ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ԱԿՏԻՎ ԴԵՂԱԳՈՐԾԱԿԱՆ ԲԱՂԱԴՐԱՄԱՍԵՐԻ ՄՇԱԿՄԱՆ ԵՎ ԱՐՏԱԴՐՈՒԹՅԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

22 դեկտեմբերի 2020 թվականի

թիվ 26

քաղ. Մոսկվա

ԱԿՏԻՎ ԴԵՂԱԳՈՐԾԱԿԱՆ ԲԱՂԱԴՐԱՄԱՍԵՐԻ ՄՇԱԿՄԱՆ ԵՎ ԱՐՏԱԴՐՈՒԹՅԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան՝ «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին և «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 3-րդ կետին և 9-րդ հոդվածին համապատասխան, ինչպես նաև ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակմանն ու արտադրությանը ներկայացվող պահանջներում տարբերությունները վերացնելու համար Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների օրենսդրության ներդաշնակեցման նպատակներով,

հանձնարարում է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին՝ Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակման ու արտադրման ժամանակ կիրառել ձեռնարկը՝ հավելվածի համաձայն։

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ`

Մ. Մյասնիկովիչ

ՀԱՎԵԼՎԱԾ  Եվրասիական տնտեսական  հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի դեկտեմբերի 22-ի  թիվ 26 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակման և արտադրության վերաբերյալ

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Սույն ձեռնարկում նկարագրվում են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակման ու արտադրության գործընթացի նկատմամբ մոտեցումները՝ ներառյալ խառնուկների պարունակությունը նվազեցնելու համար անհրաժեշտ փուլերը, ինչպես նաև Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոններին համապատասխան՝ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.2.2-3.2.S.2.6 բաժիններում տեղեկություններ ներառելու վերաբերյալ հանձնարարականները։ Սույն ձեռնարկում բացատրվում են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 77 որոշմամբ հաստատված՝ Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների (այսուհետ՝ Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոններ) III մասի 2-րդ և 3-րդ գլուխներում նկարագրված՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակմանն ու արտադրությանը վերաբերող սկզբունքները, ինչպես նաև Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից ընդունվող՝ Դեղամիջոցների դեղագործական մշակման ձեռնարկում ներառված սկզբունքները։

2. Արտադրողն իրավունք ունի ընտրելու ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակման նկատմամբ տարբեր մոտեցումներ։ Սույն ձեռնարկում երկու հնարավոր մոտեցումները տարբերակելու համար օգտագործում են «ավանդական» մոտեցում և «ընդլայնված» մոտեցում եզրույթները։ Ավանդական մոտեցման դեպքում առաջադրվում են գործընթացի պարամետրերի տեղակայման կետերը և աշխատանքային ընդգրկույթները, իսկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի հսկողության ռազմավարությունը, որպես կանոն, հիմնված է արտադրության գործընթացի վերարտադրելիության հաստատման և փորձարկումների ժամանակ ընդունելիության սահմանված չափորոշիչների պահպանման վրա։ Ընդլայնված մոտեցման ժամանակ առավել ակտիվորեն են կիրառվում որակի համար ռիսկերի կառավարման սկզբունքներն ու գործիքները և արտադրության գործընթացի պարամետրերը, ինչպես նաև որակի կրիտիկական ցուցանիշների վրա ազդող եզակի գործողությունները բացահայտելու և հասկանալու համար գիտական տվյալները, ինչն անհրաժեշտ է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ամբողջ կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում գործող՝ որակի հսկողության համապատասխան ռազմավարություն մշակելու համար, և թույլ է տալիս սահմանել նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը)։

3. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ֆիզիկաքիմիական հատկությունները և դրա արտադրության գործընթացը ըմբռնելը կարող է օգտագործվել դեղապատրաստուկների որակի և անվտանգության գնահատման ժամանակ Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների (այսուհետ՝ Միություն, անդամ պետություններ) լիազորված մարմինների մոտեցումներն օպտիմալացնելու համար։ Ընդ որում, մոտեցումների օպտիմալացման աստիճանը պայմանավորված է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում բերված տեղեկությունների գիտական հիմնավորվածությամբ։

4. Սույն ձեռնարկը տարածվում է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների (այսուհետ՝ Կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոններ) 6-րդ գլխում և Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի սեպտեմբերի 7-ի թիվ 151 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկի որակի մասով նորմատիվ փաստաթղթի կազմման ձեռնարկի թիվ 1 հավելվածի II բաժնում նշված ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի վրա, ինչպես նաև կարող է կիրառվել արտադրանքի այլ տեսակների նկատմամբ՝ անդամ պետությունների համապատասխան լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների) հետ խորհրդակցելուց հետո։

5. Սույն ձեռնարկը չի կիրառվում դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման փուլերում գրանցման դոսյեն կազմելու ժամանակ, սակայն այն հարկավոր է հաշվի առնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մշակման գործընթացում։

II. Սահմանումները

6. Սույն ձեռնարկի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք ունեն հետևյալ իմաստը՝

«իրական ժամանակի ռեժիմում բացթողման փորձարկումներ»՝ (փորձարկումներ, որոնք թույլ են տալիս գնահատել և ապահովել ներարտադրական (միջանկյալ) արտադրանքի և (կամ) պատրաստի դեղապատրաստուկի որակը՝ հիմնվելով արտադրության գործընթացի տվյալների վրա, որոնք, որպես կանոն, ներառում են նյութի չափված ցուցանիշների և գործընթացի հսկողության հիմնավորված համակցությունը.

«պլատֆորմային արտադրություն»՝ մոտեցում նոր դեղապատրաստուկի արտադրության ռազմավարությունը մշակելու նկատմամբ՝ սկսած արտադրության գործընթացներից, որոնք համանման են նույն տեսակի այլ դեղապատրաստուկների արտադրման համար միևնույն դիմումատուի կողմից նախկինում կիրառված գործընթացներին (օրինակ՝ գոյություն ունեցող կրող բջիջը, բջջային կուլտուրան և մաքրման գործընթացները, որոնց նկատմամբ նշանակալի փորձ է կուտակվել, օգտագործելու միջոցով մոնոկլոնային հակամարմինների արտադրման ժամանակ).

«քիմիական ձևափոխման փուլ»՝ նախորդ մոլեկուլային ֆրագմենտ-նախանյութերից ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի քիմիական կառուցվածքի սինթեզի փուլ (որպես կանոն, նախատեսում է С-Х կամ С-С կապի առաջացում կամ խզում).

«դեղապատրաստուկի որակի նպատակային պրոֆիլ»՝ դեղապատրաստուկի որակի այն բնութագրերի նախապես ձևակերպված ամփոփագիրը, որոնք տեսականորեն կարելի է ստանալ դեղապատրաստուկի անվտանգությունն ու արդյունավետությունը հաշվի առնելով՝ որակի պլանավորված մակարդակն ապահովելու համար։

Սույն ձեռնարկում օգտագործվող մյուս հասկացությունները կիրառվում են Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոններով և Կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոններով սահմանված իմաստներով:

III. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակումը

7. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի մշակման նպատակն արտադրության այնպիսի գործընթաց ապահովելն է, որն ունակ է մշտապես արտադրելու առաջադրված որակի ակտիվ դեղագործական բաղադրամաս։

1. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կապը դեղապատրաստուկի հետ

8. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի պահանջվող որակը պայմանավորված է դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ դրա նշանակությամբ, ինչպես նաև դեղապատրաստուկի մշակման վրա ազդելու ունակություն ունեցող ֆիզիկական, քիմիական, կենսաբանական և միկրոկենսաբանական հատկություններով և բնութագրերով (օրինակ՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի լուծելիությունն ունակ է ազդելու դեղաձևի ընտրության վրա)։ Դեղապատրաստուկի որակի նպատակային պրոֆիլը, դեղապատրաստուկի որակի հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշները և իրենց քիմիական կառուցվածքով հարակից արտադրանքի արտադրման նախկին փորձը, կարող են օգնել բացահայտել մշակվող ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշները։ Որակի կրիտիկական ցուցանիշների գնահատման գործընթացը կարող է հետագա հղկման ենթարկվել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մշակման ընթացքում։

2. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման գործիքները

9. Որակի համար ռիսկերի կառավարում (Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների III մասի 2-րդ գլխին համապատասխան)՝ կարող է կիրառվել գործունեության տարբեր տեսակներում՝ ներառյալ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի կազմակերպման տարբերակների գնահատումը, որակի ցուցանիշների և արտադրության գործընթացի պարամետրերի գնահատումը, ինչպես նաև սերիաների որակի բարելավման ապահովումը դրանց ընթացիկ արտադրության ժամանակ։ Ռիսկերի գնահատումը կարելի է անցկացնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակման գործընթացի սկզբում և այն կրկնել տվյալների կուտակմանը զուգահեռ։ Կարելի է օգտագործել որակի համար ռիսկերի կառավարման ինչպես ձևայնացված, այնպես էլ չձևայնացված գործիքներ (օրինակ՝ պրոֆիլային գիտական գրականության մեջ նկարագրված գործիքները կամ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասն արտադրողի ներքին ընթացակարգերը)։

10. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մասին կուտակված գիտելիքների կառավարումը (Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների III մասի 3-րդ գլխին համապատասխան) նույնպես նպաստում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի մշակմանը։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մասին տեղեկությունների հնարավոր աղբյուրներ են դրա մշակման մասով հետազոտությունների՝ նախկինում ստացված տվյալները, կենսաբանական, քիմիական և ինժեներական ընդունված մոտեցումները, տեխնիկական գրականությունը և կուտակված արտադրական փորձը։ Նախկինում ձեռք բերված գիտելիքների հիման վրա ստացված տվյալները՝ ներառյալ պլատֆորմային արտադրությունը, կարող են օգտագործվել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արդյունաբերական արտադրության մշակումը հիմնավորելու համար և կարող են ապահովել դրա կրիտիկական փուլերի ըմբռնումը։

3. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման նկատմամբ մոտեցումները

11. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մշակման ռազմավարությունները կարող են տարբերվել տարբեր արտադրողների մոտ և միևնույն քիմիկա-դեղաբանական խմբի տարբեր ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար։ Մշակման նկատմամբ մոտեցումը և դրա ծավալը նույնպես կարող են փոփոխվել։ Այդպիսի փոփոխությունների մասին տեղեկատվությունը հարկավոր է ներառել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում։ Այս մոտեցումները կիրառելի են դեղապատրաստուկների մշակման և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի նկատմամբ։ Դիմումատուն կարող է ընտրել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մշակման նկատմամբ ավանդական կամ ընդլայնված մոտեցում կամ այդ մոտեցումների համակցությունը։

12. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի մշակման նկատմամբ ավանդական մոտեցումը ներառում է հետևյալը (սակայն չի սահմանափակվում դրանով).

ա) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի այն հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշների որոշումը, որոնք հնարավորություն են տալիս ուսումնասիրել և հսկել դեղապատրաստուկի որակի վրա ազդեցություն ունեցող բնութագրերը.

բ) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության պատշաճ գործընթացի որոշումը.

գ) հսկողության ռազմավարության որոշումը՝ արտադրության գործընթացի արդյունավետությունը և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի պահանջվող որակն ապահովելու նպատակով։

13. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման նկատմամբ ընդլայնված մոտեցումը լրացուցիչ նախատեսում է.

ա) արտադրության գործընթացն ըմբռնելու, գնահատելու և կատարելագործելու նկատմամբ համակարգված մոտեցման կիրառումը, այդ թվում՝ նախկինում ստացված տվյալների, փորձարարության և ռիսկերի գնահատման հիման վրա նյութերի որակի ցուցանիշների (ելակետային հումքի, ելանյութերի, օժանդակ նյութերի, ռեագենտների, լուծիչների, տեխնոլոգիական հավելումների, միջանկյալ արգասիքների) և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների վրա ազդելու ունակ՝ արտադրության գործընթացի պարամետրերի հայտնաբերումը.

բ) նյութերի որակի ցուցանիշները և արտադրության գործընթացի պարամետրերը ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների հետ կապող ֆունկցիոնալ կախվածությունների որոշումը.

գ) հսկողության պատշաճ ռազմավարություն ստեղծելու համար որակի համար ռիսկերի կառավարման հետ համակցված ընդլայնված մոտեցման օգտագործումը (օրինակ` նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) ստեղծումը նախատեսելը)։

14. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի առավել մանրամասն ուսումնասիրությունը և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման նկատմամբ ընդլայնված մոտեցման օգտագործման արդյունքում հայտնաբերված ֆիզիկաքիմիական հատկություններն ըմբռնելը կարող են նպաստել դեղապատրաստուկի որակի շարունակական բարելավմանը և դեղապատրաստուկի ամբողջ կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում դրա արտադրության գործընթացում նորարարությունների ներդրմանը։

IV. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշները

15. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշներն օգտագործվում են դրա մշակման գործընթացի ուղղվածությունը որոշելու համար։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մասին գիտելիքներ կուտակելուն և դրա արտադրության գործընթացը ըմբռնելուն զուգահեռ՝ թույլատրվում է փոփոխել որակի հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշների ցանկը։

16. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կրիտիկական ցուցանիշների շարքին սովորաբար դասվում են դրա նույնականացման, մաքրության, կենսաբանական ակտիվության և կայունության վրա ազդող հատկություններն ու բնութագրերը։ Եթե ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ֆիզիկական հատկությունները կարևոր են դեղապատրաստուկի արտադրման կամ ֆունկցիոնալ բնութագրերի համար, ապա դրանք կարելի է դասել որակի կրիտիկական ցուցանիշների շարքին։ Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկների որակի կրիտիկական ցուցանիշների մեծ մասը կապված է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հետ, հետևաբար դրանք դիտարկվում են որպես ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նախագծման կամ դրա արտադրության գործընթացի վերջնական արդյունք։

17. Խառնուկների պրոֆիլն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կարևոր հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշ է, եթե հաշվի առնենք խառնուկների հնարավոր ազդեցությունը դեղապատրաստուկի անվտանգության վրա։ Քիմիական միացությունների խառնուկների շարքին են դասվում օրգանական խառնուկները (ներառյալ հնարավոր մուտագեն խառնուկները), անօրգանական խառնուկները (օրինակ՝ մնացորդային մետաղները) և մնացորդային լուծիչները։ Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկների խառնուկները կարող են լինել արտադրական և հարակից։ Արտադրական խառնուկների շարքին են դասվում բջջային սուբստրատի հետ կապված խառնուկները (օրինակ` կրող բջջի սպիտակուցը (ԿԲՍ) և պրոդուցենտ բջջի ԴՆԹ-ն), բջիջների կուլտիվացման հետ կապված խառնուկները (օրինակ՝ սննդային միջավայրի բաղադրիչները), ստորադաս գործընթացների հետ կապված խառնուկները (օրինակ՝ աշտարակներից լվացահանվող նյութերը)։ Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկների որակի կրիտիկական ցուցանիշներ սահմանելը նաև պետք է նախատեսի կոնտամինանտների, այդ թվում՝ արտադրական գործընթացի մաս չկազմող, բոլոր ներմուծվող կողմնակի ագենտների անալիզի անցկացում (օրինակ՝ կողմնակի վիրուսներով, բակտերիաներով կամ միկոպլազմայով կոնտամինացման ժամանակ)։

18. Բարդ դեղապատրաստուկների որակի կրիտիկական ցուցանիշներ սահմանելը կարող է դժվար լինել (օրինակ՝ կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկները սովորաբար ունեն որակի այնքան մեծ թվով ցուցանիշներ, որ գրեթե անհնար է ամբողջությամբ գնահատել դրանցից յուրաքանչյուրի ազդեցությունը դեղապատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության վրա)։ Որակի կրիտիկական ցուցանիշները ռանգավորելու կամ դրանց համար առաջնահերթությունների բաշխման նպատակով հարկավոր է անցկացնել որակի համար ռիսկերի գնահատում։ Նախկինում ստացված գիտելիքները հարկավոր է օգտագործել մշակման սկզբում, իսկ որակի համար ռիսկերի գնահատումը՝ մշակման արդյունքներն ստացվելուն զուգահեռ (ներառյալ նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների տվյալները) դեղապատրաստուկի ամբողջ կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի գործողության մեխանիզմի և կենսաբանական բնութագրեր սահմանելու մասին գիտելիքները (օրինակ՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մոլեկուլում՝ տեղակալիչների դիրքերի և օրգանիզմում մոլեկուլի էֆեկտի իրագործման միջև կառուցվածքաֆունկցիոնալ կախվածությունները գնահատելուն ուղղված հետազոտությունների անցկացումը) կարող են ներդրում ունենալ դեղապատրատուկի որոշ ցուցանիշների որակի համար ռիսկերի գնահատման մեջ։

1. Նյութերի ցուցանիշները և արտադրության գործընթացի պարամետրերը ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշներին կապելը

19. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի մշակման ժամանակ հարկավոր է պարզել, թե նյութերի (ելակետային հումքի, ելանյութերի, ռեագենտների, լուծիչների, օժանդակ նյութերի, միջանկյալ արգասիքների) որակի որ ցուցանիշները և արտադրության գործընթացի որ պարամետրերն են հսկողության ենթակա։ Որակի համար ռիսկերի գնահատումը կարող է օգնել պարզելու այն նյութերի որակի ցուցանիշները և արտադրության գործընթացի պարամետրերը, որոնք կարող են ազդել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների վրա։ Որակի հսկողության ռազմավարությունը պետք է ներառի նյութերի այն ցուցանիշները և արտադրության գործընթացի այն պարամետրերը, որոնց կարևորությունն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի համար հաստատվել է։

20. Որակի համար ռիսկերի գնահատումը հեշտացնում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասն ստանալու համար օգտագործվող նյութերի նկատմամբ որակի հսկողության ռազմավարության տարրերը որոշելը, և կարող է ներառել արտադրության գործընթացի տեխնոլոգիական հնարավորությունների գնահատումը, կրիտիկական ցուցանիշների հայտնաբերելիությունը և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի վրա դրանց ազդեցության աստիճանը։ Օրինակ, ելակետային հումքում կամ միջանկյալ արգասիքում խառնուկի և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների միջև կապը գնահատելիս հարկավոր է հաշվի առնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի՝ այդ խառնուկները կամ դրանց ածանցյալները հեռացնելու ունակությունը։ Որակի համար ռիսկը, խառնուկներով պայմանավորված, որպես կանոն, կարելի է հսկել ելակետային հումքի (միջանկյալ արգասիքների) վերաբերյալ մասնագրերի և (կամ) հետագա փուլերում մաքրման լավ կարգավորված գործընթացի օգնությամբ։ Որակի համար ռիսկերի գնահատման արդյունքում կարող են նաև հայտնաբերվել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասում դրանք որոշելու սահմանափակ հնարավորություն ունեցող՝ որակի կրիտիկական ցուցանիշները (օրինակ՝ վիրուսային անվտանգությունը)։ Որակի այդպիսի կրիտիկական ցուցանիշները հարկավոր է հսկել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի համապատասխան նախորդ փուլում։

21. Քիմիական միացությունների մշակման դեպքում հիմնական ուշադրությունը կենտրոնանում է խառնուկների և դրանց հսկողության մասին գիտելիքների վրա։ Անհրաժեշտ է ըմբռնել խառնուկների առաջացման գործընթացը, դրանց հետագա փոփոխությունները (ռեակցիայի մեջ խառնուկի մտնելը կամ չմտնելը, քիմիական կառուցվածքը փոխելը կամ չփոխելը), դրանցից մաքրման գործընթացը (արդյոք խառնուկը հեռացվում է բյուրեղացման, լուծամզման միջոցով և այլն), ինչպես նաև այդ խառնուկների կապը վերջնական խառնուկների հետ, որոնք արդյունքում դառնում են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշներ։ Արտադրության գործընթացն անհրաժեշտ է գնահատել յուրաքանչյուր արտադրական փուլում խառնուկների նկատմամբ պատշաճ հսկողություն սահմանելու կետի համար։

22. Ավանդական մոտեցման ժամանակ նյութերի մասնագրերը և գործընթացի պարամետրերի ընդգրկույթները կարող են սկզբնապես հիմնվել սերիաների արտադրության պատմության և միատարբերակ փորձերի վրա։ Ընդլայնված մոտեցումը կարող է ապահովել նյութերի բնութագրերի և արտադրության գործընթացի պարամետրերի հետ որակի կրիտիկական ցուցանիշների և փոխազդեցությունների էֆեկտի փոխադարձ կապի առավել խորը ըմբռնումը։ Սույն ձեռնարկի 91-րդ կետի 1-ին օրինակում նկարագրված է նախկինում ստացված տվյալների և քիմիական սինթեզի սկզբունքների հիման վրա ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ստացման տեխնոլոգիական գործընթացի համար նախագծային դաշտի մշակումը։

23. Արտադրության այն գործընթացի փուլերը պարզելու համար, որոնք ամենայն հավանականությամբ ունակ են ազդել որակի հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշների վրա, ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) մշակման ժամանակ հարկավոր է օգտագործել որակի համար ռիսկերի գնահատումը։ Հետագայում ռիսկերի գնահատումը կարելի է օգտագործել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մշակման գործընթացը պլանավորելու համար՝ առավել խորն ուսումնասիրելով մշակման այն ոլորտները, որոնք կրիտիկական են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի և որակի միջև կապի տեսանկյունից։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մասնագրերի համապատասխան պարամետրերը և արտադրության գործընթացի պարամետրերի ընդգրկույթները որոշելու համար ընդլայնված մոտեցման օգտագործումը ներառում է՝

ա) գործընթացի փոփոխականության հնարավոր աղբյուրների հայտնաբերումը.

բ) գործընթացի նյութերի և պարամետրերի որակի այն ցուցանիշների հայտնաբերումը, որոնք ամենայն հավանականութամբ ամենամեծ ազդեցությունն ունեն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի վրա (այն կարող է հիմնվել նախկինում ստացած գիտելիքների և որակի համար ռիսկերի գնահատման նկատմամբ մոտեցումների վրա).

գ) հետազոտությունների պլանավորում և անցկացում (օրինակ՝ մեխանիստական և (կամ) կինետիկ գնահատումներ, մի քանի փոփոխականներով փորձերի դիզայն, իմիտացիոն հետազոտություններ, մոդելավորում) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նյութերի ցուցանիշների, գործընթացի պարամետրերի և որակի կրիտիկական ցուցանիշների միջև կապերի և կախվածության հայտնաբերման ու դրանց առկայությունը հաստատելու նպատակով.

դ) համապատասխան ընդգրկույթները որոշելու նպատակով տվյալների վերլուծություն և գնահատում՝ ներառյալ նախագծային դաշտի ստեղծումը (արտադրողի հայեցողությամբ)։

24. Արտադրության գործընթացի մշակման մասով հետազոտությունները խթանելու համար հարկավոր է մշակել և օգտագործել փոքրամասշտաբ մոդելներ։ Մոդելը մշակելիս հարկավոր է հաշվի առնել մասշտաբավորման էֆեկտները։ Այն պետք է ներկայացուցչական լինի արտադրության առաջարկվող արդյունաբերական գործընթացի համար։ Գիտականորեն հիմնավորված մոդելը կարող է թույլ տալ կանխատեսել որակը և կարող է օգտագործվել արտադրության և սարքավորումների մասշտաբավորման համար աշխատանքային պայմանների արտարկումը հիմնավորելու նպատակով։

2. Նախագծային դաշտ (նախագծային պարամետրերի տիրույթ)

25. Աշխատանքը նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) սահմաններում չի դիտարկվում որպես արտադրության գործընթացի փոփոխություն։ Նախագծային դաշտի սահմաններից դուրս գալը դիտարկվում է որպես արտադրության գործընթացի փոփոխություն և, որպես կանոն, հանգեցնում է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում հետգրանցումային փոփոխություններ կատարելու անհրաժեշտության։ Նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) առաջարկվում է դիմումատուի կողմից և համարվում է փորձաքննության օբյեկտ՝ դեղապատրաստուկի գրանցման և դրա գրանցումը հաստատելու գործընթացում։

26. Նախագծային դաշտ (նախագծային պարամետրերի տիրույթ) ստեղծելու սկզբունքները դեղապատրաստուկի մշակման նկատմամբ ընդլայնված մոտեցման դեպքում կիրառելի են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նկատմամբ։ Նյութերի որակի ցուցանիշների և արտադրության գործընթացի պարամետրերի փոփոխությունների կարևորությունը և ազդեցությունն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և նախագծային դաշտի սահմանների վրա պայմանավորված է արտադրության գործընթացը և դեղապատրաստուկի հատկություններն ըմբռնելու աստիճանով։

27. Նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) կարելի է ստեղծել՝ հիմնվելով նախկինում ստացած գիտելիքների, ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի և արտադրության գործընթացի հիմնական սկզբունքների և (կամ) էմպիրիկ ըմբռնման վրա։ Արտադրության տարբեր մասշտաբների և տարբեր սարքավորումների դեպքում նախագծային դաշտերը հիմնավորելու նպատակով կարելի է օգտագործել մոդելներ (օրինակ՝ որակական, քանակական)։

28. Նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) կարելի է ստեղծել եզակի գործողության համար (օրինակ՝ ռեակցիայի, բյուրեղացման, թորման, մաքրման) կամ ընտրված եզակի գործողություների համակցության համար։ Այդպիսի նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) մեջ ներառվող եզակի գործողությունները հարկավոր է, որպես կանոն, ընտրել որակի կրիտիկական ցուցանիշների վրա դրանց ազդեցության հիման վրա, դրանք պարտադիր չէ, որ լինեն հաջորդական։ Հարկավոր է գնահատել արտադրության գործընթացի փուլերի միջև փոխադարձ կապը՝ խառնուկների կումուլյատիվ առաջացման ու հեռացման նկատմամբ հսկողություն սահմանելու նպատակով։ Նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը), որն ընդգրկում է մի քանի եզակի գործողություններ, կարող է ապահովել ավելի մեծ արտադրական ճկունություն։

29. Որոշ կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար նախագծային դաշտի մշակումն ու հաստատումը կարող է դժվար լինել՝ կապված այնպիսի գործոնների հետ, որոնք ներառում են գործընթացի փոփոխականությունը և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի բարդությունը (օրինակ՝ հետտրանսլյացիոն մոդիֆիկացիաները)։ Նշված գործոնները կարող են ազդել մնացորդային ռիսկի վրա (օրինակ՝ արտադրության մասշտաբի փոփոխության նկատմամբ որակի ցուցանիշների զգայունությամբ պայմանավորվածփոխականությաննը և ակտիվ որակի կրիտիկական ցուցանիշների չկանխատեսված փոփոխությունների հնարավորությունը), որը պահպանվում է նախագծային դաշտը հաստատելուց հետո։ Մնացորդային ռիսկի մեծությամբ պայմանավորված՝ դիմումատուի համար նպատակահարմար է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում նկարագրել այն միջոցները, որոնք ձեռնարկվում են հետգրանցումային փուլում նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) սահմաններում որակի և արտադրական գործընթացի ցուցանիշների տեղաշարժի ժամանակ։ Նշված միջոցները պետք է բնութագրեն, թե ինչպես կարելի է օգտագործել գործընթացի մասին գիտելիքները, հաստատված նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) ներսում որակի և արտադրական գործընթացի ցուցանիշների տեղաշարժից հետո արտադրանքի որակի գնահատման համար որակի հսկողության ռազմավարությունը և բնութագրերի որոշման մեթոդները։

V. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման մասին տեղեկատվությունը

30. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի մշակման մասին տեղեկություններում (առավելապես դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.2.6 բաժնում) հարկավոր է արտացոլել մշակման գործընթացի ժամանակ տեղի ունեցող էական փոփոխությունները, ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ռելեվանտ սերիաները (մշակման որոշակի փուլին համապատասխանող ներկայացուցչական սերիաները) կապել դրա ստացման համար օգտագործված՝ արտադրության գործընթացի մշակման փուլի հետ, և բացատրել, թե ինչպես են արտադրության գործընթացի և հսկողության ռազմավարության կարևոր ասպեկտները որոշելիս օգտագործվել նախկինում ստացած գիտելիքները, որակի համար ռիսկերի գնահատումը և այլ հետազոտություններ (օրինակ՝ փորձարարական հետազոտություններ, մոդելավորում, նմանակում)։ Արտադրության գործընթացի մշակման մասին տեղեկությունները պետք է լինեն տրամաբանորեն կազմակերպված և լավ ըմբռնելի։ Արտադրողներն իրավունք ունեն արտադրության գործընթացի մշակման մասին տեղեկությունները տրամադրել ազատ ձևով՝ հաշվի առնելով սույն բաժնի 31-րդ կետին համապատասխան առաջարկությունները։

1. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության ամբողջ գործընթացի մշակման ամփոփագիրը

31. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման վերաբերյալ բաժինը հարկավոր է սկսել ամփոփագրից, որը նկարագրում է գործընթացի մշակման կարևոր փուլերը և բացատրում, թե ինչպես են դրանք կապված ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նպատակային որակի ձեռքբերումն ապահովելու հետ։ Ամփոփագիրը ներառում է.

ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների ցանկը.

արտադրության գործընթացի մշակման փուլերի և որակի հսկողության ռազմավարության նշանակալի փոփոխությունների հակիրճ նկարագրությունը.

ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների վրա ազդող նյութերի ցուցանիշները և արտադրության գործընթացի պարամետրերի հակիրճ նկարագրությունը.

բոլոր նախագծային դաշտերի մշակման հակիրճ նկարագրությունը։

Դեղապատրաստուկի արտադրության ամբողջ գործընթացի մշակման ամփոփագրից հետո գրանցման դոսյեի՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի մշակման վերաբերյալ բաժնում ներառվում են մանրամասնեցված տեղեկություններ՝ սույն բաժնի 32-44-րդ կետերին համապատասխան։

2. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշները

32. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման վերաբերյալ բաժնում հարկավոր է թվարկել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշները և ներկայացնել դրանց ընտրության հիմնավորումը։ Որոշ դեպքերում հարկավոր է հիմնավորել, թե ինչու այլ հատկություններ և բնութագրեր, որոնք կարող էին դիտարկվել որպես որակի հնարավոր կրիտիկական ցուցանիշներ, ներառված չեն որակի կրիտիկական ցուցանիշների ցանկում։

33. Հարկավոր է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի համապատասխան բաժիններում պարունակվող այն տեղեկությունների վերաբերյալ ներկայացնել հղումներ (օրինակ՝ 3-րդ մոդուլի 3.2.S.3.1 բաժնում), որոնցով հիմնավորվում է այդպիսի հատկությունների և բնութագրերի ընտրությունը՝ որպես որակի կրիտիկական ցուցանիշներ։ Դեղապատրաստուկի որակի կրիտիկական ցուցանիշների հետ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների կապի նկարագրությունը հարկավոր է ներկայացնել գրանցման դոսյեի՝ դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման վերաբերյալ բաժնում (օրինակ՝ 3-րդ մոդուլի 3.2.Р.2.1 բաժնում)։

3. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի պատմությունը

34. Գրանցման դոսյեում հարկավոր է ներկայացնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացում կատարված էական փոփոխությունների նկարագրությունը և վերլուծությունը կամ արտադրական հարթակը.

դեղապատրաստուկը գրանցման ներկայացնելու համար օգտագործված ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սերիաները (օրինակ՝ նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտություններում կամ կայունության հետազոտություններում օգտագործված սերիաները).

արդյունաբերական մասշտաբի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սերիաները (առկայության դեպքում)։

Նկարագրությունը պետք է ունենա ժամանակագրային հաջորդականություն և ավարտվի շրջանառության մեջ դնելու համար նախատեսված արդյունաբերական մասշտաբի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սերիաների՝ գրանցմանը ներկայացվող արտադրության գործընթացով։

35. Առաջարկվում է ներկայացնել (օրինակ՝ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.4.4 բաժնում) կամ նշել նախկինում թողարկված սերիաների մասին այն տեղեկությունների վերաբերյալ հղումը (սերիայի չափը կամ մասշտաբը, արտադրման վայրը և ամսաթիվը, օգտագործված տեխնոլոգիական սխեման և գործընթացը, նպատակային նշանակությունը (օրինակ՝ կոնկրետ թունաբանական կամ կլինիկական հետազոտության մեջ)), որոնք թույլ են տալիս հիմնավորել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ռելեվանտային սերիաների համեմատական անալիտիկ փորձարկումների տվյալները։

36. Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի առնչությամբ անհրաժեշտ է բացատրել յուրաքանչյուր էական փոփոխության պատճառը՝ միաժամանակ ներկայացնելով ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և (կամ) (եթե կիրառելի է) միջանկյալ արգասիքի որակի վրա դրանց հնարավոր ազդեցության գնահատականը։

37. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի նախորդ տարբերակների նկարագրությանը վերաբերող բաժինը պետք է պարունակի մշակման ժամանակ այդ բաղադրամասերի համադրելիության վերլուծությունը՝ Կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 9.1 գլխին համապատասխան։ Դրանում անհրաժեշտ է ներառել ստացված տվյալների վերլուծությունը, այդ թվում՝ փորձարկումների ընտրության և փորձարկումների արդյունքների գնահատման հիմնավորումը։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և համապատասխան դեղապատրաստուկի վրա արտադրական փոփոխությունների ազդեցությունը գնահատելու համար անցկացվող փորձարկումները կարող են նաև ներառել նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունները։ Հարկավոր է այդ հետազոտությունների վերաբերյալ խաչաձև հղումները ներկայացնել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի այլ մոդուլներում։

4. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման մասով հետազոտությունները

38. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում առաջարկվում է թվարկել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման մասով հետազոտությունները և որակի համար ռիսկերի գնահատումը, որոնք օգտագործվել են շրջանառության մեջ դրվելու համար նախատեսված արդյունաբերական մասշտաբի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սերիաների արտադրության գործընթացի կարևոր ասպեկտները հիմնավորելու համար, ինչպես նաև՝ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում նկարագրված հսկողության ռազմավարությունը (օրինակ՝ աղյուսակի ձևով)։ Հարկավոր է ներկայացնել յուրաքանչյուր անցկացված հետազոտության կամ որակի համար ռիսկերի գնահատման նպատակը կամ վերջնական նշանակությունը։

39. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման մասով յուրաքանչյուր անցկացված հետազոտություն կամ որակի համար ռիսկերի գնահատում պետք է ուղեկցվի հակիրճ ամփոփագրով՝ պահպանելով բավարար ծավալով տեղեկություններ, որպեսզի դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի գնահատում կատարող փորձագետը կարողանա հասկանալ հետազոտության նպատակը, ստացված տվյալները, դրանց վերլուծության եղանակը, արված եզրակացությունները և հետազոտության ազդեցությունը ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի կամ հետագա մշակման վրա։

40. Հարկավոր է նկարագրել և վերլուծել առանձին հետազոտված պարամետրերը և ընդգրկույթները՝ առևտրային նպատակներով կիրառելու համար նախատեսված սերիաների արտադրության գործընթացի առաջարկվող աշխատանքային պայմանների կամ նախագծային դաշտի հետ փոխադարձ կապի մեջ (նկարագրված է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.2.2 բաժնում)։ Անհրաժեշտ է բավարար չափով նկարագրել որակի համար ռիսկերի գնահատման գործիքները և հետազոտության արդյունքները, որոնց վրա է հիմնվում նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը)։ Սույն ձեռնարկի 91-րդ կետի 2-րդ օրինակը բացատրում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) մշակման ժամանակ գնահատված պարամետրերի առնչությամբ որակի համար ռիսկերի ռանգավորման նկատմամբ մոտեցումը։ Եթե նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) մշակման մեջ բերվում են ավելի վաղ ստացված տվյալների վերաբերյալ հղումներ, ապա անհրաժեշտ է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ներկայացնել համապատասխան տվյալներ և (անհրաժեշտության դեպքում) հիմնավորել դրանց նշանակալիությունը կոնկրետ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրման համար։

41. Հարկավոր է նաև նկարագրել փոքրամասշտաբ մոդելներ, եթե դրանք օգտագործվել են արդյունաբերական սերիաների արտադրության գործընթացի մշակումը հիմնավորելու համար։

5. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի և արտադրության գործընթացի նկատմամբ հսկողության նկարագրությունը

42. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի նկարագրությունը արտադրության այն գործընթացի նկարագրությունն է, որը դիմումատուն պարտավորվում է կատարել արդյունաբերական մասշտաբի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սերիաները շրջանառության մեջ դնելիս։ Գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.2.2 բաժնում հարկավոր է ներկայացնել արտադրության գործընթացի և դրա հսկողության նկարագրման համար բավարար տեղեկություններ։

43. Արտադրության գործընթացի նկարագրությունը հարկավոր է ներկայացնել բլոկ-սխեմայի և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության ընթացակարգերի հաջորդական նկարագրության ձևով։ Նկարագրության մեջ հարկավոր է նախատեսել ներարտադրական հսկողություն՝ արտադրության գործընթացի յուրաքանչյուր փուլում։ Եթե արտադրության գործընթացի փուլը պայմանավորված է մասշտաբով, ապա տարբեր աշխատանքային մասշտաբներ ընդգրկելու նպատակով նկարագրության մեջ անհրաժեշտ է ներառել արտադրության փուլերի մասշտաբավորման գործոնները։ Արտադրության գործընթացի բոլոր նախագծային դաշտերն անհրաժեշտ է ներառել արտադրության գործընթացի նկարագրության մեջ։ Սույն ձեռնարկի 91-րդ կետի 3-րդ օրինակը պատկերացում է տալիս կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկի համար նախատեսված նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետրերի տիրույթի) մասին։

44. Շատ կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկներ ունեն բարդ, վերադաս արտադրության գործընթացներ. այդ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի սերիաներն ստանալու ժամանակ դիմում են մասնատմանը և միավորմանը (փուլինգի)։ Հարկավոր է հիմնավորել, թե ինչպես է արտադրողն ստանում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սերիան (օրինակ՝ հավաքածուների կամ միջանկյալ արգասիքների մասնատում և միավորում), ներկայացնել տեղեկություններ սերիայի չափի կամ մասշտաբի և այդ սերիաների համարակալման մասին։

VI. Ելանյութերի և դրանց աղբյուրների ընտրությունը

1. Սինթետիկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար ելանյութերի ընտրությունը

45. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի սկզբնակետը որոշելիս (այսինքն՝ ելանյութեր ընտրելիս) հաշվի են առնվում հետևյալ ընդհանուր սկզբունքներն ու պարամետրերը.

ելանյութերի և աշխատանքային պայմանների որակի ցուցանիշների այնպիսի փոփոխություններ, որոնք տեղի են ունենում արտադրության գործընթացի սկզբնական փուլերում և ավելի փոքր ազդեցություն են ունենում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի վրա.

արտադրական գործընթացի ռիսկի աստիճանի և փուլերի քանակի միջև կախվածությունը (հաշվարկվում է արտադրության գործընթացի ավարտին) հետևյալ երկու գործոնների փոխազդեցության արդյունք է. առաջինը վերաբերում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ֆիզիկական հատկություններին, երկրորդը՝ խառնուկների առաջացման և դրանց մաքրման գործընթացին։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ֆիզիկական հատկությունները որոշվում են բյուրեղացման ավարտական փուլի և հետագա գործողությունների ընթացքում (օրինակ՝ աղում, միկրոնացում), որոնք կատարվում են արտադրության գործընթացի վերջում։ Որպես կանոն, արտադրության գործընթացի վաղ փուլում ներմուծվող կամ առաջացող խառնուկների հեռացման հնարավորություններն ավելի շատ են (օրինակ՝ անջատված միջանկյալ արգասիքների լվացում, բյուրեղացում), քան արտադրության գործընթացի ավելի ուշ փուլերում առաջացող խառնուկներինը, այդ պատճառով ավելի փոքր է հավանականությունը, որ առաջինները կընկնեն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մեջ։ Դրա հետ մեկտեղ, որոշ դեպքերում (օրինակ՝ պինդ ֆազում պեպտիդների կամ օլիգոնուկլեոտիդների սինթեզի դեպքում) արտադրության գործընթացի ավարտից առաջ ռիսկի և փուլերի քանակի միջև կախվածությունը պակաս արտահայտված է.

անդամ պետության լիազորված մարմինը (փորձագիտական կազմակերպությունը) գնահատում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և դրա արտադրության գործընթացի նկատմամբ հսկողության, այդ թվում՝ խառնուկների նկատմամբ համապատասխան հսկողության, բավարար աստիճանը։ Այդ գնահատումն անցկացնելու համար դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում պետք է մանրամասն նկարագրված լինի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացը և պարունակի պարզաբանումներ այն մասին, թե ինչպես են արտադրության գործընթացի ժամանակ առաջանում խառնուկներ, ինչպես կարող են արտադրության գործընթացում կատարված փոփոխություններն ազդել խառնուկների առաջացման, վարքի և դրանցից մաքրման վրա և թե ինչն է առաջարկվող ռազմավարությունը համապատասխան դարձնում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի համար։ Դա, որպես կանոն, նախատեսում է նաև ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի ընթացքում մոլեկուլների քիմիական ձևափոխման տարբեր փուլերի նկարագրությունը.

ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի խառնուկների պրոֆիլի վրա ազդող արտադրական փուլերը, որպես կանոն, հարկավոր է ներառել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.2 բաժնում նկարագրված արտադրության գործընթացի մեջ.

ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի յուրաքանչյուր ճյուղ (եթե այն ունի համընկնող բնույթ) սկսվում է մեկ կամ մի քանի ելանյութերից։ Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների II մասի դրույթները կիրառվում են արտադրության գործընթացի յուրաքանչյուր ճյուղի նկատմամբ՝ սկսած առաջին անգամ ելանյութի օգտագործումից։ Արտադրական փուլերի իրականացումը Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոններին համապատասխան հսկողության պատշաճ ռազմավարության հետ մեկտեղ ապահովում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակը.

ելանյութը պետքյութը ն սահմանված քիմիական հատկություններով և կառուցվածքով նյութ։ Չառանձնացված միջանկյալ արգասիքները, որպես կանոն, չեն դիտարկվում որպես պատշաճ ելանյութեր.

ելանյութը ներառվում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կառուցվածքի մեջ որպես դրա էական կառուցվածքային մաս (այսինքն՝ օգտագործվում է որպես ռեագենտ, լուծիչ և այլ ելակետային հումք՝ կիրառումից տարբերվող նպատակներով)։ Աղերի, եթերների և այլ պարզ ածանցյալների ստացման համար օգտագործվող հանրամատչելի քիմիական նյութերը հարկավոր է դիտարկել որպես ռեագենտներ։

Ելանյութեր ընտրելիս վերը թվարկված սկզբունքները հարկավոր է հաշվի առնել միասին վերցված, և դրանք չկիրառել առանձին (բոլոր սկզբունքների ամբողջական դիտարկումը բերված է սույն ձեռնարկի 91-րդ կետի 4-րդ օրինակում)։

2. Կիսասինթետիկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար ելանյութերի ընտրությունը

46. Որոշ դեպքերում նպատակահարմար է, որ դիմումատուն նկարագրի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացը՝ սկսած ելանյութի (միկրոօրգանիզմի կամ բուսական հումքի) աղբյուրից։ Եթե հնարավոր է հաստատել, որ սինթեզի գործընթացի՝ անջատված միջանկյալ արգասիքներից մեկը բավարարում է սույն ձեռնարկի 45-րդ կետում նկարագրված՝ սինթետիկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար ելանյութերի ընտրությանը ներկայացվող պայմանները, ապա թույլատրվում է անջատված միջանկյալ արգասիքն առաջարկել որպես ելանյութ։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասն արտադրողը նաև պարտավոր է գնահատել, թե արդյոք առաջարկվող ելանյութը հնարավոր է դարձնում իր որակի ցուցանիշների, այդ թվում՝ խառնուկների պրոֆիլի, բնութագրումն անալիտիկ քիմիայի մեթոդներով, և արդյոք խմորումը կամ բուսական հումքը և լուծամզման գործընթացն ազդում են այդ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի խառնուկների պրոֆիլի վրա։ Հարկավոր է նաև գնահատել մանրէային և այլ տեսակի կոնտամինացման ռիսկերը։

3. Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար աղբյուրի և ելանյութերի ընտրությունը

47. Կենսատեխնոլոգիական և որոշ կենսաբանական ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության համար որպես սկզբնական փուլ օգտագործվում են բջիջների բանկերը։ Որոշ դեպքերում դրանք դիտարկվում են որպես նյութերի աղբյուրներ, այլ դեպքերում՝ որպես ելանյութեր։ Դրանց ընտրության և նկարագրության մասով ցուցումները պարունակվում են Կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 1-ին, 2-րդ և 5.2 գլուխներում։

4. Գրանցման դոսյեում ելանյութի և աղբյուր նյութի մասին տեղեկատվություն ներկայացնելը

48. Դիմումատուները պարտավոր են գրանցման դոսյեում թվարկել բոլոր առաջարկվող ելանյութերն ու նյութերի աղբյուրները և ներկայացնել համապատասխան մասնագրերը։ Սինթետիկ և կիսասինթետիկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար առաջարկվող ելանյութերի ընտրությունը հարկավոր է հիմնավորել։

5. Սինթետիկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար ելանյութերի ընտրության հիմնավորումը

49. Դիմումատուն պարտավոր է ներկայացնել սույն ձեռնարկի 45-46-րդ կետերում նկարագրված ընդհանուր սկզբունքների տեսանկյունից յուրաքանչյուր առաջարկվող ելանյութի պիտանիության հիմնավորումը։ Հիմնավորման մեջ հարկավոր է ներառել տեղեկություններ հետևյալի մասին.

ա) ելանյութի մեջ խառնուկ հայտնաբերելու՝ անալիտիկ մեթոդիկաների ունակությունը.

բ) խառնուկների առաջացման և դրանց ու դրանց ածանցյալների հեռացման գործընթացը՝ մշակման հետագա փուլերում.

գ) յուրաքանչյուր ելանյութի և հսկողության ռազմավարության վրա առաջարկվող մասնագրի ազդեցությունը։

50. Դիմումատուն, որպես հիմնավորում, պարտավոր է ներկայացնել բլոկ-սխեմա, որում նկարագրվում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության ընթացիկ սինթետիկ եղանակը՝ առաջարկվող ելանյութերի հստակ նշմամբ։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի սինթեզի համար անհրաժեշտ ելանյութերի մասնագրի, ելանյութից մինչև վերջնական արտադրանք՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի սինթեզի եղանակների փոփոխությունները պետք է ներառվեն գրանցման դոսյեում՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառման համարկան կիրառակ դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 19 հավելվածով նախատեսված ընթացակարգերին համապատասխան։ Բացի այդ, ելանյութերը և ելանյութերի մատակարարները պետք է համապատասխանեն «Քիմիական արտադրանքի անվտանգության մասին» (ԵԱՏՄ ՏԿ 041/2017) և, եթե կիրառելի է, «Սննդային արտադրանքի անվտանգության մասին» (ՄՄ ՏԿ 021/2011) տեխնիկական կանոնակարգերի մասով Միության իրավունքի մաս կազմող ակտերին։

51. Որպես կանոն, կարիք չկա, որպեսզի դիմումատուն հիմնավորի համաշխարհային շուկայում քիմիական միացության օգտագործումը որպես ելանյութ, այն դեպքերում, երբ քիմիական միացությունն արդեն գտնվում է շրջանառության մեջ անդամ պետությունների ոչ դեղագործական շուկայում, սակայն դեղապատրաստուկների արտադրման համար որպես ելանյութ չի օգտագործվում։ Պատվերով սինթեզված (ոչ արդյունաբերական մասշտաբներով) քիմիական միացությունները չեն համարվում համաշխարհային շուկայում հասանելի։ Եթե պատվերով սինթեզի միջոցով ստացված քիմիական միացությունը առաջարկվում է որպես ելանյութ, ապա դրա կիրառումն անհրաժեշտ է հիմնավորել սույն ձեռնարկի 45-46-րդ կետերում շարադրված՝ ելանյութերի ընտրության ընդհանուր սկզբունքներին համապատասխան։

52. Երբեմն շուկայում շրջանառության մեջ գտնվող ելանյութի որակի հաստատունությունն ապահովելու նպատակով ակտիվ դեղագործական բաղադրամասն արտադրողից կարող են պահանջվել մաքրման լրացուցիչ փուլեր։ Այդպիսի դեպքերում մաքրման լրացուցիչ փուլերն անհրաժեշտ է ներառել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի նկարագրության մեջ։ Հարկավոր է, որպես կանոն, ներկայացնել ձեռք բերվող և մաքրված ելանյութի մասնագրերը։

6. Կիսասինթետիկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար ելանյութերի ընտրության հիմնավորումը

53. Եթե անջատված միջանկյալ արգասիքն առաջարկվում է որպես ելանյութ՝ կիսասինթետիկ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի համար, ապա դիմումատուն պետք է ներկայացնի հիմնավորում առ այն, որ առաջարկվող ելանյութը բավարարում է սույն ձեռնարկի 45-46-րդ կետերում շարադրված՝ ելանյութերի ընտրության ընդհանուր սկզբունքները։ Հակառակ դեպքում դիմումատուն պարտավոր է նկարագրել արտադրության գործընթացը՝ սկսած միկրոօրգանիզմներից կամ բուսական հումքից, և ապահովել այդ ելանյութերի որակավորման անցկացումը։

7. Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար նյութերի աղբյուրների կամ ելանյութերի որակավորումը

54. Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար նյութերի աղբյուրների կամ ելանյութերի որակավորման մասին ցուցումները պարունակվում են Կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 1, 2 և 5.2 գլուխներում։

VII. Հսկողության ռազմավարությունը

1. Հիմնական սկզբունքները

55. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության յուրաքանչյուր գործընթաց՝ անկախ դրա մշակման մեթոդից (ավանդական կամ ընդլայնված մոտեցումների կամ դրանց որոշակի համակցության օգնությամբ) նախատեսում է հսկողության որոշակի ռազմավարություն։

56. Հսկողության ռազմավարությունը կարող է ներառել հետևյալ փուլերը (սակայն չսահմանափակվել դրանցով)՝

հսկողություն նյութերի պարամետրերի (օրինակ` ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ելակետային հումք, ելանութեր, միջանկյալ արգասիքներ, ռեագենտներ, առաջնային փաթեթավորման նյութեր և այլն) նկատմամբ.

արտադրության գործընթացի դիզայնում ներկառուցված հսկողությունը (օրինակ՝ կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մաքրման փուլերի կամ ռեագենտների (քիմիական միացությունների) ավելացման կարգի հաջորդականությունը).

ներարտադրական հսկողությունը (օրինակ՝ ներարտադրական փորձարկումները և գործընթացի պարամետրերի նկատմամբ հսկողությունը).

ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նկատմամբ հսկողությունը (օրինակ՝ բացթողման փորձարկումը)։

2. Հսկողության ռազմավարության մշակման նկատմամբ մոտեցումները

57. Հսկողության ռազմավարությունը մշակում են մոտեցումները համակցելու միջոցով՝ որակի որոշ կրիտիկական ցուցանիշների, փուլերի կամ եզակի գործողությունների համար օգտագործելով ավանդական մոտեցումը, իսկ որակի այլ ցուցանիշների, փուլերի կամ եզակի գործողությունների համար՝ ընդլայնված մոտեցումը։

58. Արտադրության գործընթացի մշակման և հսկողության ռազմավարության նկատմամբ ավանդական մոտեցման դեպքում արտադրության շարունակականությունն ապահովելու նպատակով նպատակային կետերը և աշխատանքային ընդգրկույթներն նդգրկույթներպատնեղ ընդգրկույթում՝ հիմնվելով ստացված՝ արտադրության մասին տվյալների վրա։ Մեծ ուշադրություն է դարձվում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի փուլում որակի կրիտիկական ցուցանիշների գնահատմանը (այսինքն՝ վերջնական արտադրանքի փորձարկումներին)։ Ավանդական մոտեցումը՝ աշխատանքային ընդգրկույթների համար փոփոխականությունը (օրինակ՝ ելանյութերի) հաշվի առնելու նպատակով, սահմանափակ ճկունություն է ապահովում միայն։

59. Արտադրության գործընթացի նկատմամբ ընդլայնված մոտեցումը հնարավորություն է տալիս ավելի խորն ըմբռնել արտադրության գործընթացը, ինչպես նաև դեղապատրաստուկի ֆիզիկաքիմիական, դեղաբանական հատկությունները, քան դա հնարավոր է ավանդական մոտեցման դեպքում՝ թույլ տալով առավել համակարգված հայտնաբերել փոփոխականության աղբյուրները։ Դա թույլ է տալիս մշակել պարամետրերի, ցուցանիշների և ընթացակարգերի ավելի արդյունավետ հսկողություն։ Թույլատրվում է հսկողության ռազմավարությունը մշակել մի քանի մոտեցմամբ (փուլով), ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի ըմբռնման խորացմանը զուգահեռ, դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում։ Ընդլայնված մոտեցման վրա հիմնված հսկողության ռազմավարությունը գործընթացի պարամետրերի աշխատանքային ընդգրկույթներին կարող է ճկունություն հաղորդել՝ թույլ տալով հաշվիվ րած մոտեցման վրա հիմնվ (օրինակ՝ ելակետային հումքի, ելանյութերի)։

3. Որակի հսկողության ռազմավարության մշակմանն առնչվող հարցերը

60. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակն ապահովելու համար հսկողության ռազմավարությունը պետք է ապահովի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի յուրաքանչյուր կրիտիկական ցուցանիշի գտնվելը համապատասխան ընդգրկույթի, սահմանի կամ հատկանիշի արժեքի բաշխման սահմաններում։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մասնագրի նախապատրաստումը հսկողության ընդհանուր ռազմավարության մաս է, մասնագրի մեջ անհրաժեշտ չէ ներառել որակի բոլոր կրիտիկական ցուցանիշները։ Որակի կրիտիկական ցուցանիշները կարելի է ներառել մասնագրի մեջ և դրանք հաստատել պատրաստի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասը փորձարկելու միջոցով (որակի հսկողության ռազմավարության 1-ին տարբերակ) կամ մասնագրի մեջ ներառել որակի կրիտիկական ցուցանիշները և դրանք հաստատել նախորդ փուլերի նկատմամբ հսկողության միջոցով (օրինակ՝ իրական ժամանակի ռեժիմում բացթողման փորձարկումների ժամանակ) (որակի նկատմամբ հսկողության ռազմավարության 2-րդ տարբերակ) կամ թույլատրվում է որակի կրիտիկական ցուցանիշները չներառել մասնագրի մեջ, բայց ապահովել դրանց գնահատումն արտադրության գործընթացի նախորդ փուլերի նկատմամբ հսկողության միջոցով (որակի հսկողության ռազմավարության 3-րդ տարբերակ)։ Նախորդ փուլերի նկատմամբ հսկողության օրինակներ են՝

ներարտադրական հսկողությունը.

գործընթացի պարամետրերի չափումների օգտագործումը և (կամ) արտադրության գործընթացում ներարտադրական նյութերի այն բնութագրերի հսկողությունը, որոնք ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի համար որակի կրիտիկական ցուցանիշներ են։ Որոշ դեպքերում արտադրության գործընթացի նկատմամբ հսկողությունն ուժեղացնելու և բացթողման ժամանակ որակը պահպանելու համար կարելի է օգտագործել գործընթացային անալիտիկ տեխնոլոգիաներ (Process Analytical Technology – PAT)։

61. Գործընթացի մշակման նկատմամբ մոտեցման ընտրված տարբերակից անկախ (ավանդական կամ ընդլայնված)՝ նախորդ փուլերի նկատմամբ հսկողության օգտագործումը պետք է հիմնված լինի որակի կրիտիկական ցուցանիշների փոփոխականության աղբյուրների բնույթի գնահատման և ըմբռնման վրա։

62. Հարկավոր է հաշվի առնել արտադրության գործընթացի նախորդ փուլերում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի վրա ազդող գործոնները (օրինակ՝ ջերմաստիճանային փոփոխությունները, օքսիդացման պայմանները, լուսավորությունը, իոնների պարունակությունը և մեխանիկական սթրեսը)։

63. Հսկողության ռազմավարությունը մշակելիս անհրաժեշտ է, որպեսզի արտադրողը նախատեսի արտադրության գործընթացի մեկ կամ մի քանի փուլերում կոնկրետ որակի կրիտիկական ցուցանիշի նկատմամբ հսկողությունը՝ պայմանավորված այդ ցուցանիշին առնչվող ռիսկով, և հսկողության առանձին տեսակների՝ հնարավոր խնդիրը հայտնաբերելու ունակությունները (օրինակ՝ մանրէազերծված քիմիական միացություններում կամ կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերում բակտերիալ և վիրուսային կոնտամինացիայի ցածր քանակություն հայտնաբերելու սահմանափակ ունակությունը)։ Ստուգիչ փորձարկումների՝ հնարավոր խնդիրը հայտնաբերելու սահմանափակ ունակության դեպքերում համարվում է, որ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի փորձարկումները ոչ բավարար չափով են ապահովում որակը, ուստի հսկողության ռազմավարության մեջ ներառվում է լրացուցիչ հսկողություն (օրինակ՝ ցուցանիշների հսկողություն կամ ներարտադրական հսկողություն)։

64. Արտադրության գործընթացում օգտագործվող ամբողջ ելակետային հումքի որակը պետք է համապատասխանի իր նպատակային նշանակությանը։ Արտադրության գործընթացի ավարտին մոտ կատարվող գործողություններում օգտագործվող ելակետային հումքը ակտիվ դեղագործական բաղադրամասում խառնուկներ ներմուծելու ավելի մեծ ներուժ ունի, քան արտադրության գործընթացի վերադաս փուլերում օգտագործվող ելակետային հումքը։ Սրա հետ կապված, արտադրողները պարտավոր են նախատեսել ավելի խիստ հսկողություն այդպիսի նյութերի որակի նկատմամբ՝ գործընթացի վերադաս փուլերում օգտագործվող համանման նյութերի համեմատ։

4. Գրանցման դոսյեում որակի հսկողության ռազմավարության մասին տեղեկություններ ներկայացնելը

65. Որակի հսկողության ռազմավարությունը բնութագրող տեղեկությունները պետք է ներառեն հսկողության ռազմավարության առանձին տարրերի մանրամասն նկարագրություն, ինչպես նաև, եթե դա արդարացված է, ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հսկողության ամբողջ ռազմավարության ամփոփագիրը։ Հսկողության ամբողջ ռազմավարության տեսողական ընկալումը և ըմբռնումը դյուրացնելու նպատակով թույլատրվում է ամփոփագիրը ներկայացնել աղյուսակի ձևով կամ գծապատկերի տեսքով (որակի հսկողության ռազմավարության ամփոփագիրը աղյուսակի ձևով բերված է սույն ձեռնարկի 91-րդ կետի 5-րդ օրինակում)։ Ամփոփագրում հարկավոր է ներկայացնել դրանց համատեղ կիրառման դեպքում հսկողության ռազմավարության առանձին տարրերի կողմից ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի առաջադրված մակարդակի ապահովման հիմնավորումը։

66. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության հսկողության ռազմավարության առանձին տարրեր հարկավոր է տեղադրել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի համապատասխան բաժիններում, ներառելով՝

ա) արտադրական գործընթացի և դրա նկատմամբ հսկողության նկարագրությունը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.2 բաժին).

բ) ելանյութերի նկատմամբ հսկողությունը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.3 բաժին).

գ) կրիտիկական փուլերի և միջանկյալ արգասիքների նկատմամբ հսկողությունը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.4 բաժին).

դ) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի նկատմամբ հսկողությունը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.4 բաժին).

ե) փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.6 բաժին)։

VIII. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի վալիդացումը և գնահատումը

1. Հիմնական սկզբունքները

67. Արտադրության գործընթացի վալիդացումը փաստաթղթավորված ապացույցն է այն բանի, որ առաջադրված պարամետրերի սահմաններում իրականացվող գործընթացը կարող է աշխատել արդյունավետ և վերարտադրելի հիմքով, որ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կամ միջանկյալ արգասիքի արտադրության ժամանակ համապատասխանում է նախապես սահմանված մասնագրերին և որակի ցուցանիշներին։

68. Արտադրության գործընթացի վալիդացումը կարող է նախատեսել այնպիսի տվյալների հավաքագրում և գնահատում՝ սկսած պլանավորման փուլից և արտադրության ամբողջ գործընթացի ժամանակ, որոնք գիտականորեն ապացուցում են գործընթացի՝ մշտապես որակյալ ակտիվ դեղագործական բաղադրամաս տալու ունակությունը։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացն անհրաժեշտ է վալիդացնել՝ նախքան ստացվող դեղապատրաստուկը շրջանառության մեջ դնելը։

69. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կենսատեխնոլոգիական գործընթացների կամ հականեխիչ մշակման և մանրէազերծման գործընթացի փուլերի ժամանակ արտադրության գործընթացի վալիդացումը հիմնավորելու համար ներկայացված տվյալները ներառվում են գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.5 բաժնում։ Ոչ մանրէազերծ քիմիական միացություններ հանդիսացող ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի նկատմամբ արտադրության գործընթացի վալիդացման մասով հետազոտությունների արդյունքները, որպես կանոն, գրանցման դոսյեում չեն ներառվում։

70. Արտադրության գործընթացի վալիդացումը, որպես կանոն, նախատեսում է արդյունաբերական սերիաների վերաբերյալ բավարար քանակով տվյալների հավաքագրում (Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների II մասի 12.5 բաժնին համապատասխան)։ Սերիաների քանակը կարող է պայմանավորված լինել, բայց չսահմանափակվել հետևյալ մի շարք գործոններով.

ա) վալիդացվող արտադրության գործընթացի բարդություն,

բ) արտադրության գործընթացի փոփոխականության աստիճան,

գ) հասանելի փորձարարական տվյալների և (կամ) առանձին գործընթացի մասին գիտելիքների ծավալ։

71. Որպես արտադրության գործընթացի ավանդական վալիդացման այլընտրանք՝ թույլատրվում է կիրառել առևտրային օգտագործման համար նախատեսված սերիաների արտադրության գործընթացի շարունակական վերիֆիկացումը՝ առաջնային արտադրության գործընթացի վալիդացման արձանագրության շրջանակներում, ինչպես նաև արտադրության գործընթացի փոփոխությունների դեպքում՝ պատրաստուկի մնացած կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում շարունակական կատարելագործման նպատակով։

2. Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի համար կիրառվող հսկողության ռազմավարության սկզբունքները

72. Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի գրանցման դոսյեում՝ գործընթացի վալիդացումը հիմնավորելու համար ներկայացված տեղեկությունները, որպես կանոն, պարունակում են առևտրային օգտագործման համար նախատեսված սերիաների արտադրության գործընթացի վալիդացման մասով հետազոտություններ և փոքրամասշտաբ հետազոտություններ։ Արտադրության գործընթացի վալիդացման համար նախատեսված սերիաները պետք է արտացոլեն առևտրային օգտագործման համար նախատեսված սերիաների արտադրության գործընթացը՝ հաշվի առնելով սերիաների արտադրության գործընթացի նկարագրության մեջ տրված՝ սերիայի սահմանումը։

73. Փոքրամասշտաբ հետազոտությունների արդյունքների ներդրումը ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի ընդհանուր վալիդացման և դրա հսկողության ռազմավարության մեջ պայմանավորված կլինի ոչ մեծ մասշտաբով մոդելի՝ առևտրային օգտագործման համար նախատեսված սերիաների առաջարկվող արտադրության գործընթացը բավարար չափով արտացոլելու ունակության հաստատմամբ։ Հարկավոր է ներկայացնել տվյալներ, որոնցով հաստատվում է, որ մոդելը ենթադրում է մասշտաբավորումը և արտացոլում է արդյունաբերական մասշտաբի սերիաների արտադրության գործընթացը։ Փոքրամասշտաբ մոդելի պիտանիության հաջող հաստատումը կարող է հնարավորություն տալ արտադրողներին առաջարկել արտադրության գործընթացի այնպիսի վալիդացում, որն ավելի պակաս չափով է պայմանավորված առևտրային օգտագործման համար նախատեսված սերիաների փորձարկումներով։ Առևտրային օգտագործման համար նախատեսված սերիաների տվյալներով պետք է հաստատվեն վալիդացման գործընթացի հիմնավորման նպատակով տվյալների ստացման համար անցկացվող փոքրամասշտաբ հետազոտությունների արդյունքները։ Ձեռնարկի վերաբերյալ գիտական հիմնավորումները կամ հղումները, որոնք չեն պահանջում կամ հատուկ բացառում են այդ հետազոտությունները, կարող են որպես բավարար հիմնավորում ծառայել միայն փոքր մասշտաբով որոշակի հետազոտությունների անցկացման համար (օրինակ՝ վիրուսների հեռացում)։

74. Անհրաժեշտ է անցկացնել հետազոտություններ արտադրության գործընթացի՝ հարակից խառնուկները, արտադրական խառնուկները և հնարավոր կոնտամինանտները հեռացնելու ունակությունը հաստատելու նպատակով (օրինակ՝ վիրուսները՝ մարդկային կամ կենդանական ծագման նյութերի օգտագործման ընթացքում)։

75. Քրոմատագրման աշտարակների կենսական պարբերաշրջանը հաստատելու համար անցկացվող փորձարկումները կարող են նախատեսել փոքրամասշտաբ մոդելներում փորձարարական փորձարկումներ, սակայն դրանք հաստատում են պահանջում արդյունաբերական մասշտաբի արտադրության ընթացքում։

76. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արդյունաբերական սերիաների արտադրության համար հարկավոր է գնահատել բջիջների սահմանային in vitro տարիքը: Համապատասխան պատրաստուկների վերաբերյալ առավել մանրամասն ցուցումներ պարունակվում են Կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 2-րդ և 5.2 գլուխներում։

77. Եթե օգտագործվում է պլատֆորմային արտադրության փորձը, ապա գրանցման մասին դիմումը ներկայացնելու պահին հարկավոր է հաստատել հսկողության ռազմավարության պիտանիությունը և պատշաճորեն վալիդացնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացը։ Լիամասշտաբ վալիդացման հետազոտությունները պետք է, որպես կանոն, ներառեն արտադրության գործընթացի ավարտական փուլի և արտադրական հարթակի մասին այն տվյալները, որոնք օգտագործվում են դեղամիջոցի արդյունաբերական սերիաների արտադրության համար։

3. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում արտադրության գործընթացի մշակման մասին տեղեկություններ և այդ գործընթացի հետ կապված այլ տեղեկություններ ներկայացնելը

78. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի մշակման նկատմամբ ընդլայնված մոտեցման օգտագործումը հանգեցնում է այնպիսի տեղեկությունների ստացմանը, որոնց տեղն ընդհանուր տեխնիկական փաստաթղթում որոշված չէ։ Արտադրության գործընթացի մշակման մասին տեղեկությունները հարկավոր է ներառել գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժնում։ Մշակման մասով հետազոտությունների արդյունքների մասին ստացված այլ տեղեկություններ կարելի է տարբեր եղանակներով ներառել ընդհանուր տեխնիկական փաստաթղթում։

79. Դիմումատուն պետք է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ներկայացնի արտադրության գործընթացի մշակման վերաբերյալ բոլոր տեղեկությունների վերաբերյալ խաչաձև հղումներ։ Ի լրումն գրանցման դոսյեում ներառված տեղեկությունների՝ սույն ձեռնարկում դիտարկվող որոշ հարցեր (օրինակ՝ կենսական պարբերաշրջանի կառավարումը, շարունակական կատարելագործումը) դիտարկվում են դիմումատուի՝ որակի դեղագործական համակարգի շրջանակներում՝ Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների III մասի 3-րդ գլխին համապատասխան։

IX. Որակի համար ռիսկերի կառավարումը և գործընթացի մշակումը

80. Որակի համար ռիսկերի կառավարումը կարելի է իրականացնել արտադրության գործընթացի մշակման և իրագործման տարբեր փուլերում։ Մշակման վերաբերյալ որոշումներ ընդունելու և հիմնավորելու համար օգտագործված գնահատականները (օրինակ՝ որակի համար ռիսկերի գնահատումը և ֆունկցիոնալ կախվածությունները, որոնք ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշները կապում են նյութերի ցուցանիշների և գործընթացի պարամետրերի հետ) բերվում են դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժնում։

1. Որակի կրիտիկական ցուցանիշները

81. Գրանցման դոսյեի՝ արտադրության գործընթացի մշակման վերաբերյալ 3.2.S.2.6 բաժնում անհրաժեշտ է թվարկել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշները և որպես այդպիսի ցուցանիշներ ներկայացնել այդ հատկությունների կամ բնութագրերի ընտրության հիմնավորումը։ Դրա հետ մեկտեղ՝ կառուցվածքային բնութագրերը որոշելու առնչությամբ հետազոտությունների մասին մանրամասն տեղեկությունները, որոնցով հիմնավորվում է որպես որակի կրիտիկական ցուցանիշներ այդ հատկությունների և բնութագրերի ընտրությունը, հարկավոր է ներկայացնել ընդհանուր տեխնիկական փաստաթղթի համապատասխան բաժիններում (օրինակ՝ գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.3.1, 3.2.S.7 բաժիններում)։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի այն կրիտիկական ցուցանիշների որոշակի վերլուծությունը, որոնք կապված են դեղապատրաստուկի որակի կրիտիկական ցուցանիշների հետ, նպատակահարմար է ներառել գրանցման դոսյեի 3.2.Р.2.1 բաժնում։

2. Նախագծային դաշտ (նախագծային պարամետրերի տիրույթ)

82. Որպես առաջարկվող արտադրության գործընթացի տարր՝ նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) կարելի է նկարագրել գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.2 բաժնում, որը պարունակում է արտադրության գործընթացի և դրա նկատմամբ հսկողության նկարագրությունը։ Լրացուցիչ տեղեկություններ, եթե կիրառելի է, թույլատրվում է ներկայացնել գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.4 բաժնում։ Արտադրության գործընթացի մշակման մասով հետազոտությունների ընդհանրացումը և նկարագրությունը, որոնք նախագծային դաշտի ստեղծման համար հիմք են, բերվում են դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժնում։ Նախագծային դաշտի կապը հսկողության ընդհանուր ռազմավարության հետ կարելի է վերլուծել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3.2.S.4.5 բաժնում։

3. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հսկողության ռազմավարությունը

83. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հսկողության ամփոփիչ ռազմավարության ընդհանրացումը ներառված է գրանցման դոսյեի 3.2.S.4.5 բաժնում։ Ելանյութերի նկատմամբ հսկողության, արտադրության գործընթացների նկատմամբ հսկողության և ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի նկատմամբ հսկողության մասին մանրամասն տեղեկությունները հարկավոր է ներառել ընդհանուր տեխնիկական փաստաթղթի համապատասխան բաժիններում (օրինակ՝ արտադրական գործընթացի և դրա նկատմամբ հսկողության նկարագրությունը՝ գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.2.2 բաժին, ելանյութերի նկատմամբ հսկողությունը՝ գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.2.3 բաժին, կրիտիկական փուլերի և միջանկյալ արգասիքների նկատմամբ հսկողությունը՝ գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.2.4 բաժին, ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մասնագիր՝ գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.S.4.1 բաժին)։ Արտադրության գործընթացի փոփոխությունների ընթացքում հսկողության ռազմավարության էական փոփոխությունների հակիրճ նկարագրությունը հարկավոր է ներկայացնել գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժնում։

4. Դեղամիջոցի կենսական պարբերաշրջանի կառավարումը

84. Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների III մասի 3 գլխում նկարագրված որակի համակարգի տարրերը և ղեկավարության պարտականությունները նախատեսված են դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի յուրաքանչյուր փուլում գիտականորեն հիմնավորված և որակի համար ռիսկերի գնահատման վրա հիմնված մոտեցումներ ներդնելու համար՝ նպաստելով դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի ամբողջ ընթացքում արտադրական գործընթացի շարունակական կատարելագործմանը: Դեղապատրաստուկի և դրա արտադրության գործընթացի մասին գիտելիքների կառավարումը հարկավոր է իրականացնել դեղապատրաստուկի ամբողջ առևտրային կյանքի ընթացքում՝ սկսած դեղապատրաստուկի մշակումից և վերջացրած դրա շուկայահանմամբ։

85. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության գործընթացի մշակումը և կատարելագործումը, որպես կանոն, շարունակվում է դրա կենսական պարբերաշրջանի ամբողջ ընթացքում: Արտադրության գործընթացի արդյունավետությունը՝ ներառյալ հսկողության ռազմավարության արդյունավետությունը, ենթակա է պարբերական գնահատման։ Առևտրային օգտագործման համար նախատեսված սերիաների արտադրության գործընթացի մասին գիտելիքը կարելի է օգտագործել արտադրության գործընթացի և դրա աշխատանքի ըմբռնման հետագա բարելավման համար, ինչպես նաև ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակն ապահովելու նպատակով հսկողության ռազմավարությունը շտկելու համար։ Այլ պատրաստուկների կամ նոր նորարարական տեխնոլոգիաների մասին ստացված գիտելիքները նույնպես իրենց ներդրումն ունեն այդ նպատակների իրականացման մեջ։ Արտադրության գործընթացի շարունակական կատարելագործումը և հաջող վալիդացումը կամ արտադրության գործընթացի շարունակական վերիֆիկացումը պահանջում են հսկողության պատշաճ և արդյունավետ ռազմավարություն։

86. Դեղապատրաստուկի ամբողջ կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում անհրաժեշտ է հետևել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և դրա արտադրության գործընթացի մասին գիտելիքների կառավարման նկատմամբ համակարգված մոտեցմանը։ Գիտելիքների նմանատիպ կառավարումը պետք է նախատեսի նաև արտադրության գործընթացի մշակման, տեխնոլոգիաները սեփական հարթակ և պայմանագրային արտադրողներին փոխանցելու մասով գործունեությունը, ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում վալիդացման գործընթացի մասով հետազոտությունները և փոփոխությունների կառավարման մասով գործունեությունը։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի արտադրության մեջ ներգրավված բոլոր հարթակներում արտադրության գործընթաց իրականացնելու և հսկողության ռազմավարություն իրագործելու համար հարկավոր է, ըստ անհրաժեշտության, կիսվել արտադրության գործընթացի մասին գիտելիքներով։

87. Անդամ պետության լիազորված մարմին (փորձագիտական կազմակերպություն) գրանցման դոսյեն առաջին անգամ ներկայացնելիս, դիմումատուն իրավունք ունի գրանցման դոսյեի նյութերի կազմում ներառել դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում որոշակի հետագա փոփոխությունների կառավարման եղանակի մասին առաջարկություն՝ ներառյալ հսկողության ռազմավարության փոփոխությունը։ Որպես կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի կառավարման և արտադրության գործընթացի պարամետրերի օրինակ՝ կարելի է օգտագործել սույն ձեռնարկի 91-րդ կետի 2-րդ օրինակում բերված ռազմավարությունը։

88. Արտադրության գործընթացի ցանկացած առաջարկվող փոփոխություն ենթակա է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և, եթե դա հիմնավորված է, դեղապատրաստուկի որակի վրա դրա ազդեցության գնահատման։ Այդպիսի գնահատումը հիմնվում է արտադրության գործընթացի գիտական ըմբռնման վրա, իսկ դրա արդյունքն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կամ բուն դեղապատրաստուկի որակի վրա առաջարկվող փոփոխության ազդեցության վերլուծության համար անհրաժեշտ փորձարկումների որոշումն է։ Առաջարկվող փոփոխության ազդեցությունը վերլուծելու համար քիմիական միացությունների անհրաժեշտ փորձարկումները կարող են նախատեսել, սակայն չսահմանափակվել ընթացիկ և հնարավոր նոր խառնուկների գնահատմամբ, ինչպես նաև անալիտիկ մեթոդիկաների՝ նոր խառնուկներ հայտնաբերելու ունակության գնահատմամբ։ Փորձարկումները հարկավոր է անցկացնել արտադրության գործընթացի համապատասխան փուլում (օրինակ՝ միջանկյալ արգասիքի կամ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի վրա) առաջարկվող փոփոխությունից հետո։ Կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության գործընթացի փոփոխությունները նույնպես դիտարկվում են Կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 9.1 գլխում։

89. Բոլոր փոփոխությունները պետք է լինեն որակի համակարգի մաս կազմող՝ ներքին փոփոխությունների կառավարման գործընթացների օբյեկտ։ Դա ներառում է նաև նախագծային դաշտի (նախագծային պարամետերի տիրույթի) ներսում փոփոխությունները, ինչն անդամ պետությունների լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների) կողմից հաստատում չի պահանջում։

90. Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղամիջոցների գրանցման և փորձարկման կանոնների թիվ 10 հավելվածին համապատասխան ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մաստեր-ֆայլի իրավատերերը պետք է բոլոր փոփոխությունների մասին հայտնեն անդամ պետության լիազորված մարմնին (փորձագիտական կազմակերպությանը), ինչպես նաև դեղապատրաստուկն արտադրողին։ Դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեում էական փոփոխություններ կատարելը թույլատրվում է միայն անդամ պետության լիազորված մարմնին (փորձագիտական կազմակերպությանը) ծանուցելուց և Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 19 հավելվածին համապատասխան ընթացակարգը կատարելուց հետո։

X. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի որակի հսկողության ռազմավարության տարբերակների օրինակներ

91. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի որակի հսկողության ռազմավարության տարբերակների՝ սույն բաժնում բերված օրինակները ներառում են վարկածային իրավիճակների նկարագրությունը և օգտագործվում են բացառապես ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի հսկողության ռազմավարության մշակման նկատմամբ մոտեցումները բացատրելու համար։ Դրանք չեն կարող օգտագործվել որպես ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի հսկողության այս կամ այն ռազմավարության ընտրության հիմնավորում։

Օրինակ 1. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ելանյութերի ցուցանիշների և արտադրության գործընթացի տեխնոլոգիական պարամետրերի և քիմիական սինթեզի միջոցով ստացվող ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների միջև կապը

Տվյալ օրինակում բերված է նախկինում ստացված տվյալների և քիմիական սինթեզի հիմնական սկզբունքների հիման վրա ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ստացման տեխնոլոգիական գործընթացի համար նախագծային դաշտի մշակման սխեման։ Այն արտացոլում է 1-ին նկարում ներկայացված՝ ռեակցիաների հաջորդականության 5-րդ փուլում (ռեակցիաների այդ հաջոդականությունը նաև կիրառվում է 4-րդ օրինակում) նյութերի խառնուրդի հիդրոլիզի արդյունքում խառնուկի ստացումը հսկող պարամետրերի ընդգրկույթները որոշելու նկատմամբ ավանդական և ընդլայնված մոտեցումը։

Նկար 1. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի սխեմա

5-րդ փուլում F միջանկյալ արգասիքի առաջացումից հետո նյութերի խառնուրդը տաքացնում են՝ օգտագործելով հետադարձ սառնարան։ Տաքացման ժամանակ F միջանկյալ արգասիքի հիդրոլիզի հաշվին հիդրոլիզի արդյունքում առաջանում է ԿԽ-ն (կոպիտ խառնուկը)։

Սինթեզի տվյալ պարզեցված օրինակում այն F միջանկյալ արգասիքի միակ ռեակցիան է, որը տեղի է ունենում տաքացման ժամանակ։ Տեխնոլոգիական գործընթացը պլանավորելիս արվել են հետևյալ ենթադրությունները՝

F միջանկյալ արգասիքի կոնցենտրացիան նյութերի խառնուրդում մնում է մոտավորապես հաստատուն.

նյութերի խառնուրդի տաքացման ջերմաստիճանը պահվում է հաստատուն մակարդակի վրա։

F միջանկյալ արգասիքում հիդրոլիզի արդյունքում առաջացող ԿԽ խառնուկի համար ընդունելիության չափորոշիչը հավասար է 0,3 %-ի (հիմնված է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների և հետագա փուլերի՝ խառնուկը հեռացնելու հաստատված ունակության վրա).

նյութերի տաքացվող խառնուրդում ջրի նախնական պարունակությունը պայմանավորված է Е միջանկյալ արգասիքում առկա ջրի պարունակությամբ, որը հսկվում է «Զանգվածի կորուստը՝ չորացնելիս» թեստի օգնությամբ։

Նյութերի խառնուրդի տաքացման ժամանակը և ջրի կոնցենտրացիան սահմանվել են որպես F միջանկյալ արգասիքի հիդրոլիզի վրա ազդող կարևորագույն պարամետրեր։ Նախկինում ստացված գիտելիքների և ռիսկերի գնահատման հիման վրա մնացած հնարավոր գործոնները ճանաչվել են ոչ էական։

Սպասվում է, որ ռեակցիան կընթանա երկրորդ կարգի կինետիկային համապատասխան՝ քիմիական ռեակցիայի կինետիկան նկարագրող դիֆերենցիալ հավասարման համաձայն՝

որտեղ՝

[ԿԽ խառնուկը] ռեակցիայի արգասիքում խառնուկի կոնցենտրացիան է.

t-ն՝ ժամանակը.

k-ն՝ քիմիական ռեակցիայի արագության կոնստանտը.

[Н2О]-ն՝ նյութերի խառնուրդում ջրի կոնցենտրացիան.

[F]՝ նյութերի խառնուրդում F միջանկյալ արգասիքի կոնցենտրացիան։

Նյութերի խառնուրդի տաքացման ժամանակի և Е միջանկյալ արգասիքում առկա ջրի պարունակության հետ F միջանկյալ արգասիքի հիդրոլիզի աստիճանը բնութագրում է հետևյալ էմպիրիկ գծագիրը.

Նկար 2. F միջանկյալ արգասիքի հիդրոլիզի և ԿԽ խառնուկի առաջացման աստիճանը նյութերի խառնուրդի տաքացման գործընթացում

Ավանդական մոտեցումն առանց նախագծային դաշտի մշակման

Ավանդական մոտեցման դեպքում տվյալ օրինակում ներկայացված հիդրոլիզի վերաբերյալ տեղեկություններն օգտագործվում են ջրի պարունակության և F միջանկյալ արգասիքում խառնուկի կողմից հիդրոլիզի արդյունքում 0,3 %-ին հավասար ընդունելիության չափորոշիչների ձեռքբերման ժամանակի մասով ընդունելիության հաստատված ընդգրկույթն ընտրելու համար, ինչը, որպես կանոն, իրականացվում է նպատակային և առավելագույն արժեքը սահմանելու միջոցով, օրինակ՝

Е միջանկյալ արգասիքի չորացում, որպեսզի ջրի պարունակությունը չգերազանցի 1,0 %-ը.

տաքացման նպատակային ժամանակը՝ 1 ժամին հավասար, տաքացման առավելագույն ժամանակը՝ 3 ժամին հավասար։

Ընդլայնված մոտեցում

2-րդ կարգի կինետիկայի դիֆերենցիալ հավասարումը կարելի է ինտեգրել և լուծել անալիտիկ եղանակով.

որտեղ՝

М = [H2O]0/[F]0-ը ջրի սկզբնական կոնցենտրացիայի և F միջանկյալ արգասիքի սկզբնական կոնցենտրացիայի հարաբերակցությունն է խառնուրդում.

XF = [X]/[F]0-ը F միջանկյալ արգասիքում հիդրոլիզի արդյունքում խառնուկի կոնցենտրացիայի և F միջանկյալ արգասիքի սկզբնական կոնցենտրացիայի տաքացման շարունակականությամբ պայմանավորված հարաբերակցությունն է խառնուրդում.

[H2O]0-ը՝ ջրի սկզբնական կոնցենտրացիան խառնուրդում.

[F]0-ը՝ F միջանկյալ արգասիքի սկզբնական կոնցենտրացիան խառնուրդում.

k-ն՝ քիմիական ռեակցիայի արագության կոնստանտը.

t-ն՝ ժամանակը։

 (t) ժամանակի մասով այս հավասարման լուծումը թույլատրում է հաշվարկել ջրի սկզբնական պարունակության և հիդրոլիզի արդյունքում խառնուկի նպատակային պարունակության ցանկացած համակցության տաքացման առավելագույն թույլատրելի ժամանակը (տաքացվող խառնուրդում F միջանկյալ արգասիքի սկզբնական կոնցենտրացիան, ըստ էության, սերիայից սերիա կմնա նույնը)։ F միջանկյալ արգասիքում հիդրոլիզի արդյունքում 0,3 %-ից ցածր խառնուկի պարունակություն ապահովելու համար անհրաժեշտ պայմանների համակցությունը բերված է 3-րդ նկարում։ Գծագրի վրա գծի տակի մակերեսը կարող է առաջարկվել որպես նախագծային դաշտ։

Նկար 3. F միջանկյալ արգասիքի հիդրոլիզի արդյունքում ԿԽ խառնուկի առաջացման պայմանների (նյութերի խառնուկների տաքացման ժամանակի և Е միջանկյալ արգասիքում առկա ջրի պարունակության) համակցության ազդեցության կախվածությունը

Չնայած այն բանին, որ ավանդական և ընդլայնված մոտեցումներով առաջադրվում են հիդրոլիզի արդյունքում ջրի պարունակության և խառնուկի առաջացումը հսկելու ժամանակի ընդգրկույթները, ընդլայնված մոտեցումն ավելի մեծ արտադրական ճկունություն է ապահովում։

Օրինակ 2. Տեխնոլոգիական գործընթացի պարամետրերի կենսական պարբերաշրջանը կառավարելիս որակի համար ռիսկերի կառավարումն օգտագործելը

Տվյալ օրինակը ցույց է տալիս, թե ինչպես կարելի է որակի համար ռիսկերի կրկնողական (բազմակի) գնահատման արդյունքներն օգտագործել տեխնոլոգիական գործընթացի պարամետրերի փոփոխությունները դասակարգելու և կառավարելու համար։ Նախագծային դաշտ (նախագծային պարամետրերի տիրույթ) ստեղծելու համար համապատասխան պարամետրերը Q-անիոնափոխանակման աշտարակի մաքրման համար օգտագործելիս՝ ներկայացված են 4-րդ նկարում։ Տվյալ նկարը նախատեսված է բացառապես ցուցադրական նպատակով, բերված պարամետրերը սպառիչ չեն և կիրառելի չեն բոլոր այն դեղամիջոցների համար, որոնց տեխնոլոգիական արտադրության գործընթացներում օգտագործվում է իոնափոխանակման քրոմատագրությունը։

Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ներկայացված տեղեկատվությունը՝ գրանցման դոսյեն առաջին անգամ ներկայացնելիս

Պարամետրի ընդգրկույթը փոխվելիս դեղամիջոցի որակի վրա ազդեցություն թողնելու՝ արտադրության գործընթացի պարամետրերի հարաբերական ներուժի վրա հիմնված՝ դրանց ռանգավորման նպատակով կարելի է կիրառել որակի համար ռիսկերի գնահատումը՝ օգտագործելով նախկինում ստացված գիտելիքները և արտադրության համանման գործընթացների մշակման վերաբերյալ հետազոտությունները։ 4-րդ նկարում ցույց է տրված որակի վրա պարամետրի ընդգրկույթների հետագա փոփոխությունների հնարավոր ազդեցությունը՝ հիմնված փաստաթղթերը ներկայացնելու պահին արտադրության գործընթացի մասին գիտելիքների և գործընթացի ըմբռնման վրա։ Որակի կրիտիկական ցուցանիշների վրա ազդող՝ բարձր ռիսկով բոլոր պարամետրերի համար (А – F պարամետրեր) նախագծային դաշտի սահմանները որոշելու նպատակով անցկացվել են արտադրության գործընթացը մշակելու մասով հետազոտություններ և փոխազդեցության մասով հետազոտություններ։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի մշակման վերաբերյալ հետազոտություններում G, Н և I պարամետրերի ուսումնասիրման արդյունքում հաստատվել է ուսումնասիրված պայմաններում որակի կրիտիկական ցուցանիշների վրա դրանց ազդեցության բացակայությունը։ Այդ պարամետրերի ընդգրկույթների փոփոխությունը դեռևս կարող է մնացորդային ռիսկ պարունակել (նախկինում ստացված գիտելիքների (նախկինում ստացված անորոշության արժեքի), այդ թվում՝ մասշտաբավորման նկատմամբ հնարավոր զգայունության հիման վրա): Նախկինում փաստաթղթավորված՝ ստացված գիտելիքների հիման վրա J – Т պարամետրերը գնահատվել են որպես ցածր ռիսկով պարամետրեր, հետևաբար, չի սպասվում, որ դրանք ազդեն որակի ցուցանիշների վրա։ Որակի համար ռիսկերի գնահատման արդյունքներով պարամետրերի ռանգավորումը կարելի է օգտագործել դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի կառավարման նկատմամբ մոտեցումը հիմնավորելիս՝ դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի ամբողջ ընթացքում արտադրության գործընթացի շարունակական կատարելագործումն ապահովելու նպատակով։

Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կենսական պարբերաշրջանի կառավարման տարբերակները

Դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում գործընթացի ըմբռնումը բարելավելուն զուգահեռ հարկավոր է կրկին գնահատել որակի համար ռիսկերը։ Դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի կառավարման վերաբերյալ ցուցումները պարունակվում են Պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոնների III մասի 3-րդ գլխում նկարագրված որակի դեղագործական համակարգում։

Նախագծային դաշտի սահմաններում կատարվող աշխատանքը չի դիտարկվում որպես փոփոխություն: Նախագծային դաշտի սահմաններից դուրս գալը դիտարկվում է որպես փոփոխություն, այդ պատճառով բարձր ռիսկով պարամետրերի (այսինքն՝ А – F պարամետրերի) համար ընդգրկույթների ցանկացած ընդլայնում նախագծային դաշտից դուրս, որպես կանոն, ծառայում է որպես դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում փոփոխություններ կատարելու պատճառ։

Դեղապատրաստուկի սկզբնական գրանցման դոսյեում՝ առաջին անգամ գրանցման դոսյեն ներկայացնելու դեպքում, դիմումատուն իրավունք ունի ներառելու դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում G, Н և I պարամետրերի որոշակի հետագա փոփոխությունների կառավարման վերաբերյալ առաջարկություններ։ Ցածր ռիսկով (J – Т) պարամետրերի համար ընդգրկույթների ընդլայնման մասին հարցը լուծվում է առավելապես որակի դեղագործական համակարգի միջոցով և անդամ պետության լիազորված մարմնի (փորձագիտական կազմակերպության) կողմից հաստատում չի պահանջում, սակայն պետք է հաշվի առնվեն Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 19 հավելվածի դրույթները։ Եթե փաստաթղթերը ներկայացնելուց հետո ռիսկերի ռանգավորման մեջ հայտնաբերվում է փոփոխություն, որի արդյունքում պարամետրի ընդգրկույթների նման ընդլայնումն սկսում է բարձր ռիսկ առաջացնել, ապա նման փոփոխությունը հարկավոր է պատշաճորեն արտացոլել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում և ներկայացնել անդամ պետության լիազորված մարմին (փորձագիտական կազմակերպություն)։

Նկար 4. Իոնային քրոմատագրության գործընթացի պարամետրերի համար ռիսկերի ռանգավորումը

Օրինակ 3. Կենսատեխնոլոգիական ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հետ եզակի գործողություն կատարելու համար նախագծային դաշտը ներկայացնելը

Տվյալ օրինակը հիմնված է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մաքրման եզակի գործողության համար նախագծային դաշտի վրա (հոսող ռեժիմում մոնոկլոնային հակամարմնի համար Q-անիոնափոխանակման աշտարակի պարբերաշրջան), որը հիմնվում է որակի մի քանի կրիտիկական ցուցանիշների թույլատրելի աշխատանքային ընդգրկույթների ընդհանուր տեղամասի վրա։ Որակի 3 կրիտիկական ցուցանիշների հաջողված աշխատանքային ընդգրկույթների և նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) մշակելիս նախկինում ստացված գիտելիքների օգտագործման վրա հիմնված նախագծային դաշտի հնարավոր նկարագրությունը բերված է 5-րդ նկարում։ Ներկայացված ընդգրկույթները ցույց են տալիս այն տեղամասերը, որոնցում հնարավոր է հաջող արտադրությունը։ Դրա հետ մեկտեղ, պարտադիր չէ, որ այդ ընդգրկույթների սահմաններից դուրս կատարվող աշխատանքը նշանակի, որ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասը կունենա անընդունելի որակ, սակայն դա ցույց է տալիս, որ այդ աշխատանքային պայմանները չեն ուսումնասիրվել, այդ պատճառով ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակն անհայտ է։

Վիրուսներից և կրող բջջի սպիտակուցներից մաքրման ընդգրկույթներն ստացվել են մի քանի փոփոխականներով փորձարարության արդյունքների հիման վրա։ Հաջողված աշխատանքային ընդգրկույթը որոշվել էր նախկինում ստացված տվյալների հիման վրա (պլատֆորմային արտադրություն), որոնք, իրենց հերթին, ստացվել էին նման պատրաստուկներով մի քանի փոփոխականների հետ անցկացված հետազոտությունների արդյունքներով։ Կրող բջջի սպիտակուցների համար հաջողված աշխատանքային ընդգրկույթը ընկած է վիրուսներից և ԴՆԹ-ից մաքրման հաջողված ընդգրկույթների սահմաններում։ 5-րդ նկարում ցույց է տրված, թե ինչպես է կրող բջջի սպիտակուցների նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) սահմանափակում եզակի գործողության նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը)՝ վիրուսային անվտանգության և ԴՆԹ-ի համեմատ։ Ներառվող լրացուցիչ փոփոխականները, գործընթացի պարամետրերը կամ որակի կրիտիկական ցուցանիշները հաշվի առնելը կարող է էլ ավելի սահմանափակել նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը)։

Նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) գործում է միայն որոշակի պայմանների, այդ թվում՝ հետևյալի պահպանման դեպքում.

ներառվող նյութերի որակի պատշաճորեն առաջադրված չափորոշիչներ,

պատշաճորեն ընտրված՝ որակի կրիտիկական ցուցանիշներ և գործընթացի պարամետրեր։

Նկար 5. Ընդհանուր նախագծային դաշտ ստանալու համար եզակի գործողությունների նախագծային դաշտերի համատեղում

Օրինակ 4. Համապատասխան ելանյութի ընտրությունը

Տվյալ օրինակում դիտարկվում է համապատասխան ելանյութն ընտրելիս յուրաքանչյուր ընդհանուր սկզբունքն առանձին կիրառելու փոխարեն սույն ձեռնարկի 45-46-րդ կետերում նկարագրված ընդհանուր սկզբունքները հաշվի առնելու անհրաժեշտությունը։ Օրինակը հորինված է, հիմնվում է պարզ մոլեկուլի նկատմամբ գծային սինթեզի վրա, որի սխեման ներկայացված է 1-ին նկարում և պայմանավորված չէ սինթեզի փուլերի քանակով։

Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ցանկալի ստերեոքիմիական կոնֆիգուրացիան քիմիական նյութերի շուկայում շրջանառության մեջ գտնվող՝ А աքիրալ նախանյութի և ստերեոսելեկտիվային ռեագենտի В միացության սինթեզի արդյունքն է 1-ին փուլում։ 1-ին փուլում նաև ձևավորվում է В միացության հակադիր էնանտիոմերի ոչ մեծ քանակություն։ Առաջացումից հետո ստերեոքիմիական երկու կազմաձևերը պահպանվում են սինթեզի հաջորդ փուլերում, ուստի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասը նույնպես՝ որպես ստուգիչ խառնուկ, պարունակում է իր անցանկալի էնանտիոմերի ոչ մեծ քանակություն։ Գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.2 բաժնում արտադրության գործընթացի նկարագրության մեջ միայն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի խառնուկների պրոֆիլի վրա ազդող արտադրության փուլերը ներառելու սկզբունքին համապատասխան, հարկավոր է եզրակացնել, որ 1-ին փուլն անհրաժեշտ է նկարագրել 3.2.S.2.2 բաժնում, իսկ Ա աքիրալ նախանյութը հարկավոր է ելանյութ համարել։

Դրա հետ մեկտեղ, այդ գործընթացի առնչությամբ նաև հայտնի է, որ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի բոլոր էական խառնուկները (բացի հակադիր էնանտիոմերից) առաջանում են 4-րդ, 5-րդ և 6-րդ փուլերում։ 2-րդ և 3-րդ փուլերը ազդեցություն չեն ունենում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի խառնուկների պրոֆիլի վրա, իսկ 1-ին փուլի միակ ներդրումը էնանտիոմերային խառնուկն է։ Ավելին, նաև հայտնի է, որ 1-ին փուլում առաջին անգամ առաջացող ստերեոկենտրոնը կայուն է հետագա բոլոր փուլերում արտադրական պայմաններում (այսինքն՝ ռացեմացում տեղի չի ունենում կամ քիչ հավանական է) և որ D միացության հակադիր էնանտիոմերի քանակությունը չափելու համար գոյություն ունի համապատասխան անալիտիկ մեթոդիկա։ Ուստի, եթե D միացությունը համապատասխանում է սույն ձեռնարկի 45-46-րդ կետերում նկարագրված մյուս ընդհանուր սկզբունքների մեծամասնությանը, ապա այն սկզբունքին համապատասխան, ըստ որի արտադրության գործընթացի վաղ փուլերը, որպես կանոն, առավել ուշ փուլերի համեմատ պակաս չափով են ազդում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի վրա, առավել հիմնավորված կլիներ А-ի փոխարեն որպես ելանյութ ընտրել D-ն։ Այս օրինակում 1-ին փուլի միակ ազդեցությունն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասում էնանտիոմերային խառնուկի քանակությունն է, որը կարելի է այլընտրանքային եղանակով հսկել D միացության մեջ հակադիր էնանտիոմերային խառնուկի քանակի վրա համապատասխան սահման որոշելու միջոցով։ 1-3-րդ փուլերի վերաբերյալ տեղեկություններն անհրաժեշտ է ներկայացնել կարգավորող մարմիններ՝ լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների) պահանջներին համապատասխան որակի հսկողության վերաբերյալ նման առաջարկությունը հիմնավորելու նպատակով։

Համանման փաստարկ կարելի է բերել, եթե ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ստերեոկենտրոնը քիմիական սինթեզի 1-ին փուլում դրա ձևավորման փոխարեն, գնվող А նախանյութի քիմիական կառուցվածքում ի սկզբանե առկա է որպես ելակետային հումք։

Օրինակ 5. Որակի կրիտիկական ցուցանիշներն ընտրելիս ստուգիչ տարրերի ամփոփագիրը

Տվյալ օրինակը ցույց է տալիս, թե ինչպես կարելի է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հսկողության ռազմավարության որոշակի մաս ներկայացնել գրանցման դոսյեում աղյուսակի ձև ունեցող ամփոփագրի տեսքով, այդ թվում՝ թե ինչպես կարող է դիմումատուն գրանցման դոսյեում ներկայացնել հսկողության ռազմավարության տարրերը մանրամասն նկարագրող և հիմնավորող տեղեկություններ՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հսկողության ռազմավարության տարբեր տարրերի մասին անդամ պետության լիազորված մարմնի (փորձագիտական կազմակերպության) փորձագետի կողմից դրանք գնահատվելու նպատակով։ Հսկողության ռազմավարության աղյուսակային ամփոփագրերը չպետք է պարունակեն հսկողության հիմքեր կամ հիմնավորումներ, բայց կարող են պարզապես արտացոլել գրանցման դոսյեում տեղեկությունների տեղը։

Գոյություն ունի նման տեղեկություններ ներկայացնելու շատ տարբերակներ, որոնցից երկուսը բերված են ստորև։ 1-ին աղյուսակն ավելի մանրամասնեցված է, քան 2-րդ աղյուսակը, և արտացոլում է դիմումատուի կողմից տեղեկությունները ներկայացնելու հնարավորությունների ընդգրկույթը։ Հսկողության ռազմավարության աղյուսակային ամփոփագրում ներառված տեղեկությունների ծավալը դիմումատուի իրավասության ներքո է և կապված չէ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի տեսակի հետ։ Այդ աղյուսակներում արտացոլված որակի կրիտիկական ցուցանիշները և ստուգիչ տարրերը բերված են որպես օրինակներ և նախատեսված չեն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հսկողության ռազմավարության բոլոր տարրերի բազմակողմանի նկարագրության համար։ 1-ին և 2-րդ աղյուսակները հարկավոր է դիտարկել որպես ձևանմուշներ։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հսկողության ընդհանուր ռազմավարության ամփոփումը կատարվում է գրանցման դոսյեի՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մասնագրի հիմնավորումը պարունակող 3.2.S.4.5 բաժնում։

2-րդ աղյուսակում բերված տվյալները հիմնված են 1-ին օրինակում նկարագրված՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի ուղիների վրա։ Էնանտիոմերային խառնուկի պարունակության նկատմամբ հսկողությունը հիմնված է Դեղապատրաստուկի որակին առնչվող նորմատիվ փաստաթղթի կազմման վերաբերյալ ձեռնարկի թիվ 1 հավելվածի 5-րդ որոշման սխեմայի վրա և թույլ է տալիս հսկողություն սահմանել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի քիրալային որակի նկատմամբ համապատասխան ելանյութերի կամ միջանկյալ արգասիքների համար սահմաններ որոշելու միջոցով, եթե դրանք հիմնավորված են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մշակման մասով հետազոտություններով։ Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժնում այդպիսի մոտեցում կիրառելու համար հարկավոր է արտադրության առաջարկվող պայմաններում մոլեկուլի ստերեոկենտրոնի կայունությունը հաստատող տվյալներ ներկայացնել։

2-րդ աղյուսակում բերված է հսկողության ռազմավարության միայն այն մասը, որը ներկայացվում է անդամ պետության լիազորված մարմին (փորձագիտական կազմակերպություն) դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեն դեղապատրաստուկի հետագա գրանցման համար փորձաքննություն ներկայացնելու պահին և չի պարունակում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի բոլոր կրիտիկական ցուցանիշները։ 2-րդ աղյուսակում բերված են որակի որոշ կրիտիկական ցուցանիշների հսկողության տեսակները գործընթացի փուլերում՝ սկսած ելանյութերի բեռնումից մինչև ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ստացումը։ Գրանցման դոսյեում նկարագրված՝ հսկողության առաջարկվող ռազմավարության տարրերը հիմնավորվում են դիմումատուի կողմից և ենթակա են անդամ պետության լիազորված մարմնի (փորձագիտական կազմակերպության) կողմից փորձաքննության և հաստատման։

Աղյուսակ 1

Կենսատեխնոլոգիական ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի համար հսկողության ռազմավարության հնարավոր ամփոփագրի օրինակ

Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշները	Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշների հսկողության ռազմավարությունը	Գրանցման դոսյեի բաժինը
Կենսաբանական աղբյուրներից ստացված նյութերում առկա կոնտամինանտները (վիրուսային անվտանգություն)	կենսաբանական աղբյուրներից ստացված նյութերի վիրուսային անվտանգության մասին տեղեկությունների ամփոփագիրը	3.2.S.2.3
	մանրամասն տեղեկություններ՝ ներառյալ կենսաբանական ծագման նյութերը, արտադրության համապատասխան փուլերում անցկացվող փորձարկումները և վիրուսներից մաքրման մասով կատարվող հետազոտությունները	3.2.А.2.
Կրող բջջի մնացորդային սպիտակուցները	նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրույթը) առանձին եզակի գործողությունների համար (օրինակ՝ 3-րդ օրինակին համապատասխան)	3.2.S.2.2
	վալիդացմամբ հաստատված՝ կայուն հեռացման համար նպատակային ընդգրկույթը	3.2.S.2.5
	անալիտիկ մեթոդիկաները և դրանց վալիդացումը	3.2.S.4.2 3.2.5.4.3
Հատուկ գլիկոձևերը	արտադրության գործընթացի պլանում ներառված հսկողությունը, այդ թվում՝ գործընթացի հսկողության փուլերի ամփոփագիրը (օրինակ՝ բջիջների կուլտիվացման պայմանները, հետագա մաքրումը, ընդմիջումների պայմանները և այլն)	3.2.S.2.2
	որակի կրիտիկական ցուցանիշներին դասելը հիմնավորելու նպատակով բնութագրերի որոշումը (գրանցման դոսյեի 2-րդ, 4-րդ և 5-րդ մոդուլներում նախակլինիկական (կլինիկական) տվյալներին արված խաչաձև հղումները, եթե կիրառելի է)	3.2.S.3.1
	կրիտիկական փուլերի հսկողությունը, փորձարկումների և մասնագրման ծրագիրը	3.2.S.2.4 և (կամ) 3.2.S.4.1
	մասնագրման հիմնավորումը	3.2.S.4.5
	կայունությունը	3.2.S.7

Աղյուսակ 2

Քիմիական սինթեզի միջոցով ստացված դեղապատրաստուկների համար հսկողության ռազմավարության հնարավոր ամփոփագրի օրինակ

Հսկողության տեսակը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժնում նշված՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի որակի կրիտիկական ցուցանիշը կամ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի համար սահմանը)	Ներարտադրական հսկողությունը (ներառյալ ներարտադրական փորձարկումները և գործընթացի պարամետրերը).	Նյութերի (ելակետային հումքի, ելանյութերի, միջանկյալ արգասիքների) ցուցանիշների նկատմամբ հսկողությունը	Արտադրության գործընթացի պլանի ազդեցությունը	Որակի կրիտիկական ցուցանիշն ստուգվում է ակտիվ դեղագործական բաղադրամասում գնահատման ժամանակ (ներառվում է դրա մասնագրում (գրանցման դոսյեի 3.2.S.4.1 բաժին))
Օրգանական մաքրություն
X խառնուկը ոչ ավելի քան 0,15 %	հետադարձ սառնարանով տաքացման առանձին գործողության նախագծային դաշտը (նախագծային պարամետրերի տիրութը), որը բաղկացած է Е միջանկյալ արգասիքում ջրի տոկոսային պարունակության և 5-րդ փուլում հետադարձ սառնարանի միջոցով տաքացման ժամանակի համակցությունից, որի արդյունքում առաջանում է F միջանկյալ արգասիքը՝ հիդրոլիզային խառնուկի ≤ 0,30 % պարունակությամբ (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.2 բաժին)			այո/այո
Y խառնուկը՝ ոչ ավելի քան 0,20 %	4-րդ փուլում տեխնոլոգիական պարամետրերը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.2 բաժին) р(Н2) >2 բարից և Т<50°С-ից։ 4-րդ փուլում ներարտադրական փորձարկումը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.4 բաժին)։ Y խառնուկ≤0,50 %			այո/այո
Ցանկացած եզակի չնույնականացված խառնուկ՝ ոչ ավելի քան 0,10 %		D ելանյութի մասնագիրը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.3 բաժին)		այո/այո
Խառնուկների հանրագումարը՝ ոչ ավելի քան 0,50 %				այո/այո
Էնանտիոմերային մաքրություն S-էնանտիոմերը՝ ոչ ավելի քան 0,50 %		D ելանյութի մասնագիրը (3.2.S.2.3 բաժին) S-էնանտիոմերը՝ ≤ 0,50 %	ցույց է տրված, որ ստերեոկենտրոնը ռացեմացման չի ենթարկվում (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժին)	ոչ/ոչ
Մնացորդային լուծիչներ
Էթանոլ ոչ ավելի քան 5000 ppm	մաքրման եզրափակիչ փուլից հետո չորացման ընթացքում ներարտադրական փորձարկումը (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.4 բաժին), զանգվածի կորուստը՝ չորացնելիս՝ <0,40 %		ներարտադրական արդյունքները, որոնք համահարաբերակցվում են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի փորձարկումների արդյունքների հետ (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժին)	ոչ/այո
Տոլուոլ՝ ոչ ավելի քան 890 ppm	4-րդ փուլի ներարտադրական փորձարկում (գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.4 բաժին)՝ ≤ 2000 ppm՝ գազային քրոմատագրության օգնությամբ		հաստատվել է, որ 4-րդ փուլից հետո ընկած գործընթացի փուլը հանգեցնում է տոլուոլի հեռացմանը, որի պարունակությունն էականորեն ավելի փոքր է դառնում (10 %-ից փոքր) այն արժեքից, ոըը նշված է Դեղամիջոցներում խառնուկների ուսումնասիրման և դրանց նկատմամբ մասնագրերում պահանջներ սահմանելու վերաբերյալ ձեռնարկում	ոչ/ոչ*
			(գրանցման դոսյեի 3.2.S.2.6 բաժին)

* այս մոտեցումը կարող է կիրառվել որպես հսկողության ռազմավարության մաս, եթե այն հիմնավորված է արտադրության գործընթացի պլանի և դրա նկատմամբ հսկողության ճշտությունը հաստատող՝ արտադրության գործընթացի վերաբերյալ համապատասխան տվյալներով։ Լուծիչի հեռացումն ստուգելու նպատակով արտադրության գործընթացը հարկավոր է պարբերաբար ենթարկել գնահատման՝ արտադրողի որակի համակարգի շրջանակներում։