ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ՀԱՄԱԿՑՎԱԾ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ՆԱԽԱԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ԵՎ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՄՇԱԿՄԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

2 սեպտեմբերի 2019 թվականի

թիվ 25

քաղ. Մոսկվա

ՀԱՄԱԿՑՎԱԾ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ՆԱԽԱԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ԵՎ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՄՇԱԿՄԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան, «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին և «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 3-րդ կետին համապատասխան, ինչպես նաև համակցված դեղապատրաստուկների նախակլինիկական և կլինիկական մշակմանը ներկայացվող պահանջներում տարբերություները վերացնելու համար Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների օրենսդրության ներդաշնակեցման նպատակներով՝

հանձնարարում է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո համակցված դեղապատրաստուկների նախակլինիկական և կլինիկական մշակման, համակցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի ձևավորման, համապատասխան փաստաթղթերի փորձաքննության անցկացման, ինչպես նաև համակցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում գրանցման և փոփոխությունների կատարման դեպքում կիրառել Համակցված դեղապատրաստուկների նախակլինիկական և կլինիկական մշակման վերաբերյալ ձեռնարկը՝ հավելվածի համաձայն։

Ընդ որում, որպես հիմք ընդունել այն, որ եթե նշված ձեռնարկի դրույթների կատարումն իրականացվում է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի ակտերին համապատասխան, ապա այդ դրույթների կիրառումն իրականացվում է համապատասխան ակտերն ուժի մեջ մտնելու օրվանից:

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ`

Տ. Սարգսյան

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2019 թվականի սեպտեմբերի 2-ի  թիվ 25 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

համակցված դեղապատրաստուկների նախակլինիկական և կլինիկական մշակման վերաբերյալ

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Սույն ձեռնարկում նկարագրվում են մեկ դեղաձևում 2 կամ ավելի ազդող նյութեր պարունակող համակցված դեղապատրաստուկների (ազդող նյութերի ֆիքսված համակցությունների, ազդող նյութերի ֆիքսված դեղաչափված համակցությունների) նախակլինիկական և կլինիկական մշակման մոտեցումները։ Ազդող նյութերը կարող են գրանցված՝ համակցված դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ մտնել կամ կարող են նոր լինել։ Սույն ձեռնարկը պարունակում է դեղամիջոցների ֆիքսված համակցությունների նախակլինիկական և կլինիկական մշակման վերաբերյալ ցուցումներ՝ հաշվի առնելով դրանց կիրառման ենթադրվող ցուցումը (ցուցումները)։

2. Համակցված դեղապատրաստուկների նախակլինիկական հետազոտությունների ծրագրի մշակումը կտարբերվի՝ պայմանավորված առանձին ազդող նյութերի բնութագրերով, ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների կիրառման և դրանց համադրված կիրառման առկա նախակլինիկական և կլինիկական փորձով, ինչպես նաև համակցված դեղապատրաստուկների ենթադրվող կլինիկական կիրառմամբ։ Համակցված դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառման փորձի բացակայության դեպքում, նույնիսկ եթե դրա առանձին բաղադրիչներ լավ ուսումնասիրված են, հարկավոր է անցկացնել լրացուցիչ (կապող) նախակլինիկական հետազոտություններ, որոնք վերաբերում են ակնկալվող և բոլոր հնարավոր անկանխատեսելի ֆարմակոդինամիկ, ֆարմակոկինետիկ և թունաբանական փոխազդեցություններին։

3. Համակցված դեղապատրաստուկների ցանկացած նախակլինիկական հետազոտության համար դեղաչափի ընտրությունը հիմնվում է ֆարմակոկինետիկայում, ինչպես նաև ֆարմակոդինամիկայում միջտեսակային տարբերությունների գնահատման վրա, որպեսզի առավելագույնս ընդգրկի կլինիկական իրավիճակն ինչպես դեղամիջոցների համակցության առանձին բաղադրիչների համակարգային ազդեցության (էքսպոզիցիայի) տեսակետից, այնպես էլ ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների առումով, ընդ որում, թույլ չտալով, որ կենդանիների շրջանում առաջանան բարձր դեղաչափերի ոչ կլինիկական էֆեկտներ, որոնք կարող են ոչ ռելեւանտ լինել մարդու համար համակցված դեղապատրաստուկի անվտանգությունը գնահատելիս։

4. Մի շարք դեպքերում համակցված դեղապատրաստուկները կիրառվում են պացիենտների շրջանում կլինիկական ելքերը բարելավելու նպատակով։ Մոնոթերապիայի համեմատ համակցված դեղապատրաստուկներն ունեն հետևյալ առավելությունները՝

ազդող նյութերի համակցությունը բարելավում է արձագանքը մոնոթերապիայի նկատմամբ ոչ բավարար արձագանք ունեցող անձանց շրջանում, ունի մեծ էֆեկտ և (կամ) թույլ է տալիս ավելի արագ հասնել դրան.

ազդող նյութերի համակցությունն ավելացնում է անվտանգությունը մեկ ազդող նյութի պաշտպանական ակտիվության առնչությամբ մեկ այլ ազդող նյութի կիրառման ռիսկերի մասով, ինչպես նաև մոնոթերապիայում ենթաթերապևտիկ համարվող դեղաչափերի համակցության առնչությամբ։

5. Համակցված դեղապատրաստուկներն ունակ են դյուրացնելու պացիենտի կողմից դրանց ընդունման ընթացակարգը, եթե ազդող նյութերի համակցությունն արդեն ճանաչվել է նշված թերապևտիկ բնութագրերն ունեցող։ Համակցված դեղապատրաստուկը կարող է նաև մշակվել de novo՝ մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համեմատ նոր թերապևտիկ նպատակներով կիրառելու համար։

6. Նախակլինիկական հետազոտությունների հիմնական նպատակը համակցված դեղապատրաստուկի հետագա կլինիկական մշակման վերաբերյալ տեղեկատվության ստացումն է մշակվող համակցության դեղաբանական, ֆարմակոկինետիկ կամ թունաբանական հատկությունների տեսանկյունից համատեղ կիրառվող ազդող նյութերի հնարավոր ադիտիվ, սիներգիկ, պոտենցող կամ անտագոնիստիկ էֆեկտների մասով դրանց բնութագրերը սահմանելու համար։ Բացի այդ, նշված հետազոտություններով կարող է որոշվել բացառապես տվյալ համակցությանը հատուկ թունայնության առկայությունը, որը նախկինում չի արտահայտվել համակցության որևէ բաղադրիչ առանձին կիրառելիս։

7. Համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակումը կատարվում է ելնելով որոշակի կլինիկական խնդրից (գործնական բժշկության արդիական պահանջներից)։ Բացի այդ, հարկավոր է հատուկ ուշադրություն դարձնել դեղամիջոցների ֆիքսված համակցության բաղադրության մեջ յուրաքանչյուր ազդող նյութի դեղաչափի մեծության որոշմանը։ Համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ազդող նյութերի դեղաչափերի հարաբերակցության յուրաքանչյուր տարբերակ ընտրվում է ելնելով դրա գիտական հիմնավորվածությունից և կլինիկական նշանակալիությունից։

II. Կիրառման ոլորտը

8. Սույն ձեռնարկը պարունակում է համակցված դեղապատրաստուկի մշակման ռազմավարության, նախակլինիկական և կլինիկական ուսումնասիրության վերաբերյալ ցուցումներ, որոնք պետք է հաշվի առնվեն այն մշակելիս և Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոններին համապատասխան (այսուհետ՝ Գրանցման և փորձաքննության կանոններ) դրա գրանցման դոսյեն պատրաստելիս։

Յուրաքանչյուր համակցված դեղապատրաստուկի մշակման ծրագիր հարկավոր է պլանավորել՝ հաշվի առնելով դրա կիրառման որոշակի թերապևտիկ բնագավառին ներկայացվող պահանջները։

9. Սույն ձեռնարկը կիրառվում է համակցված դեղապատրաստուկների մասով, որոնք բաղկացած են քիմիապես նույնականացված նյութերից (միացություններից), կենսաբանական նյութերից կամ բուսական դեղագործական սուբստանցիաներից (դեղաբուսական հումքի հիման վրա ստացված պատրաստուկներից), բուսական դեղապատրաստուկներից։ Սույն ձեռնարկում թվարկված գիտական սկզբունքները կիրառելի են նաև ոչ համակցված դեղապատրաստուկների համար այն դեպքում, երբ դրանց ազդող նյութը քիմիական միացություն է և in vivo պայմաններում դիսոցման է ենթարկվում 2 կամ ավելի ազդող նյութերի առաջացմամբ։

10. Սույն ձեռնարկը չի կիրառվում դեղապատրաստուկների հավաքածուների մասով (օրինակ՝ եթե դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող՝ ազդող նյութերը բաց են թողնվում են առանձին դեղաձևերով, սակայն վաճառվում են դեղի միասնական առաջնային կամ երկրորդային փաթեթվածքով)։ Սույն ձեռնարկի դրույթները չեն կիրառվում պատվաստանյութերի նկատմամբ։

11. Սույն ձեռնարկը հարկավոր է դիտարկել դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության այլ ակտերի հետ ամբողջության մեջ։

Սույն ձեռնարկը կապված է Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի I և II մասերի, Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների (այսուհետ՝ Կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոններ), Ներքին ընդունման մոդիֆիկացված ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների որակի վերաբերյալ ձեռնարկի (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի հունվարի 16-ի թիվ 2 հանձնարարականի հավելված), Դեղապատրաստուկների դեղաչափի ընտրության վերաբերյալ ձեռնարկի (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2019 թվականի մարտի 12-ի թիվ 8 հանձնարարականի հավելված) հետ։

12. Համակցված դեղապատրաստուկների գրանցման մասին դիմումների տեսակն ընտրվում է դիմումատուի կողմից՝ պայմանավորված համակցության մեջ առկա ազդող նյութերի առանձնահատկություններով և համակցված դեղապատրաստուկների մշակման ընտրված մոտեցմամբ։

13. Համակցված դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեն կազմվում է Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածով սահմանված՝ գրանցման դոսյեի փաստաթղթերին ներկայացվող պահանջներին համապատասխան (ընդհանուր տեխնիկական փաստաթղթի ձևաչափով)։

III. Համակցված դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեի մեջ մտնող նախակլինիկական տվյալները

14. Համակցված դեղապատրաստուկը մշակելիս անցկացվող նախակլինիկական հետազոտությունների ծավալն ու դիզայնը պայմանավորված են համակցության մեջ ներառվող առանձին ազդող նյութերի մասին առկա տվյալներով, ինչպես նաև համակցված դեղապատրաստուկի կիրառման ենթադրվող ցուցումով (ցուցումներով)։ Համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ հնարավոր են ազդող նյութերի մի քանի տեսակի համակցություններ՝

ա) 1-ին տարբերակ՝ Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններից (այսուհետ՝ անդամ պետություն) գոնե մեկում մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների տեսքով գրանցված և համաշխարհային կլինիկական պրակտիկայում գրանցված դեղապատրաստուկների տեսքով տվյալ համակցության մեջ կիրառվող ազդող նյութերի ֆիքսված համակցության տեսքով համակցված դեղապատրաստուկ.

բ) 2-րդ տարբերակ՝ անդամ պետություններից (այսուհետ՝ անդամ պետություն) գոնե մեկում որպես մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկ գրանցված, սակայն համաշխարհային կլինիկական պրակտիկայում գրանցված դեղապատրաստուկների տեսքով տվյալ համակցության մեջ չկիրառվող ազդող նյութերի ֆիքսված համակցության տեսքով համակցված դեղապատրաստուկ.

գ) 3-րդ տարբերակ՝ ազդող նյութերի ֆիքսված համակցության տեսքով համակցված դեղապատրաստուկ, որը բաղկացած է մեկ կամ ավելի նոր ազդող նյութերից, որոնք նախկինում ոչ մի անդամ պետությունում որպես մոնոբաղադրիչ կամ համակցված դեղապատրաստուկներ չեն գրանցվել և համաշխարհային կլինիկական պրակտիկայում գրանցված դեղապատրաստուկների տեսքով չեն կիրառվել, և որը՝

մեկ կամ ավելի թույլատրված (լավ ուսումնասիրված) ազդող նյութերի հետ նոր ազդող նյութի համակցություն է,

երկու և ավելի նոր ազդող նյութերից համակցություն է։

1. Համակցված դեղապատրաստուկի նախակլինիկական հետազոտությունների պլանավորումը

1-ին տարբերակ

15. Եթե մշակվող համակցված դեղապատրաստուկը պարունակում է միացություններ, որոնց վերաբերյալ դրանց ինքնուրույն և համատեղ բժշկական կիրառման բավարար փորձ է կուտակվել, կենդանիների վրա անվտանգության հետազոտություններ, որպես կանոն, չեն անցկացվում։ Եթե ազդող նյութերի համակցությունը պարունակում է նույն այն դասերի միացություններ, ինչ լավ ուսումնասիրված այն համակցությունների բաղադրության մեջ մտնող միացությունները, որոնց վերաբերյալ նշանակալի կլինիկական փորձ է կուտակվել, և որոնց միջև ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցություններ չկան, ապա լրացուցիչ նախակլինիկական հետազոտություններ կարող են չանցկացվել։ Այդ դեպքում համակցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում հարկավոր է ներկայացնել համապատասխան հիմնավորումներ։

Մինչդեռ որոշ դեպքերում որոշակի նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացում կարող է պահանջվել (օրինակ՝ եթե համակցության համար դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և գրանցման նպատակներով չեն կատարվում Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների վերաբերյալ ձեռնարկով նախատեսված պայմանները)։

2-րդ տարբերակ

16. Անդամ պետությունների լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների) կողմից որպես համակցված թերապիա չհաստատված՝ գրանցված ազդող նյութերի համակցություն հանդիսացող դեղապատրաստուկի մասով (նույնիսկ եթե առանձին ազդող նյութերի անվտանգության և արդյունավետության վերաբերյալ տվյալները բավարար են մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների գրանցում իրականացնելու համար) հարկավոր է դիտարկել այդ ազդող նյութերի ակնկալվող և հնարավոր չկանխատեսված (անցանկալի) փոխազդեցությունները։ Ընդ որում, գրանցված ազդող նյութ ասելով հասկանում ենք գրանցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող ազդող նյութ։ «Գրանցված» հասկացությունը կիրառվում է ինչպես տվյալ ազդող նյութով դեղապատրաստուկի գրանցման փաստի, այնպես էլ դրա կիրառման պայմանների գրանցման փաստի մասով, ներառյալ՝ կիրառման ցուցումները, դեղաչափերը, դեղաչափման ռեժիմը, կիրառման տևականությունը, նպատակային պոպուլյացիաները և այլ կարևոր կլինիկական բնութագրեր։

Եթե ազդող նյութերի համակցության դեղագործական մշակման համար հիմք են ծառայել հնարավոր ֆարմակոդինամիկ փոխազդեցությունները, հարկավոր է փորձերով հաստատել այդպիսի փոխազդեցությունների առկայությունը։ Համապատասխան նախակլինիկական հետազոտությունները կարող են օգտագործվել համակցված դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման հայեցակարգի ճիշտ լինելը հաստատելու համար։ Ազդող նյութերի համակցության մասին ֆարմակոդինամիկ տվյալները կարող են օգտագործվել չկանխատեսված (անցանկալի) փոխազդեցությունները գնահատելիս։

17. Անհրաժեշտության դեպքում հարկավոր է անցկացնել համակցված դեղապատրաստուկի ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցությունների նախակլինիկական (in vitro կամ in vivo) կամ կլինիկական հետազոտություններ։ Կենդանիների վրա փորձարկված՝ բավարար չափով բնութագրված (ներառյալ՝ դրանց ազդեցությունը մակածման պրոֆիլի և ֆերմենտների արգելակման վրա և այդ ազդող նյութերի դեղային փոխազդեցությունները) առանձին ազդող նյութերի համար ֆարմակոկինետիկ տվյալների առկայության դեպքում համակցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում նախակլինիկական ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցությունների մասին լրացուցիչ հաշվետվություններ չեն ներառվում։

18. Եթե ազդող նյութերի համակցության դեղագործական մշակման համար հիմք է ազդող նյութերի միջև ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցությունը, ապա դրա առկայությունը հարկավոր է փորձերով հաստատել։ Համապատասխան նախակլինիկական հետազոտությունները կարող են օգտագործվել համակցված դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման հայեցակարգի ճիշտ լինելը հաստատելու համար։

19. Համակցված դեղապատրաստուկի անվտանգության գնահատման համար անցկացվում են դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ և թունաբանական հետազոտություններ։ Ազդող նյութերի համակցության հետազոտությունների անհրաժեշտությունը պայմանավորված է բաղադրիչների միջև ակնկալվող փոխազդեցությունների տեսակով և կոնցենտրացիաների ու համակարգային ազդեցության (էքսպոզիցիայի) ընդգրկույթով, որոնք ուսումնասիրվել են նախկինում անցկացված՝ առանձին բաղադրիչների հետազոտություններում։ Եթե համակցված դեղապատրաստուկը կիրառելիս ակնկալվող համակարգային ազդեցությունը (էքսպոզիցիան) նախկինում անցկացված հետազոտություններում բավարար չի ուսումնասիրվել, և եթե դեղապատրաստուկի մեջ համակցվող ազդող նյութերի օրգան-թիրախները համընկնում են, կամ այդ ազդող նյութերը պատկանում են այն միացությունների դասին, որոնք թունայնության որոշակի տեսակներ են առաջացնում, ապա հարկավոր է անցկացնել լրացուցիչ հետազոտություններ։ Համակցված դեղապատրաստուկների անվտանգ բժշկական կիրառման ապահովման և հնարավոր փոխազդեցությունների հայտնաբերման նպատակներով թույլատրվում է ուսումնասիրել համակցության թունաբանական պրոֆիլը կապող նախակլինիկական հետազոտություններում։ Այդպիսի կապող հետազոտություններում, ստանդարտ թունաբանական գնահատումից բացի, ներառվում են հատուկ վերջնակետեր՝ ուղղված առանձին միացությունների հատկություններով (դեղաբանական, թունաբանական) պայմանավորված անվտանգության հարցերի ուսումնասիրմանը։ Եթե հաջողվում է հասնել բավարար համակարգային ազդեցության (էքսպոզիցիայի), ապա կապող թունաբանական հետազոտություններում նաև թույլատրվում է ներառել դեղաբանական անվտանգության հայտնաբերված նշանակալի վերջնակետերը։ Բացի այդ, համակցության առանձին բաղադրիչների հատկություններով պայմանավորված՝ համակցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում հարկավոր է ներառել հատուկ հետազոտությունների և (կամ) ազդեցության մեխանիզմի հետազոտությունների մասին (այդ թվում՝ in vitro պայմաններում կատարված) հաշվետվություններ (օրինակ՝ իմունաթունայնության կամ կախվածության զարգացման ռիսկի ուսումնասիրության նպատակներով)։

3-րդ տարբերակ

20. Նոր ազդող նյութերի մասով, որոնք մշակվել են համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ներառելու կամ համակցված թերապիայի բաղադրության մեջ այդ ազդող նյութերը կիրառելու համար, հնարավոր է 2 մոտեցում՝

համակցված դեղապատրաստուկի նախակլինիկական մշակման ամբողջական ծրագրի կատարում, որը ներառում է, այդ թվում, յուրաքանչյուր բաղադրիչի՝ որպես նոր ազդող նյութ ուսումնասիրումը, ինչպես նաև համակցության լրացուցիչ կապող հետազոտություններ՝ հաշվի առնելով սույն ձեռնարկով նախատեսված դրույթները.

յուրաքանչյուր բաղադրիչի՝ որպես նոր ազդող նյութ հետազոտությունների սահմանափակ համալիրով համակցված դեղապատրաստուկի նախակլինիկական մշակման ընդլայնված ծրագրի կատարում։

Նշված մոտեցումներից ցանկացածն ընտրելիս համակցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում հարկավոր է ներառել դեղագործական մշակման ընտրված տարբերակի հիմնավորումը և դրանում արտացոլել դեղագործական մշակման ծավալին ներկայացվող պահանջների կատարումը։

2. Դեղաչափի ընտրությունը

21. Նախակլինիկական հետազոտությունները հարկավոր է այնպես պլանավորել, որ համակարգային ազդեցության (էքսպոզիցիայի) ընդգրկույթն ընդգրկի դեղաչափման ակնկալվող կլինիկական ռեժիմը՝ դրա հետ մեկտեղ խուսափելով բարձր դեղաչափով պայմանավորված նախակլինիկական էֆեկտներից, որոնք նշանակալի չեն մարդու համար դեղապատրաստուկի անվտանգության գնահատման համար։ Նախակլինիկական հետազոտությունների համար դեղաչափերը հարկավոր է այնպես ընտրել, որ դրանք ներառեն կլինիկական հետազոտությունների համար առաջարկվող ազդող նյութերի տարբեր հարաբերակցություններ և թույլ տան անվտանգ կերպով կիրառել ազդող նյութերի այդ հարաբերակցությունները, նույնիսկ եթե գրանցման դոսյե կազմելու և համակցված դեղապատրաստուկը գրանցելու համար հետազոտությունների ամբողջ պարբերաշրջանի ավարտին ընտրվի ազդող նյութերի համակցություններից միայն մեկը։ Եթե ազդող նյութերի ֆարմակոկինետիկ կամ ֆարմակոդինամիկ պրոֆիլներում հայտնաբերվել են արտահայտված միջտեսակային տարբերություններ, ապա կլինիկական հետազոտություններին անցնելիս կարող է առաջանալ ազդող նյութերի համակցության դեղաչափերի որոշ հարաբերակցություններ կլինիկական հետազոտություններից հանելու անհրաժեշտություն։ Այդ դեպքում կարող է պահանջվել ճշգրտել համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ազդող նյութի դեղաչափերի հարաբերակցությունները կամ այդ համակցված դեղապատրաստուկի դեղաչափման ռեժիմը, որպեսզի հնարավոր լինի հասնել անհրաժեշտ համակարգային ազդեցության (էքսպոզիցիայի) և խուսափել մարդու համար անվտանգության գնահատման համար նշանակալի էֆեկտները քողարկող կենդանիների շրջանում ավելորդ ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների առաջացումից։

3. Կենդանիների տեսակների ընտրությունը

22. Ընդհանուր թունավորության հատկությունների հետազոտության համար, որպես կանոն, բավարար է կենդանիների մեկ տեսակ։ Հարկավոր է գիտականորեն հիմնավորել համակցված դեղապատրաստուկի բոլոր ազդող նյութերի նախակլինիկական հետազոտությունների համար կենդանիների տեսակի ընտրությունը՝ հաշվի առնելով դրանց ֆարմակոդինամիկ էֆեկտները, ֆարմակոկինետիկան, մետաբոլիզմը, օրգան-թիրախները և ազդող նյութերի համակցության բաղադրիչների թունավոր ազդեցության նկատմամբ կենդանիների տեսակի զգայունությունը։

4. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունները

23. Համակցված դեղապատրաստուկի դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտությունը պայմանավորված է ազդող նյութերի համակցության բաղադրիչների միջև ակնկալվող փոխազդեցությունների տեսակով։

Ազդող նյութերի համակցության և այն ազդող նյութերի դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունները պլանավորելիս, որոնք ուսումնասիրվել են ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների հետ նախկինում անցկացված հետազոտությունների շրջանակներում, հարկավոր է հաշվի առնել կոնցենտրացիաներն ու համակարգային ազդեցությունը (էքսպոզիցիան)։ Նախքան ազդող նյութերի համակցության կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելը կարող է պահանջվել առանձին, հատուկ վերջնակետերի ուսումնասիրությանն ուղղված՝ համակցության մեջ մտնող ազդող նյութերից յուրաքանչյուրի դեղաբանական անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացում (օրինակ՝ հնարավոր օրգան-թիրախների վրա ազդող նյութերի համակցության բաղադրիչներից յուրաքանչյուրի ազդեցության ուսումնասիրություն)։

5. Ազդող նյութերի համակցության ընդհանուր թունավորության հատկությունների հետազոտությունները

24. Մեկ համապատասխանող տեսակի կենդանուն 3 ամսվա ընթացքում համակցված դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում գրանցված ազդող նյութեր պարունակող և երկարաժամկետ կիրառման համար նախատեսված համակցված դեղապատրաստուկի մասով թունայնության այնպիսի հետազոտություն են անցկացնում, որը համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող ազդող նյութերի միաժամանակյա կիրառման փորձի բացակայության դեպքում հաստատված է թունակինետիկ տվյալներով։ Առավել երկարատև ներմուծմամբ հետազոտությունների կամ կենդանիների լրացուցիչ տեսակների վրա հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը պայմանավորված է այն բանով, թե՝

ազդող նյութերի համակցության ինչպիսի էֆեկտներ են հայտնաբերվել ազդող նյութերից յուրաքանչյուրն առանձին ներմուծելու դեպքում ստացվող էֆեկտների համեմատ.

ինչպիսի ֆարմակոդինամիկ և (կամ) ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցություններ են ակնկալվում ազդող նյութերի տվյալ համակցության համար։

Բարդ ֆարմակոդինամիկ պրոֆիլի և (կամ) անվտանգության պրոֆիլի (օրինակ՝ բազմաթիվ ընկալիչների կամ ազդանշանային կասկադների վրա ազդող նյութի ազդեցություն) կամ համակցության բաղադրիչներից որևէ մեկի կիրառման սահմանափակ կլինիկական փորձի դեպքում հարկավոր է անցկացնել լրացուցիչ հետազոտություններ (այդ թվում՝ հատուկ վերջնակետերի ուսումնասիրության նպատակով in vitro պայմաններում կատարված)։ Եթե համակցված դեղապատրաստուկի ենթադրվող կլինիկական կիրառումը տևական չէ, ապա թույլատրվում է սահմանափակվել այդ պատրաստուկի պակաս տևական ներմուծմամբ հետազոտություններ անցկացնելով։ Ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների դեղաբանական և թունաբանական պրոֆիլներով պայմանավորված՝ ի լրումն կլինիկական հետազոտության գնահատման ստանդարտ պարամետրերի՝ առաջարկվում է իրականացնել հատուկ վերջնակետերի մասին տվյալների հավաքագրում։ Հետազոտություններ պլանավորելիս առաջարկվում է ընտրել հետազոտությունների ճկուն դիզայն՝ ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների հատկությունների հետ դրա ընդհանուր թունավորության հատկությունների համեմատում կատարելու հնարավորությամբ։ Ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների ընդհանուր թունավորության ազդեցության մասին ամբողջական տեղեկությունների բացակայության դեպքում առաջարկվում է կապող հետազոտություններ անցկացնելիս նախատեսել համեմատման խումբ (խմբեր)՝ ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների ազդեցությամբ։

6. Ազդող նյութերի համակցության գենաթունայնությունը

25. Ոչ գենաթունային նյութեր պարունակող համակցված դեղապատրաստուկների մասով ազդող նյութերի համակցության գենաթունայնության հետազոտություններ չեն անցկացվում։ Եթե համակցության նյութերից մեկի մոտ գենաթունավոր ազդեցության առկայության ռիսկ կա, ապա հարկավոր է ազդող նյութերի համակցության գենաթունայության հետագա գնահատում կատարել (օրինակ՝ համակցության մյուս բաղադրիչներով այդ նյութի գենաթունավոր էֆեկտի պոտենցման հնարավորություն գտնելու նպատակով)։ Համակցության հետազոտությունների պլանը հարկավոր է դիտարկել անհատական կարգով՝ ելնելով ստեղծված իրավիճակից, հաշվի առնելով համակցության բաղադրիչների՝ մարդու օրգանիզմի վրա ազդեցության մասին առկա գիտական տվյալները և գենաթունավոր ազդեցության պոտենցման հնարավորությունը, որոնք ենթադրվող կլինիկական կիրառման ցուցման տեսակետից կարող են ազդել համակցության համար «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության հանրագումարային գնահատման վրա։

7. Ազդող նյութերի համակցության քաղցկեղածնությունը

26. Ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների մասին առկա տվյալների հիման վրա անհրաժեշտ է ուսումնասիրել համակցության քաղցկեղածին ներուժը: Եթե համակցված դեղապատրաստուկը պարունակում է միացություններ, որոնք դիտարկվում են որպես ոչ քաղցկեղածին, ապա համակցության քաղցկեղածնության հետազոտություններ չեն անցկացվում։ Եթե համակցության բաղադրիչներից որևէ մեկի մասով հնարավոր քաղցկեղածնության մասին տեղեկություններ կան, ապա անհրաժեշտ է մանրակրկիտ գնահատել ազդող նյութերի համակցության այլ բաղադրիչների հետ այդ համակցության բաղադրիչի տվյալ փոխազդեցության հետևանքով այդպիսի ռիսկի ավելացման հնարավորությունը։ Հայտնաբերված ռիսկի գնահատման համար անհրաժեշտ լրացուցիչ տվյալներն ստանալու նպատակով առաջարկվում է համապատասխան վերջնակետերը, օրինակ՝ բջիջների պրոլիֆերացիան, ներառել բազմակի ներմուծմամբ թունայնության կապող հետազոտության մեջ։

27. Ինչպես և ընդհանուր թունավորության հետազոտություններ անցկացնելիս, եթե առկա տվյալները բավարար չեն, առաջարկվում է հետազոտության մեջ ներառել համակցության առանձին բաղադրիչների հետ համեմատման լրացուցիչ խմբեր։

28. Եթե համակցությունը պարունակում է մեկ նոր ազդող նյութ, ապա դրա քաղցկեղածնության հետազոտությունների մեջ հարկավոր է ներառել կենդանիների լրացուցիչ խմբեր, որոնք կստանան ազդող նյութերի ուսումնասիրվող համակցությունը։ Սույն ձեռնարկի 26-րդ, 27-րդ կետերում նկարագրված՝ քաղցկեղածնության ուսումնասիրության ստանդարտ մոտեցման փոփոխությունները հարկավոր է դիտարկել անհատական կարգով, ընդ որում, քաղցկեղածնությունն ուսումնասիրելիս հարկավոր է կիրառել սույն ձեռնարկի 25-րդ կետում նկարագրված մոտեցումը։

8. Ազդող նյութերի համակցության վերարտադրողական թունայնության հետազոտությունը

29. Եթե համակցված դեղապատրաստուկի առանձին բաղադրիչներ նախկինում պատշաճ ուսումնասիրվել են նախակլինիկական հետազոտություններում, և դրանց վերարտադրողական թունայնության պրոֆիլները բավարար չափով բնութագրված են, ապա համակցված դեղապատրաստուկի վերարտադրողական թունայնության լրացուցիչ հետազոտություններ թույլատրվում է չանցկացնել։ Այդ դեպքում վերարտադրողական թունայնության հետազոտությունների անցկացումից հրաժարվելը հարկավոր է հիմնավորել՝ հաշվի առնելով համակցված դեղապատրաստուկի առանձին բաղադրիչների բնութագրերն ու հատկանիշները և դրանց հնարավոր փոխազդեցությունը։

9. Ազդող նյութերի համակցության նախակլինիկական հետազոտություններ անցկացնելու ժամկետները

30. Համակցության հետազոտությունների անցկացման ժամկետների ընտրության ժամանակ կլինիկական մշակման փուլով պայմանավորված հարկավոր է առաջնորդվել անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների վերաբերյալ ձեռնարկում շարադրված սկզբունքներով՝ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և գրանցման նպատակներով, և դրանցից շեղումների դեպքում գրանցման դոսյեի կազմում հարկավոր է ներկայացնել այդ շեղումների հիմնավորումը։

IV. Համակցված դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեների կազմի մեջ մտնող կլինիկական տվյալները

31. Համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակումը պետք է համապատասխանի դրանց հետագա կիրառման նպատակին։ Անհրաժեշտ է մանրամասն վերլուծել համակցված դեղապատրաստուկի յուրաքանչյուր ազդող նյութի դեղաչափի հիմնավորվածությունը, դեղաչափերի յուրաքանչյուր համակցություն պետք է գիտականորեն հիմնավորված և կլինիկապես նշանակալի լինի։ Ազդող նյութերի դեղաչափերի առաջարկվող համակցությունը պետք է միշտ հիմնվի վալիդ թերապևտիկ սկզբունքների վրա։ Բացի այդ, հարկավոր է հաշվի առնել համակցված դեղապատրաստուկի բոլոր ազդող նյութերի անվտանգության ամբողջական պրոֆիլը և արդյունավետության ամբողջական պրոֆիլը։

32. Սույն բաժինը պարունակում է համակցված դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ռազմավարությունը մշակելու վերաբերյալ առաջարկություններ։ Սույն բաժնի դրույթները տարածվում են հիմնականում ոչ մեծ մոլեկուլների վրա՝ անկախ դրանց ներմուծման եղանակից և մարդու օրգանիզմ մատակարարման ձևից (անհապաղ և մոդիֆիկացված ձերբազատում)։ Սույն բաժնի դրույթները կիրառելի են նաև՝

կենսաբանական դեղապատրաստուկների համար,

ոչ համակցված դեղապատրաստուկների համար այն դեպքում, երբ դրանց ազդող նյութը քիմիական միացություն է, որը in vivo պայմաններում դիսոցման է ենթարկվում 2 կամ ավելի ազդող նյութերի առաջացմամբ։

Սույն բաժնի դրույթները կիրառելի չեն այնպիսի ազդող նյութ պարունակող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների նկատմամբ, որը մի քանի դեղաբանական թիրախների վրա ազդող միասնական մոլեկուլ է (այսինքն՝ պահանջվող թերապևտիկ էֆեկտի առաջացմանը մասնակցող մի քանի ընկալիչների նկատմամբ աֆինություն արտահայտող)։

33. Սույն բաժնում դիտարկվում է 2 ազդող նյութից բաղկացած՝ համակցված դեղապատրաստուկների մշակումը։ Դրա հետ մեկտեղ 3 կամ ավելի ազդող նյութեր պարունակող համակցված դեղապատրաստուկների մասով հարկավոր է առաջնորդվել նաև սույն բաժնում թվարկված դրույթներով։

34. Սույն ձեռնարկի դրույթները չեն տարածվում բուսական դեղապատրաստուկների ֆիքսված համակցությունների և վիտամինների, միկրո- և մակրոտարրերի և հանքանյութերի համակցությունների կլինիկական մշակման վրա։

35. Յուրաքանչյուր համակցված դեղապատրաստուկի մասին կլինիկական տվյալներին ներկայացվող հիմնական պահանջներն են՝

ա) համակցության ստեղծման դեղաբանական և բժշկական հիմնավորումը,

բ) ընդհանուր թերապևտիկ էֆեկտի մեջ բոլոր ազդող նյութերի նշանակալի ներդրման (ազդող նյութերի համակցության անվտանգության և (կամ) արդյունավետության ապահովման տեսակետից) և ազդող նյութերի համակցության՝ ըստ նպատակային ցուցման կիրառման դեպքում դրա «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցության ապացույցների ստացումը,

գ) այն փաստի հաստատումը, որ առանձին ազդող նյութերի համակցված ներմուծման վրա հիմնված արդյունքները կիրառելի են գրանցման համար հայտագրված՝ համակցված դեղապատրաստուկի համար։

36. Դիմումատուները համակցված դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում պետք է ներառեն համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող ազդող նյութերի կոնկրետ համակցության ստեղծման և համակցված դեղապատրաստուկի կիրառման պլանավորվող թերապևտիկ ցուցման դեղաբանական և բժշկական հիմնավորումը։ Հիմնավորման մեջ հաշվի է առնվում նաև դեղաչափման ռեժիմը, այդ թվում՝ համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ մտնող ազդող նյութերի դեղաչափման հաճախությունն ու սխեման։ Համակցված դեղապատրաստուկների ստեղծման հիմնավորման մաս կարող է ծառայել դեղապատրաստուկի կիրառման օպտիմալացումը դեղապատրաստուկի ներմուծվող դեղաչափերի քանակի փոփոխության, դրա ընդունման նկատմամբ պացիենտների հակվածության բարձրացման, մի քանի ազդող նյութերի կիրառում նախատեսող թերապևտիկ միջամտություն իրականացնելիս բուժաշխատողների համար դեղապատրաստուկի ընդունման ռեժիմի դյուրացման տեսակետից։ Թերապիայի այդպիսի դյուրացումն ինքնին բավարար չէ համակցված դեղապատրաստուկի ստեղծումն ամբողջությամբ հիմնավորելու համար։ Ազդող նյութերի համակցված կիրառումը պետք է ազդող նյութերի համակցության բաղադրիչներից յուրաքանչյուրն առանձին կիրառելու համեմատ համակցված դեղապատրաստուկի արդյունավետության բարձրացման և (կամ) անվտանգության բարելավման հաշվին բարելավի «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցությունը։

37. Հարկավոր է հիմնավորել համակցված դեղապատրաստուկի հայտագրված կիրառման ցուցումով բոլոր ազդող նյութերի կիրառումը։ Կարիք չկա ստեղծելու պաթոլոգիայի (հիվանդությունների) ոչ փոխկապակցված ձևերի բուժմանն ուղղված և դրանց համատեղ կիրառման համապատասխան թերապևտիկ հիմնավորում չունեցող համակցված դեղապատրաստուկներ։ Համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակման ընթացքում բարդություններ առաջանալու դեպքում դիմումատուն պետք է գիտական խորհրդատվության համար դիմի անդամ պետությունների լիազորված մարմիններ (փորձագիտական կազմակերպություններ)՝ Գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան։

38. Յուրաքանչյուր համակցված դեղապատրաստուկ պահանջում է մոնոթերապիայի նկատմամբ համակցված թերապիայի հնարավոր կլինիկական առավելությունների գնահատում՝ դեղապատրաստուկների արդյունավետությանը և անվտանգությանը ներկայացվող պահանջներին դրա համապատասխանությունը որոշելու նպատակով։ Կլինիկական հետազոտության մասին հաշվետվության մեջ հարկավոր է հիմնավորել, որ համակցված թերապիայի առավելությունները գերազանցում են դրա այնպիսի հնարավոր թերությունները, ինչպիսիք են անցանկալի ռեակցիաների առաջացումը կամ ուժեղացումը, պացիենտների բոլոր կատեգորիաների համար համակցված դեղապատրաստուկի հարմարավետ ընդունումն ապահովելու անհնարինությունը։

Համակցված դեղապատրաստուկների մասին կլինիկական տվյալների ապացուցողական բազան

39. Ընդհանուր արդյունավետության և «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցության մեջ ֆիքսված համակցության բաղադրիչներից յուրաքանչյուրի ներդրումը որոշելու համար համակցված դեղապատրաստուկների մասին կլինիկական տվյալների ապացուցողական բազան պետք է թույլ տա՝

ա) որոշել համակցված դեղապատրաստուկի կարիք ունեցող պոպուլյացիան (հաշվի առնելով այդ նպատակային պոպուլյացիայի համապատասխանությունը համակցված թերապիայի տեսակին),

բ) հաստատել, որ յուրաքանչյուր ազդող նյութ ներդրում է ունենում ընդհանուր արդյունավետության մեջ և (կամ) ազդում է «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության վրա։ Ընդ որում, հարկավոր է նկատի ունենալ ազդող նյութերի համակցության ադիտիվ կամ սիներգիկ էֆեկտները և այն, որ սիներգիզմի դեպքում ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչներ կարող են սեփական դեղաբանական արդյունավետություն չունենալ կամ ունենալ նվազագույն դեղաբանական արդյունավետություն։

40. Համակցված դեղապատրաստուկների մասին կլինիկական տվյալների ապացուցողական բազան կարող է կազմված լինել համակցված դեղապատրաստուկի օգտագործմամբ անցկացված՝ հատուկ պլանավորված կլինիկական հետազոտություններից և (կամ) առանձին մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների, համակցության կիրառման մասին գիտական գրականության վերլուծության տվյալների համակցված կիրառմամբ անցկացված կլինիկական հետազոտություններից կամ հանդիսանալ սեփական կլինիկական հետազոտությունների և գիտական գրականության վերլուծության տվյալների համադրություն։

41. Համակցված դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման դեպքում հնարավոր են 3 թերապևտիկ սցենարներ, որոնք պահանջում են ընդհանուր արդյունավետության և «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցության տարբեր տեսակների ապացույցների ներկայացում՝

ա) թերապևտիկ սցենար 1՝ մեկ կամ մի քանի մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների կիրառմանը ոչ բավարար արձագանքող պացիենտների շրջանում լրացուցիչ էֆեկտի ստացման նպատակով մշակվող համակցված դեղապատրաստուկ (սույն ձեռնարկի V բաժնի 1-ին ենթաբաժին),

բ) թերապևտիկ սցենար 2՝ համակցված դեղապատրաստուկ, որը մշակվում է այնպիսի մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համադրված ընդունումը փոխարինելու նպատակով, որոնք թույլ են տալիս բավարար չափով հսկել պացիենտի վիճակը (սույն ձեռնարկի V բաժնի 2-րդ ենթաբաժին),

գ) թերապևտիկ սցենար 3՝ համակցության բաղադրիչներից և ոչ մեկով նախկինում բուժում չստացած պացիենտների առաջնային համակցված թերապիայի նպատակով մշակվող համակցված դեղապատրաստուկ (սույն ձեռնարկի V բաժնի 3-րդ ենթաբաժին)։

42. Համակցված դեղապատրաստուկի մասին կլինիկական տվյալների ապացուցողական բազան գնահատելիս լրացուցիչ պահանջ է համակցության ազդող նյութերի համար ստացված տվյալների նշանակալիությունը դրանք որպես համակցված դեղապատրաստուկ կիրառելու պայմաններում հաստատելու անհրաժեշտությունը։ Եթե ապացուցողական բազան ստացվել է առանց համակցված դեղապատրաստուկի անմիջական օգտագործման առանձին մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համակցության կիրառումն ուսումնասիրելու եղանակով, ապա տվյալ պահանջի կատարումը հարկավոր է ապահովել կապող հետազոտություններ անցկացնելու (կապող տվյալների վերլուծության) եղանակով։ Սույն ձեռնարկի V բաժնի 9-րդ ենթաբաժնում շարադրված են մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համադրված կիրառմամբ անցկացված կապող հետազոտությունների արդյունքները համակցված դեղապատրաստուկի վրա արտարկելու (կապող տվյալների վերլուծության) սկզբունքների վերաբերյալ ընդհանուր ցուցումները։

Կապող հետազոտությունները (կապող տվյալների վերլուծությունը) կենսահամարժեքության հետազոտություններ անցկացնելու եղանակով պետք է հաստատեն համակցության բաղադրիչների նմանատիպ ֆարմակոկինետիկ վարքագիծը։ Դա թույլ է տալիս մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համադրված կիրառման ժամանակ ստացված տվյալներն արտարկել համակցված դեղապատրաստուկի կիրառման վրա։

43. Այն համակցված դեղապատրաստուկն ուսումնասիրելիս, որի ազդող նյութերը համակարգային ազդեցություն (էքսպոզիացիա) չեն ստեղծում, հարկավոր է առաջնորդվել Կլինիկական հետազոտությունների ընդհանուր հարցերի վերաբերյալ ձեռնարկի (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի հուլիսի 17-ի թիվ 11 հանձնարարականի հավելված) դրույթներով, ինչպես նաև Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատված՝ տեղային կիրառման համար նախատեսված կորտիկոստերոիդային դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության ֆարմակոկինետիկ և կլինիկական հետազոտության անցկացմանը ներկայացվող պահանջներով։

V. Տարբեր թերապևտիկ սցենարների համար համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

44. Համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացում պլանավորելիս հարկավոր է ելնել այն բանից, որ կլինիկական տվյալներով պետք է հաստատվի համակցված դեղապատրաստուկի դեղաչափերի և դեղաչափումների բոլոր մշակված համակցությունների ազդող նյութերի համակցության «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցությունը։

1. Թերապևտիկ սցենար 1 («add-on ցուցում»)

45. Տվյալ սցենարի դեպքում համակցված դեղապատրաստուկը նախատեսված է այն պացիենտերի համար, որոնք ոչ բավարար են արձագանքում համակցված դեղապատրաստուկի մեկ կամ մի քանի ազդող նյութերով ընթացիկ թերապիային։ Ընդհանուր առմամբ այս սցենարը ենթադրում է բավականին տևական ժամանակ համակցված դեղապատրաստուկի օպտիմալ դեղաչափով բուժման ենթարկված և բուժմանը գոհացուցիչ չարձագանքած պացիենտների հետազոտություն։

Ֆարմակոկինետիկ հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

46. Հարկավոր է մանրամասն ուսումնասիրել և բնութագրել համակցված դեղապատրաստուկի առանձին ազդող նյութերի ֆարմակոկինետիկան։

47. Համակցված դեղապատրաստուկի ազդող նյութերի դեղային փոխազդեցությունների հետազոտությունը հարկավոր է անցկացնել միայն այն դեպքում, երբ այդ ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցության առկայությունը կամ բացակայությունը չի կարելի հայտնաբերել այլ ապացույցների օգնությամբ (in vitro հետազոտության տվյալների, ազդող նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչների մոդելային հետազոտությունների մասին տվյալների վերլուծության, հրապարակված այլ կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների օգտագործման)։ Դեղային փոխազդեցության հետազոտություն թույլատրվում է չանցկացնել այն դեպքում, երբ պարզվել է, որ ազդող նյութերի համակցված կիրառումը կարևոր հետևանքներ չունի այդ դեղապատրաստուկի կլինիկական անվտանգության համար։

48. Հարկավոր է վերլուծել խոցելի պոպուլյացիայի (երիկամային անբավարարությամբ պացիենտների, տարեցների և այլն) շրջանում ազդող նյութերից յուրաքանչյուրի ֆարմակոկինետիկայի վրա համակցված դեղապատրաստուկի ազդեցությունը։ Այդպիսի վերլուծություն կարելի է կատարել համակցված դեղապատրաստուկի կիրառման անվտանգության (արդյունավետության) հետազոտությունների շրջանակներում պոպուլյացիոն ֆարմակոկինետիկայի ուսումնասիրման օգնությամբ։ Խոցելի պոպուլյացիայի շրջանում համակցության հատուկ հետազոտություն կամ վերլուծություն թույլատրվում է չանցկացնել այն դեպքում, երբ in vitro հետազոտությունները, մոդելային տվյալների վերլուծությունը (կենսադեղագործական փորձի շրջանակներում մոդելավորման մասին տվյալների) և (կամ) կլինիկական տվյալները հաստատում են ազդող նյութերի համակցության բաղադրիչների միջև ֆարմակոկինետիկ փոխազդեցության բացակայությունը։

49. Մարդու մոտ այլ դեղապատրաստուկների հետ համակցված դեղապատրաստուկի դեղային փոխազդեցությունների հետազոտությունների առկայությունը կամ բացակայությունը հարկավոր է պատշաճ հիմնավորել՝ հաշվի առնելով այլ՝ միաժամանակ կիրառվող դեղապատրատուկների վրա համակցված դեղապատրաստուկի հնարավոր ազդեցությունը, հատկապես եթե համակցված դեղապատրաստուկը պարունակում է բաղադրիչ, որը փոխում է մյուս ազդող նյութերի ֆարմակոկինետիկան (դեղերի կամ դեղերի փոխադրիչների մետաբոլիզմի արգելակիչ կամ մակածիչ)։

Ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

50. Ֆարմակոդինամիկ տվյալներն արժեքավոր են համակցված դեղապատրաստուկի ազդող նյութերի դեղաբանական փոխազդեցությունը հասկանալու համար։ Կլինիկական հետազոտությունների ֆակտորային դիզայնի օգնությամբ կարելի է հաստատել ազդող նյութերի առաջարկվող համակցությունների ադիտիվ դեղաբանական էֆեկտները կամ սիներգիզմը հատկապես առանձին ազդող նյութերի տարբեր արդյունավետ դեղաչափերի առկայության դեպքում։ Համակցված դեղապատրաստուկի դեղաչափերի բոլոր համակցությունները ներառող ֆարմակոդինամիկ վերջնակետերի վերաբերյալ ֆակտորային դիզայնով հետազոտությունն ունակ է ոչ բավարար արձագանքով պացիենտների շրջանում հետազոտությունների ժամանակ կրճատել դեղաչափման ռեժիմի ընտրության փուլերի քանակը, օրինակ՝ կլինիկական արդյունավետության և անվտանգության հետազոտություններում դեղաչափման ռեժիմի ընտրության որոշակի փուլերի բացթողում։ Եթե պացիենտների շրջանում ուսումնասիրվել են համակցված դեղապատրաստուկի՝ բավարար քանակով դեղաչափման ռեժիմներ, այդ տվյալները կարող են համակցված դեղապատրաստուկի դեղաչափման ռեժիմի ընտրության թերապևտիկ հիմնավորում ծառայել դրա կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտության ժամանակ։

Կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

51. Հաստատելու համար այն, որ մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համապատասխան առանձին ազդող նյութերի համեմատ համակցված դեղապատրաստուկն ունի ավելի մեծ արդյունավետություն, հարկավոր է անցկացնել այդ համակցված դեղապատրաստուկի ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություններ՝ ոչ բավարար չափով արձագանքող պացիենտների շրջանում համակցված դեղապատրաստուկի մեկ (կամ ավելի) ազդող նյութով գերակայությունը հաստատելու համար։ Գերակայության կամ «ավելացված արդյունավետության» մասին վարկածը թույլատրվում է առաջ քաշել միայն ազդող նյութերի մասով, որոնց շրջանում հաստատվել է պացիենտների բավարար արձագանքի բացակայությունը։ Սովորական մոտեցումն այն է, որ А պատրաստուկին ոչ բավարար արձագանքող պացիենտները ռանդոմիզացվում են՝ В պատրաստուկը կամ ի լրումն А պատրաստուկն ընդունել շարունակելուն՝ պլացեբո ստանալու համար և ընդհակառակը։ Գիտական կլինիկական ձեռնարկների (բուժօգնություն ցուցաբերելու վերաբերյալ առաջարկությունների) առկայության դեպքում, որոնք որպես սկզբնական թերապիա թույլ են տալիս օգտագործել մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկներից միայն մեկը (օրինակ՝ А պատրաստուկը կամ В պատրաստուկը), բավական է համակցված դեղապատրաստուկը (АВ պատրաստուկը) համեմատել բուժման ստանդարտների մեջ ներառված միայն այդ մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկի ընդունման հետ (օրինակ՝ АВ պատրաստուկի համեմատում միայն А պատրաստուկի կամ В պատրաստուկի հետ)։ Այդպիսի կլինիկական հետազոտությունների անցկացում պլանավորելիս անհրաժեշտ է հիշել, որ А պատրաստուկին կամ В պատրաստուկին ոչ բավարար արձագանքը (պայմանավորված այն բանով, թե հատկապես որ պատրաստուկն է օգտագործվել համեմատման համար) կհանգեցնի համակցված դեղապատրաստուկի կիրառման ցուցումների սահմանափակման՝ չնայած դրա արդյունավետությանը։ Կլինիկական հետազոտություն պլանավորելիս այն դեպքում, երբ սահմանվել են ընդունված սուրոգատ վերջնակետերը կամ թերապիայի միջանկյալ ելքերը, այդ սուրոգատ վերջնակետերը և թերապիայի միջանկյալ ելքերը երբեմն թույլատրվում է օգտագործել կլինիկական հետազոտության մեջ՝ կլինիկական ելքի վերջնակետերի փոխարեն։ Որոշակի թերապևտիկ բնագավառներում կարող է օգնության ընդունված ստանդարտի հետ ազդող նյութերի համակցությունը համեմատելու անհրաժեշտություն առաջանալ (կամ կարող է նպատակահարմար լինել)։ Այդպիսի դեղապատրաստուկն այդ դեպքում կպատկանի նույն այն թերապևտիկ դասին, ինչ А պատրաստուկը կամ В պատրաստուկը՝ 2-րդ ազդող նյութի ավելացվող էֆեկտի քանակական որոշման հնարավորությունն ապահովելու համար սահմանված նույնանման ֆունկցիոնալ բնութագրերով, դրա կիրառումը հարկավոր է հիմնավորել գիտական կլինիկական ձեռնարկներին (բուժօգնություն ցուցաբերելու վերաբերյալ առաջարկություններ) կատարվող համապատասխան հղումներով։ Անհրաժեշտ է հաստատել համակցության յուրաքանչյուր ազդող նյութի ներդրումն ընդհանուր արդյունավետության մեջ։

52. Հետազոտությունների դիզայնի այնպիսի հարցեր, ինչպես պացիենտներին կլինիկական հետազոտության մեջ ընդգրկելու և չընդգրկելու չափորոշիչներն են, համապատասխան վերջնակետերը և հետազոտության ակնկալվող տևականությունը, հարկավոր է ընտրել հաշվի առնելով համապատասխան գիտական կլինիկական ձեռնարկները (կլինիկական հետազոտությունների պլանավորման վերաբերյալ առաջարկությունները)։ Համակցված դեղապատրաստուկի ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների և արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտությունների ստացված արդյունքները պետք է թույլ տան կատարել այդ համակցված դեղապատրաստուկի բոլոր դեղաչափերի արդյունավետության և անվտանգության գնահատում։

53. Համակցված դեղապատրաստուկի բոլոր ազդող նյութերի կիրառման նշանակալի երկարաժամկետ փորձի մասին (ենթադրվող թերապևտիկ բնագավառին համապատասխանող) փաստաթղթերով հաստատված տվյալների առկայության դեպքում այդ տվյալները թույլատրվում է օգտագործել հենց համակցված դեղապատրաստուկի երկարաժամկետ հետազոտությունների արդյունքների փոխարեն։

2. Թերապևտիկ սցենար 2 («փոխարինման» թերապիա)

54. Տվյալ սցենարի դեպքում համակցված դեղապատրաստուկը նախատեսված է այն պացիենտների համար, որոնց վիճակը նախկինում կայունացել է համակցության ազդող նյութերից յուրաքանչյուրի օպտիմալ դեղաչափերով, սակայն դրա հետ մեկտեղ այդ ազդող նյութերը պացիենտներին ներմուծվել են առանձին մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների տեսքով դեղաչափման նույնպիսի միջակայքով և ժամանակով, ինչպես ազդող նյութերի առաջարկվող մշակվող համակցությունը։ Այդ դեպքում պացիենտները դադարում են կիրառել մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկներ և սկսում են համակցված դեղապատրաստուկով բուժումը։

55. Անհրաժեշտ է հիմնավորել, որ համակցության յուրաքանչյուր ազդող նյութ համապատասխան ներդրում է ունենում ամբողջական նպատակային թերապևտիկ էֆեկտի մեջ, և համակցությունը պահպանում է «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցությունը։ Մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների արդյունավետության (անվտանգության) առկա ապացույցներով և կիրառման ցուցումներով կորոշվի համակցված դեղապատրաստուկի համար կիրառման նպատակային ցուցումը (օրինակ՝ եթե ապացուցողական բազան վկայում է մոնոթերապիայի նկատմամբ ոչ բավարար արձագանքով պացիենտների բուժման մասին, հարկավոր է առաջարկել կիրառման համապատասխան ցուցում)։

Ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

56. Հարկավոր է անցկացնել միաժամանակ կիրառվող համակցված դեղապատրաստուկների և նույն ազդող նյութերով գրանցված մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների ֆարմակոկինետիկ հետազոտությունների արդյունքների համեմատում նախատեսող՝ կապող հետազոտություններ, ինչպես նաև հաստատել այդ պատրաստուկների կենսահամարժեքությունը՝ առաջնորդվելով սույն բաժնի 9-րդ ենթաբաժնի դրույթներով։ Եթե համակցված դեղապատրաստուկը ներմուծվում է դեղաչափման այլ միջակայքով կամ ժամանակով, քան ազդող նյութերից մեկը պարունակող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկը, ապա անհրաժեշտ են լրացուցիչ ֆարմակոդինամիկ և (կամ) կլինիկական հետազոտություններ՝ թերապևտիկ համարժեքությունը հիմնավորելու համար։ Եթե դեղաչափման տարբեր ռեժիմներ հանգեցնում են 1 ներմուծման ժամանակ բարձր դեղաչափերի, հարկավոր է լրացուցիչ կատարել անվտանգության գնահատում։

Կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

57. Գրանցման դոսյեի կազմում հարկավոր է ներկայացնել համապատասխան մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համակցված ընդունման տեսքով դրանց կլինիկական կիրառման մասին կլինիկական հետազոտությունների արդյունքներ կամ գիտական գրականության տվյալներ, կամ գիտական գրականության տվյալների հետ կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների այնպիսի տվյալներ ներառող փաստաթղթեր, որոնք պետք է հիմնավորեն ազդող նյութերի համակցված կիրառման անհրաժեշտությունը։ Ազդող նյութերի համակցության «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցությունը որոշելու համար բավարար չէ մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համակցված կիրառման մասին տվյալների տրամադրումը։

58. Հատուկ չափորոշիչներ են կիրառվում այն համակցված դեղապատրաստուկների նկատմամբ, որոնց ազդող նյութերն ունեն տարբեր, սակայն կապված կիրառման ցուցումներ և տարբեր դեղաբանական թիրախներ (օրինակ՝ բարձր սրտանոթային ռիսկով պացիենտների բուժման համար նախատեսված համակցված դեղապատրաստուկ, որը պարունակում է լիպիդ-մոդիֆիկացնող միջոց և հիպոթենզիվ միջոց)։ Համակցության ազդող նյութերից յուրաքանչյուրի համար հարկավոր է հաստատել համակցված դեղապատրաստուկի ընդհանուր կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) մեջ համապատասխան ներդրումը և «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցության առկայությունը։ Բացի այդ, հիվանդության կլինիկական ելքի վրա (օրինակ՝ սրտանոթային համակարգի հիվանդությունների համար սրտանոթային ելքերի վրա) մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների տեսքով ազդող նյութերի ազդեցության մասին կլինիկական հետազոտությունների տվյալների բացակայության դեպքում հարկավոր է առնվազն որոշել ազդող նյութերի հնարավոր ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ փոխազդեցությունները դրանց համակցումից հետո՝ համակցության մեջ դրանց էֆեկտի մոդիֆիկացման հնարավորությունը և աստիճանը որոշելու համար։ Ֆարմակոկինետիկ տվյալները (դեղային փոխազդեցությունների հետազոտությունը), որպես կանոն, բավարար են։ Խորհուրդ չի տրվում մշակել համակցված դեղապատրաստուկներ, որոնք պարունակում են կիրառման չկապված ցուցումներով ազդող նյութերի համակցություն։

3. Թերապևտիկ սցենար 3 («նաիվ» պացիենտների թերապիա)

59. Այս դեպքում պացիենտի բուժումն անմիջապես սկսվում է դեղապատրաստուկների համակցությունից՝ պացիենտի անհատական արձագանքի հիման վրա համակցված դեղապատրաստուկի ազդող նյութերի աստիճանական ավելացման փոխարեն։ Նպատակային պոպուլյացիայի որոշումը հատուկ ուշադրություն է պահանջում, պետք է համապատասխանի կոնկրետ թերապևտիկ բնագավառին, որում մշակվում է համակցված դեղապատրաստուկը։ Հարկավոր է հիմնավորել, որ 2 կամ ավելի ազդող նյութերի համակցությամբ բուժում սկսելու առավելությունները գերազանցում են այդպիսի համակցությամբ բուժման թերությունները։ Թերապևտիկ ցուցումների բնագավառով պայմանավորված՝ առաջնային համակցված թերապիայի կիրառումը կարող է առավելություններ ունենալ առանց լրացուցիչ հիմնավորումների մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկներով կիրառվող թերապիայի նկատմամբ։

Ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

60. 3-րդ թերապևտիկ սցենարի համար համակցված դեղապատրաստուկի ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների անցկացման մոտեցումները նույնանման են սույն բաժնի 1-ին ենթաբաժնում բերված 1-ին թերապևտիկ սցենարի («add-on ցուցում») համար նկարագրված դրույթներին։

Համակցված դեղապատրաստուկի կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

61. Ազդող նյութերի համակցության բաղադրիչներից ոչ մեկով նախկինում բուժում չստացած պացիենտների առաջնային համակցված թերապիայի նպատակով համակցված դեղապատրաստուկի գրանցումը հիմնավորելու համար կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտությունների դիզայնը պայմանավորված է դրա մշակման նպատակներով, մասնավորապես՝ նրանով, թե արդյոք նպատակ է համակցված դեղապատրաստուկի գերակա արդյունավետության վարկածի հաստատումը կամ մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների կիրառման համեմատ դրա անվտանգության բարձրացումը։ Եթե ապացուցվել է, որ մոնոթերապիան բավարար չէ, ինչպես նաև որ համակցված թերապիան նպատակահարմար է ցանկալի թերապևտիկ էֆեկտին հասնելու համար և հնարավոր է էթիկայի տեսակետից, ապա համակցված թերապիայի կիրառման մասին որոշումը պետք է ընդունվի նվազագույն ծավալով հիմնավորումների դեպքում (օրինակ՝ ՄԻԱՎ-վարակի բուժման համար համակցված դեղապատրաստուկների մշակման դեպքում)։

4. Գերակա կլինիկական արդյունավետության նպատակով մշակվող համակցված դեղապատրաստուկների հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

62. Համակցված դեղապատրաստուկների գերակա կլինիկական արդյունավետության կարելի է հասնել հետևյալը համադրելու եղանակով՝

կիրառման նպատակային ցուցման դեպքում հաստատված արդյունավետություն ունեցող 2 կամ ավելի ազդող նյութեր,

ֆարմակոկինետիկ ուժեղարար հանդիսացող ազդող նյութը կիրառման նպատակային ցուցման դեպքում հաստատված արդյունավետությամբ 1 կամ ավելի ազդող նյութերի հետ,

սեփական արդյունավետություն չունեցող 1 կամ ավելի ազդող նյութերը կիրառման նպատակային ցուցման դեպքում հաստատված արդյունավետությամբ 1 կամ ավելի ազդող նյութերի հետ։

63. Կիրառման նպատակային ցուցման դեպքում հաստատված արդյունավետություն ունեցող 2 կամ ավելի ազդող նյութերի համակցությունը մշակում են տվյալ ազդող նյութերը պարունակող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկներից ցանկացածով առաջնային թերապիայի համեմատ թերապիայի արդյունավետությունը բարձրացնելու (համակցված դեղապատրաստուկի ընդունման նկատմամբ պացիենտի կլինիկական արձագանքն ավելացնելու) համար։ Այդ համակցության և դրա ընդունելի անվտանգության պրոֆիլի գերակա արդյունավետությունը հարկավոր է հաստատել որոշակի ժամանակակետում կլինիկական ելքի գնահատմամբ ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություն անցկացնելու միջոցով։

Այդ համակցության և դրա ընդունելի անվտանգության պրոֆիլի գերակա արդյունավետության գնահատման համար համապատասխան եղանակ է АВ համակցված պատրաստուկի և А և В պատրաստուկների համեմատմամբ պացիենտների 3 խմբերի շրջանում ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտության անցկացումը։ Պատշաճ պլանավորված՝ ֆակտորային դիզայնով այդպիսի հետազոտությունը կարող է հետագայում հիմք ծառայել համակցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ընտրված դեղաչափերով ազդող նյութերի կիրառման համար։

Գերակա արդյունավետության գնահատման եղանակ է նաև այն մոտեցումը, որի դեպքում սկզբնական համակցված թերապիայի հիմնական նպատակը նպատակային թերապևտիկ էֆեկտին ավելի արագ հասնելն է (օրինակ՝ հիպերտենզիայի հսկողության ավելի արագ հասնելը)։ Այդ դեպքում հարկավոր է նաև հաստատել մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համադրված ընդունման դեպքում դեղաչափի ընտրության քայլ առ քայլ մոտեցման համեմատ ավելի ուշ ժամանակակետում համակցված դեղապատրաստուկի կիրառման ավելի արագ և առնվազն համադրելի էֆեկտի հասնելուց ստացվող օգուտը։

64. Եթե համակցված դեղապատրաստուկը մշակվում է այնպիսի ազդող նյութի հետ 1 կամ ավելի ազդող նյութերի համադրության տեսքով, որը ֆարմակոկինետիկ ուժեղարար է, ապա հետազոտությունը հարկավոր է պլանավորել սույն ձեռնարկի 63-րդ կետին համապատասխան։ Այս դեպքում in vitro հետազոտությունների տվյալների, նախակլինիկական և (կամ) ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների տվյալների հիման վրա կատարված հիմնավորման առկայության դեպքում չի պահանջվում կլինիկական հետազոտության մեջ ներառել համեմատման այն խումբը, որում կիրառվում է միայն ֆարմակոկինետիկ ուժեղարար։

65. Եթե ազդող նյութերից մեկը կամ ավելին կիրառման նպատակային ցուցման դեպքում չունեն սեփական արդյունավետություն, և մոդելային տվյալների վերլուծության (օրինակ՝ կենսամարկերների օգտագործմամբ) հիման վրա ստացված համոզիչ տվյալները վկայում են սիներգիկ էֆեկտի առկայության մասին, ապա համակցված դեղապատրաստուկի ակնկալվող ավելի բարձր արդյունավետությունը հիմնավորելու համար դեղաչափի քայլ առ քայլ ավելացմամբ անցկացվող կլինիկական հետազոտությունների կամ համակցված դեղապատրաստուկի կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտությունների փոխարեն, որպես կանոն, բավարար է կատարել մոդելային տվյալների (օրինակ՝ in vitro հետազոտությունների տվյալների), նախակլինիկական և կլինիկական ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների տվյալների վերլուծություն։

66. Ընդ որում, պահպանվում է կիրառման նպատակային ցուցման դեպքում հաստատված արդյունավետություն ունեցող ազդող նյութ պարունակող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկի համեմատ համակցված դեղապատրաստուկի բարձր արդյունավետությունը փորձերով հաստատելու անհրաժեշտությունը։ Հենակետային կլինիկական հետազոտությունների դիզայնը, որոնցում կա պլացեբո կամ ստանդարտ թերապիա (առանձին մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների կիրառման փոխարեն) ստացող պացիենտների խումբ, համեմատման ընդունելի տարբերակ է։ Հենակետային կլինիկական հետազոտությունների այդպիսի դիզայնը պետք է համապատասխանի գիտական կլինիկական ձեռնարկներին (բժշկական օգնություն ցուցաբերելու վերաբերյալ առաջարկություններին) կլինիկական բժշկության բնագավառում, որտեղ կիրառվում է համակցված դեղապատրաստուկը։ Այդ դեպքում հարկավոր է նաև ապահովել նպատակային ցուցման դեպքում հաստատված արդյունավետությամբ առանձին ազդող նյութեր պարունակող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների էֆեկտի հետ համակցված դեղապատրաստուկի էֆեկտի ուղղակի համեմատումը։

5. Թերապիայի անվտանգությունը բարձրացնելու նպատակով մշակվող համակցված դեղապատրաստուկների հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

67. Եթե համակցված դեղապատրաստուկի ստեղծման համար հիմք է հանդիսանում պացիենտների թերապիայի անվտանգության բարձրացումը, ապա հարկավոր է անցկացնել ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություններ՝ մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկի (դեղապատրաստուկների) համեմատ համակցված դեղապատրաստուկի անվտանգության (տանելիության) բարձրացումը հաստատելու նպատակներով՝ որպես համատեղ առաջնային վերջնակետ (վերջնակետեր) օգտագործելով հատուկ ընտրված անցանկալի երևույթ (երևույթներ)։ Ընդ որում, հարկավոր է գնահատել մեկ այլ համատեղ առաջնային վերջնակետ՝ հաստատելու համար այն, որ մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկի (դեղապատրաստուկների) ներմուծման համեմատ արդյունավետության նվազում տեղի չի ունեցել։

68. Համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակման տվյալ տեսակի համար հնարավոր է 2 տարբերակ։

Առաջին տարբերակը կիրառվում է այն դեպքում, երբ ազդող նյութն ավելացվում է համակցված դեղապատրաստուկի մեկ այլ ազդող նյութի (նյութերի) առաջացրած անցանկալի երևույթներին հակազդելու կամ դրանք թուլացնելու համար։ Եթե նախակլինիկական և (կամ) ֆարմակոդինամիկ in vitro հետազոտությունների հասանելի տվյալները վկայում են նպատակային ցուցման դեպքում համակցության մեջ ավելացվող նյութի՝ սեփական արդյունավետության բացակայության մասին, ապա կլինիկական հետազոտություն անցկացնելիս թույլատրվում է չձևավորել համեմատման խումբ, որում սուբյեկտներն ընդունում են համակցված պատրաստուկի անվտանգությունը բարձրացնելու համար դրա մեջ ավելացված միայն այդ ազդող նյութը։

Երկրորդ տարբերակը կիրառվում է այն դեպքում, երբ համակցված դեղապատրաստուկը բաղկացած է այնպիսի դեղաչափերից, որոնք ցածր են այն դեղաչափերից, որոնցում առանձին ազդող նյութերը գրանցված են կամ կիրառվում են։ Այդ դեպքում հարկավոր է իրականացնել օպտիմալ դեղաչափով կիրառվող առանձին մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկներով համակցված դեղապատրաստուկի համեմատում։

6. Մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների ստեղծման ոչ նպատակահարմար

(ոչ էթիկական) լինելու պատճառով մշակվող համակցված դեղապատրաստուկների հետազոտությունների անցկացման պլանավորումը

69. Եթե մոնոթերապիան բուժման ընդունելի մեթոդ չէ (օրինակ՝ ՄԻԱՎ-վարակի, ՁԻԱՀԻ-ի, ինչպես նաև այլ բակտերիալ և վիրուսային վարակների բուժման համար մոնոթերապիան բուժման թույլատրելի մեթոդ չէ՝ կապված վարակի հարուցիչների՝ դեղերի նկատմամբ արագ զարգացող կայունության հետ), ապա հենակետային կլինիկական հետազոտություններում նոր համակցված դեղապատրաստուկներն ուսումնասիրվում են համակցված դեղապատրաստուկներով կիրառվող թերապիայի հետ համեմատության մեջ։

70. Այդպիսի հենակետային կլինիկական հետազոտությունների նպատակն ընդունված համակցության (համակցությունների) նկատմամբ նոր համակցված դեղապատրաստուկի համար հետևյալ ցուցանիշներից մեկը հաստատելն է՝

գերակա արդյունավետությունը,

ավելի անվտանգ լինելը,

համադրելի (ոչ պակաս) արդյունավետությունը (անվտանգությունը)։

Նոր համակցված դեղապատրաստուկը կարող է պարունակել նման կամ այլ թվով ազդող նյութեր ընդունված համակցություն հանդիսացող դեղապատրաստուկի համեմատ։

7. Նոր ազդող նյութի (նյութերի) համակցված դեղապատրաստուկների մշակման վերաբերյալ լրացուցիչ ցուցումները

71. Եթե սույն բաժնում նկարագրված ցանկացած սցենարի շրջանակներում ուսումնասիրվում է ազդող նյութերի ֆիքսված համակցություն, որը պարունակում է 1 կամ ավելի նոր միացություններ (ազդող նյութեր), այսինքն՝ միացություններ (ազդող նյութեր), որոնք նախկինում անդամ պետություններից ոչ մեկում որպես մոնոբաղադրիչ կամ համակցված դեղապատրաստուկներ չեն թույլատրվել բժշկական կիրառման համար և համաշխարհային կլինիկական պրակտիկայում չեն կիրառվել գրանցված դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ, ապա ի հավելումն սույն բաժնում նկարագրված՝ կլինիկական մշակման ծավալի՝ հարկավոր է համակցված դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեի կազմում ներկայացնել լրացուցիչ հետազոտությունների տվյալներ։ Այդպիսի նոր ազդող նյութի կլինիկական մշակման ծրագրի ֆարմակոկինետիկ բաժնում հարկավոր է ամբողջությամբ բնութագրել դրա աբսորբումը, բաշխումը, մետաբոլիզմը և դուրսբերումը, դեղային փոխազդեցությունների պրոֆիլը (այդ թվում՝ համակցված դեղապատրաստուկի այլ ակտիվ բաղադրիչների հետ) և ֆարմակոկինետիկան պացիենտների հատուկ պոպուլյացիաների շրջանում, ինչպես դա կատարվում է ցանկացած այլ նոր ազդող նյութի գրանցման դոսյե կազմելիս։ Հարկավոր է ներկայացնել նոր ազդող նյութերի ֆարմակոդինամիկ հատկությունների ամբողջական ուսումնասիրության մասին տվյալներ՝ համակցված դեղապատրաստուկի այլ ազդող նյութերի հետ դրանց դեղաբանական սիներգիզմի մանրամասն ուսումնասիրությամբ։ Բացի այդ, հարկավոր է գնահատել համակցված դեղապատրաստուկի կիրառման անվտանգությունը խախտելու մասով ռիսկի ավելացումը (օրինակ՝ էլեկտրասրտագրի վրա QT միջակայքի երկարումը)։ Որպես կանոն, կիրառվում է հետազոտությունների ծրագիր, որը նույնանման է ամբողջական գրանցման դոսյե ձևավորելու համար անհրաժեշտ հետազոտությունների՝ ներառյալ որպես մոնոթերապիա նոր ազդող նյութի արդյունավետությունը (անվտանգությունը) հաստատող՝ կլինիկական բժշկության համապատասխան բնագավառում գիտական կլինիկական ձեռնարկների (բուժօգնություն ցուցաբերելու վերաբերյալ առաջարկությունների) պահանջներին համապատասխան պլանավորված կլինիկական հետազոտությունների ծրագրին։ Գիտական հիմնավորման առկայության դեպքում (օրինակ՝ եթե նոր ազդող նյութը ֆարմակոկինետիկ ուժեղարար է և չունի դեղաբանական արդյունավետություն նպատակային ցուցման դեպքում (կենսադեղաբանական փորձի և մարդու մոտ դրա ֆարմակոդինամիկ հատկությունների ուսումնասիրության ընթացքում ստացված՝ մոդելավորման տվյալների վերլուծության հիման վրա) կամ ազդող նյութն ավելացվում է հիմնական ազդող նյութի անվտանգությունը բարձրացնելու համար) որպես մոնոթերապիա նոր ազդող նյութի արդյունավետությունը հաստատող ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություններ թույլատրվում է չանցկացնել։

8. Որպես վերարտադրված դեղապատրաստուկ մշակվող համակցված դեղապատրաստուկը

72. Վերարտադրելի համակցված դեղապատրաստուկ մշակելիս հարկավոր է հաստատել դրա կենսահամարժեքությունը ռեֆերենտ համակցված դեղապատրաստուկին։

Կենսահամարժեքությունը հաստատում են համակցված դեղապատրաստուկի բոլոր ազդող նյութերի մասով՝ Կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոններին համապատասխան։ Վերարտադրված համակցված դեղապատրաստուկների համար ֆարմակոդինամիկ հետազոտություններ և կլինիկական արդյունավետության (անվտանգության) հետազոտություններ չեն պահանջվում և չեն անցկացվում որպես կենսահամարժեքության անհաջող պլանավորված (կամ անցկացված) հետազոտության փոխարինում։

73. Եթե վերարտադրված համակցված դեղապատրաստուկի կենսահամարժեքության հետազոտությունն անցկացվում է միաժամանակ ընդունվող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համակցության հետ համեմատության մեջ, հարկավոր է ապացուցել, որ կլինիկական հետազոտությունների տվյալները, որոնք ստացվել են ռեֆերենտ համակցված դեղապատրաստուկի համար, կարող են տարածվել ուսումնասիրվող ազդող նյութեր պարունակող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների միաժամանակյա կիրառման վրա։ Այդ դեպքում թույլատրվում է սահմանել 2 տեսակի ֆարմակոկինետիկ կապեր՝

ռեֆերենտ համակցված դեղապատրաստուկի և ուսումնասիրվող ազդող նյութեր պարունակող մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների միջև,

վերարտադրված համակցված դեղապատրաստուկի և ռեֆերենտ համակցված դեղապատրաստուկի միջև։

74. Հարկավոր է հիմնավորում ներկայացնել, թե ինչու այդ դեպքում կենսահասանելիության «դրեյֆը» կլինիկապես և վիճակագրորեն ոչ նշանակալի կլինի, և ինչու ռեֆերենտ համակցված դեղապատրաստուկի համար արդյունավետության և անվտանգության հաստատումը կպահպանի կլինիկական և վիճակագրական նշանակալիությունը վերարտադրված պատրաստուկի համար։

9. Կապող հետազոտությունների արդյունքների օգտագործումը որպես ապացուցողական բազա համակցված դեղապատրաստուկների համար

75. Յուրաքանչյուր ազդող նյութի ներդրումը սահմանող կլինիկական տվյալները և «օգուտ-ռիսկ» դրական հարաբերակցությունը հաճախ ստանում են ուսումնասիրվող ազդող նյութերը պարունակող առանձին մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համակցված կիրառման դեպքում։ Եթե արդյունքներն ստացվել են մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համադրված կիրառման ընթացքում, հարկավոր է հաստատել համակցված դեղապատրաստուկի ֆարմակոկինետիկայի և առանձին մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համակցության տեսքով ընդունվող ազդող նյութերից յուրաքանչյուրի ֆարմակոկինետիկայի ցուցանիշների նմանությունը (միանմանությունը) (օրինակ՝ կենսահամարժեքության հաստատման եղանակով)։ Այդ հետազոտությունները հարկավոր է կատարել հաստատելու համար ստացված արդյունքների կիրառելիությունը՝ սույն ձեռնարկի 35-րդ կետի «գ» ենթակետին համապատասխան։ Հետազոտությամբ նախատեսվում է АВ պատրաստուկի ներմուծման արդյունքների համեմատում մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների տեսքով միաժամանակ А պատրաստուկի և В պատրաստուկի համակցության ներմուծման արդյունքների հետ։ Այդ դեպքում կենսահամարժեքությունը կարելի է գնահատել յուրաքանչյուր ազդող նյութի համար առանձին՝ հաշվի առնելով մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկի բնութագրերը (օրինակ՝ բարձր փոփոխականությունը, նեղ թերապևտիկ ընդգրկույթը), դրա ազդող նյութը կենսադեղագործական դասակարգման համակարգին համապատասխան դասակարգելը, նմուշներ վերցնելու ռեժիմը և ազդող նյութի ձերբազատման մեխանիզմը (քանի որ անհապաղ և մոդիֆիկացված ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության ուսումնասիրմանը ներկայացվող պահանջները տարբերվում են)։

76. Մոնոբաղադրիչ դեղապատրաստուկների համեմատ համակցված դեղապատրաստուկի դեղաչափման տարբեր միջակայքերի կամ ժամանակների դեպքում կարող են լրացուցիչ տվյալներ պահանջվել։

77. Ֆարմակոկինետիկայի ցուցանիշների նմանության (միանմանության) հաստատում թույլատրվում է չկատարել, եթե սույն բաժնի 1-ին և 3-րդ ենթաբաժիններում նկարագրված՝ համակցված կիրառումը հիմնավորող բոլոր հենակետային կլինիկական տվյալներն ստացվել են արդյունաբերական արտադրության և շուկայում շրջանառության մեջ դրվելու համար նախատեսված համակցված դեղապատրաստուկի համար։

78. Եթե համակցված դեղապատրաստուկի ազդող նյութերը համակարգային ազդեցություն (էքսպոզիացիա) չեն ստեղծում, հարկավոր է կիրառել Կլինիկական հետազոտությունների ընդհանուր հարցերի վերաբերյալ ձեռնարկը (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի հուլիսի 17-ի թիվ 11 հանձնարարականի հավելված), ինչպես նաև տեղային կիրառման համար նախատեսված կորտիկոստերոիդային դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության ֆարմակոկինետիկ և կլինիկական հետազոտության անցկացմանը ներկայացվող պահանջները։