջարկվում է ձգտել համարժեքության հաստատման համար մշակված քանակական վիճակագրական մեթոդների կիրառմանը: Բացի այդ, հետազոտությունների հովանավորը պետք է հստակ սահմանի և հիմնավորի բաշխման ու քլիրենսի համադրելիության չափորոշիչները՝ նախքան հետազոտություններն սկսելը երկաթի ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկի հետ համեմատելու համար: Հյուսվածքներում երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկի բաշխման սահմանված ցանկացած տարբերության կլինիկական դրսևորում երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների միջև պետք է մանրամասն ուսումնասիրվի գրանցման դոսյեում (մոդուլ 2.4):

52. Կենսաբաշխման հետազոտության ընթացքում ստացված տվյալները կարող են անալիզի ենթարկվել անխցիկ մեթոդով՝ հաշվի առնելով ընտրանքային կերպով (նմուշի քայքայմամբ) փորձանմուշ վերցնելը՝ Сmах (առավելագույն քանակության), tmax (առավելագույն կոնցենտրացիայի պահի կամ քանակության) և AUC (ժամանակով պայմանավորված կոնցենտրացիայի կախվածության՝ կորի մակերեսի) ընդհանուր պարամետրերն ստանալու համար: Ֆիզիոլոգիապես հիմնավորված դեղակինետիկական մոդելի կամ էմպիրիկ մոդելների կիրառմամբ մոդելավորումը կարող է նաև օգտագործվել հեղուկում (հյուսվածքում) նյութի կոնցենտրացիայի (կամ քանակության) տվյալների անխցիկ անալիզը լրացնելու համար: Ընդհանուր պարամետրերը (Сmах, tmax, AUC) պետք է ստացվեն անալիզի երկու տեսակների՝ մոդելի և անխցիկ մեթոդի օգտագործմամբ:

Թունավորության հետազոտություններն ունեն ոչ բավարար զգայունություն՝ երկաթի վերարտադրված և ռեֆերենտ նանոկոլոիդային պատրաստուկների միջև տարբերությունները սահմանելու համար: Այդ պատճառով դրանք հարմար չեն այդ նպատակի համար և հանգեցնում են լաբորատոր կենդանիների ոչ ռացիոնալ օգտագործման: Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների անվտանգության հետ կապված առանձնահատուկ անհանգստությունների առկայության դեպքում դրանց լրամշակման համար կարող են բավարար լինել կենսաբաշխման հետազոտությունների դիզայնում ներառված՝ անվտանգության համապատասխան վերջնակետերի նշումը:

3. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունները

Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների դեղակինետիկական հետազոտությունները

53. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների դեղակինետիկան միշտ պետք է համեմատել ռեֆերենտ պատրաստուկի դեղակինետիկայի հետ: Դրա համար խորհուրդ է տրվում անցկացնել պատրաստուկների մեկանգամյա ներմուծմամբ զուգահեռ կամ հատվող հետազոտություն: Տվյալ հետազոտության մեջ հիմնական փոփոխական են ընդհանուր և տրանսֆերին-կապված երկաթի AUQ(0-t)-ը և Сmах-ը: Ֆոնին արվող ուղղումը խորհուրդ է տրվում միջանհատական փոփոխականությունը նվազեցնելու համար: Բացի այդ, կարող են ընդգրկվել նշանակություն ունեցող այլ վերջնակետեր: Անալիտիկ մեթոդների մշակումը և վալիդացումը պետք է ուղղված լինեն փորձանմուշ նախապատրաստելու պրոցեդուրայի կողմից ազդեցության բացակայությունը հաստատելուն և դրանցով պետք է ապահովվեն բոլոր կենսաանալիտիկ ադյունքների համապատասխանության վերիֆիկացման և մեկնաբանելիության մեթոդաբանությունների կիրառումը:

54. Եթե օգտագործվում է ռեպլիկատիվ դիզայն, ապա Сmах-ի թույլատրելի ընդգրկույթները կարող են ընդլայնվել՝ համաձայն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների: Այլ դեպքերում 90 %-անոց վստահության միջակայքը պետք է գտնվի 80,00-125,00 % ընդգրկույթում: Նմուշառման ժամանակահատվածը պետք է լինի բավականին երկար, որպեսզի հաստատվի, որ երկաթի կոնցենտրացիան իջեցվում է մինչև սկզբնական մակարդակ: Հետազոտության արդյունքների անալիզը պետք է անցկացվի in vitro որակի հսկողության փորձարկումների անալիզի հետ համատեղ:

Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների արդյունավետության և անվտանգության հետազոտությունները

55. Ստացված տվյալների (որակի համեմատում, նախակլինիկական տվյալներ և մարդու մասնակցությամբ դեղակինետիկայի հետազոտությունների տվյալներ) ամբողջական նմանությունը հաստատվելու պայմանով՝ համեմատվող արդյունավետությունը և անվտանգությունը հաստատելու համար թերապևտիկ համարժեքության հետագա հետազոտություն, որպես կանոն, չի պահանջվում:

56. Երկաթի ռեֆերենտ և վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկների միջև տարբերությունները, որոնք կարող են ազդել երկաթի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության վրա, համարվում են անդամ պետության լիազորված մարմնի (փորձագիտական կազմակերպության)՝ այդպիսի դեղապատրաստուկի գրանցումը մերժելու հիմնավորում:

57. Որակի հետազոտությունների, նախակլինիկական հետազոտությունների և մարդու մասնակցությամբ դեղակինետիկայի հետազոտությունների արդյունքներում էական տարբերությունների առկայության դեպքում, որոնցով հնարավոր է որոշել երկաթի ռեֆերենտ և վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկների միջև նմանության բացակայությունը, թերապևտիկ համարժեքության հետագա հետազոտությունների ընթացքում ստացված տվյալները չեն կարող համարվել անդամ պետության լիազորված մարմնի կողմից երկաթի այդպիսի վերարտադրված նանոկոլոիդային պատրաստուկի գրանցմանը հավանություն տալու հիմնավորում:

58. Անցկացված հետազոտությունների արդյունքում երկաթի 2 նանոկոլոիդային պատրաստուկների միջև ոչ էական տարբերությունների առկայության դեպքում թերապևտիկ համարժեքության հետազոտությունների անցկացումը կարող է անհրաժեշտ լինել պատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության վրա այդ տարբերությունների ազդեցության մասին հարցի լուծման համար:

59. Տարբերությունների հաստատման համար կլինիկական հետազոտության ընտրության դեպքում հայտատուն կարող է դիմել գիտական խորհրդատվության՝ Բժշկական կիրառության դեղապատրաստուկների գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան:

60. Կլինիկական հետազոտությունները պետք է անցկացվեն նվազագույնը 3 ամսվա ընթացքում՝ նմանատիպ էթիոլոգիայի անեմիայով պացիենտների (օրինակ՝ քրոնիկական երիկամային անբավարությամբ պացիենտների) խմբի մասնակցությամբ: Որպես կլինիկական հետազոտության վերջնակետեր պետք է ընդգրկվի հետևյալի գնահատականը՝

ա) ֆերիտին,

բ) տրանսֆերինի՝ երկաթով հարստացում.

գ) հեմոգլոբին.

դ) հետազոտության ընթացքում ստացված՝ երկաթի ընդհանուր դեղաչափ.

ե) հետազոտության ընթացքում ստացված՝ էրիթրոպոէթինի ընդհանուր դեղաչափ:

61. Այդպիսի հետազոտության ժամանակ վերջնակետերը պետք է ներառեն անվտանգության գնահատումը՝ կարճաժամկետ կիրառման դեպքում, առավել հաճախ հանդիպող անցանկալի երևույթների, ինչպես նաև այն մարկերների ուսումնասիրումը, որոնք կարող են նշել անվտանգության պրոֆիլում հետևյալ անցանկալի երևույթների առկայությունը՝

ա) կեղծ անաֆիլակտիկ ռեակցիաների հաճախականություն,

բ) տրանսֆերինի հետ չկապված (ազատ) երկաթ.

գ) անցանկալի երևույթների ընդհանուր հաճախականություն,

դ) օքսիդատիվ սթրեսի մարկերներ և ազատ ռադիկալների ակտիվություն:

Դեղազգոնությունը և ռիսկերի կառավարման պլանը՝ երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների համար

62. Երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների անվտանգության հիմնական խնդիրները կապված են այնպիսի անցանկալի ռեակցիաների հետ, ինչպիսիք են գերզգայունության ռեակցիաները (անաֆիլակտիկ, անաֆիլակտոիդ), ինչպես նաև օրգանների ախտահարմանը հանգեցնող երկաթի գերդոզավորման հետ:

63. Դեղակինետիկայի կարճաժամկետ հետազոտության ընթացքում գերզգայունության ռեակցիաների հաճախականությունը չի արտացոլում հետգրանցումային հետազոտությունների ընթացքում ռեակցիաների տվյալների իրական հաճախականությունը: Անվտանգության համար հատուկ նշանակություն ունեն երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկների ներերակային ներմուծումից հետո գերզգայունության ռեակցիաները: Այս առնչությամբ, ռիսկերի նվազեցման լրացուցիչ միջոցները պետք է ընդգրկվեն երկաթի բոլոր նանոկոլոիդային պատրաստուկների ռիսկերի կառավարման պլանի մեջ՝ ներառյալ անվտանգության մասին տարեկան ամփոփ հաշվետվությունների տրամադրումը:

64. Օրգանների ախտահարում առաջացնող երկաթի գերդոզավորման ռիսկը բնորոշ է երկաթի բոլոր նանոկոլոիդային պատրաստուկներին: Երկաթի գերդոզավորման ռիսկը կարող է զգալի նվազեցվել՝ կիրառմանը ներկայացվող ցուցումները (հակացուցումները) հստակ պահպանելու և երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկները ոչ ըստ նշանակության կամ սխալ նշանակության կիրառելը չթույլատրելու հաշվին:

65. Ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հիման վրա մշակված երկաթի նանոկոլոիդային պատրաստուկի ռիսկերի կառավարման պլանը, որպես կանոն, պետք է համընկնի կարևոր նույնականացված և հնարավոր ռիսկերի ու չբավականացնող տեղեկությունների առնչությամբ ռեֆերենտ պատրաստուկի համար պլանի հետ: