ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ԲԺՇԿԱԿԱՆ ԿԻՐԱՌՄԱՆ ՀԱՄԱՐ ՆԱԽԱՏԵՍՎԱԾ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԴԵՂԱԲԱՆԱԿԱՆ ԱՆՎՏԱՆԳՈՒԹՅԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

27 հոկտեմբերի 2020 թվականի

թիվ 18

քաղ. Մոսկվա

ԲԺՇԿԱԿԱՆ ԿԻՐԱՌՄԱՆ ՀԱՄԱՐ ՆԱԽԱՏԵՍՎԱԾ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԴԵՂԱԲԱՆԱԿԱՆ ԱՆՎՏԱՆԳՈՒԹՅԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅԱՆ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան, «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 3-րդ կետին և 6-րդ հոդվածին համապատասխան, ինչպես նաև Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների օրենսդրությամբ սահմանված՝ բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությանը ներկայացվող պահանջների ներդաշնակեցման նպատակներով՝

հանձնարարում է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտության ժամանակ օգտագործել ձեռնարկը՝ հավելվածի համաձայն։

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահի ժամանակավոր պաշտոնակատար՝

Վ. Նազարենկո

ՀԱՎԵԼՎԱԾ  Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի հոկտեմբերի 27-ի թիվ 18 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտության վերաբերյալ

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Սույն ձեռնարկը մշակվել է գրանցված դեղապատրաստուկներ ստացող՝ կլինիկական հետազոտությունների մասնակիցներին (պացիենտներին) դեղապատրաստուկների անցանկալի ազդեցությունից պաշտպանելու նպատակներով, ինչպես նաև բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ լաբորատոր կենդանիների օգտագործումը կրճատելու և այլ ռեսուրսներ ռացիոնալ օգտագործելու նպատակներով։

Դեղաբանական հետազոտությունները բաժանվում են երեք կատեգորիաների՝ առաջնային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտություններ, երկրորդային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտություններ և դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ։

2. Սույն ձեռնարկը պարունակում է առաջարկություններ բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտության վերաբերյալ։

3. Սույն ձեռնարկը տարածվում է բժշկական կիրառման համար նախատեսված նոր քիմիական միացությունների և կենսատեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների վրա։ Սույն ձեռնարկը կարող է կիրառվել նաև գրանցված դեղապատրաստուկների մասով (օրինակ՝ նոր անցանկալի ռեակցիաների հայտնաբերման, պացիենտների պոպուլյացիայի փոփոխման կամ դեղապատրաստուկի ներմուծման նոր ուղու ավելացման առնչությամբ)։

4. Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների պլանավորման և անցկացման ժամանակ հարկավոր է հետևել ռացիոնալ մոտեցմանը։ Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների տեսակն ու դիզայնը պայմանավորված են դեղապատրաստուկների հատկություններով և ենթադրվող կիրառմամբ։ Հարկավոր է օգտագործել հետազոտության գիտականորեն հիմնավորված մոտեցումներ և տեխնոլոգիաներ, նախընտրելի է՝ համաշխարհային պրակտիկայում ճանաչված։

5. Թույլատրվում է դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերի մի մասը ներառել թունաբանական, կինետիկ, կլինիկական և այլ հետազոտությունների դիզայնում, մինչդեռ դեղաբանական անվտանգության վերջնական գնահատում կատարվում է միայն բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հատուկ հետազոտությունների շրջանակներում, որոնք թույլ են տալիս հայտնաբերել անցանկալի ռեակցիաները, որոնք կարող են հայտնաբերված չլինել ստանդարտ թունաբանական հետազոտությունների ընթացքում։

II. Սահմանումները

6. Սույն ձեռնարկի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք ունեն հետևյալ իմաստը՝

երկրորդային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտություններ՝ հետազոտվող նյութի ազդեցության այն մեխանիզմի և (կամ) էֆեկտների ուսումնասիրություն, որոնք դրա նպատակային թերապևտիկ թիրախի հետ կապ չունեն, այդպիսի հետազոտությունները երբեմն դիտարկվում են որպես հետազոտվող նյութի ընդհանուր դեղաբանության հետազոտությունների մաս,

առաջնային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտություններ՝ հետազոտվող նյութի ազդեցության այն մեխանիզմի և (կամ) էֆեկտների ուսումնասիրություն, որոնք կապված են դրա նպատակային թերապևտիկ թիրախի հետ,

դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ՝ թերապևտիկ տիրույթին համապատասխանող և ավելի բարձր դեղաչափերով կիրառման դեպքում օրգանիզմի ֆիզիոլոգիական ֆունկցիաների վրա թողնված հետազոտվող նյութի հնարավոր անցանկալի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների ուսումնասիրությանն ուղղված հետազոտություններ։

7. Որոշ դեպքերում հետազոտվող նյութի առաջնային և երկրորդային ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների մասին տեղեկատվությունը կարող է հաշվի առնվել դեղապատրաստուկի անվտանգության գնահատում կատարելիս և մարդու մոտ դրա առաջացրած հնարավոր անցանկալի ռեակցիաների դեպքում, այդ պատճառով այդ տեղեկատվությունը դիտարկվում է դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների արդյունքների հետ մեկտեղ։

III. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների պլանավորումն ու կազմակերպումը

8. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների նպատակներն են՝

հետազոտվող նյութի անցանկալի ֆարմակոդինամիկ հատկությունների հայտնաբերումը, որոնք կարող են բացասական ազդեցություն թողնել մարդու առողջության վրա,

հետազոտվող նյութի՝ թունաբանական և (կամ) կլինիկական հետազոտությունների ընթացքում հայտնաբերված անցանկալի ֆարմակոդինամիկ և (կամ) պաթոֆիզիոլոգիական էֆեկտների գնահատում,

հետազոտվող նյութի՝ դիտվող և (կամ) կասկածվող անցանկալի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների մեխանիզմի հետազոտություն։

Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.4-րդ բաժնում հարկավոր է ներկայացնել դեղաբանական անվտանգության հետազոտության մանրամասն պլանը՝ ուղղված նշված նպատակներին հասնելուն։

1. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների ընտրության և պլանավորման ընդհանուր հարցերը

9. Քանի որ դեղաբանական էֆեկտները պայմանավորված են հետազոտվող նյութի հատկություններով, ապա հարկավոր է ընտրել և պլանավորել դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունները՝ հաշվի առնելով հետևյալ գործոնները՝

այն դեղաբանական դասին բնորոշ էֆեկտները, որում ներառված է հետազոտվող նյութը, քանի որ դրանք թույլ են տալիս ենթադրել որոշակի անցանկալի ռեակցիաների զարգացում (օրինակ՝ առիթմոգեն անցանկալի ռեակցիան հակաառիթմիկ դեղապատրաստուկների ընդհանուր հատկություն է),

քիմիական և դեղաբանական դասերին բնորոշ, սակայն առաջնային ֆարմակոդինամիկայով չպայմանավորված անցանկալի ռեակցիաները (օրինակ՝ հակափսիխոտիկ դեղապատրաստուկների՝ QТ միջակայքը երկարացնելու հատկությունը),

ընկալիչների հետ հետազոտվող նյութի կապման կամ ֆերմենտային համակարգերի վրա ազդեցության մասին տվյալները, որոնք վկայում են անցանկալի ռեակցիաների զարգացման հնարավորության մասին,

նախկինում անցկացված՝ դեղաբանական անվտանգության, երկրորդային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտությունների, թունաբանական հետազոտությունների կամ կլինիկական կիրառման արդյունքները, որոնք հետագա ուսումնասիրություն են պահանջում՝ հաշվի առնելով մարդու մոտ առաջացող հնարավոր անցանկալի ռեակցիաների գնահատման համար դրանց նշանակալիությունը։

10. Դեղապատրաստուկի մշակման վաղ փուլերում կարող են բացակայել դեղաբանական անվտանգության հետազոտության ընտրության և պլանավորման համար անհրաժեշտ՝ սույն ձեռնարկի 9-րդ կետով նախատեսված տվյալները (օրինակ՝ համեմատական մետաբոլիզմի մասին)։ Այդ դեպքում կիրառվում են դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների անցկացման ավելի ընդհանրական մոտեցումներ։

11. Օրգանների համակարգերի աստիճանակարգությունը կարող է մշակված լինել մարդու օրգանիզմի կենսական կարևորության ֆունկցիաների համար՝ դրանց նշանակալիությանը համապատասխան։ Առաջին հերթին դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների շրջանակներում հարկավոր է ուսումնասիրել դեղապատրաստուկի ազդեցությունը կենսական կարևորության օրգանների և համակարգերի վրա՝ սրտանոթային, շնչառական և կենտրոնական նյարդային համակարգերի։ Օրգանների մյուս համակարգերը (օրինակ՝ միզարձակման և մարսողական համակարգերը), որոնց ֆունկցիաները անցանկալի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների հետևանքով կարող են առանց անդառնալի վնաս պատճառելու ժամանակավորապես խախտվել, անհապաղ ուսումնասիրություն չեն պահանջում։ Պայմանավորված այնպիսի գործոններով, ինչպիսիք են պլանավորվող կլինիկական հետազոտությունը կամ պացիենտների պոպուլյացիան, կարող է պահանջվել օրգանիզմի այլ օրգանների և համակարգերի ֆունկցիաների վրա դեղապատրաստուկի ազդեցության դեղաբանական անվտանգության գնահատում (օրինակ՝ Կրոնի հիվանդության դեպքում՝ մարսողական համակարգի, առաջնային երիկամային զարկերակային հիպերտենզիայի դեպքում՝ երիկամների ֆունկցիայի, արատավորված իմունային համակարգ ունեցող պացիենտների շրջանում՝ իմունային համակարգի վրա)։

2. Թեստ-համակարգերը

Թեստ-համակարգերի ընտրությունը

12. Կենդանիների համապատասխան մոդելի կամ այլ թեստ-համակարգի ընտրությունը հիմնավորվում և իրականացվում է հետևյալ գործոնների հիման վրա՝

ֆարմակոդինամիկ էֆեկտներին արձագանքելու կենդանիների մոդելի ունակությունը,

կենդանիների մոդելի ֆարմակոկինետիկ պրոֆիլը, տեսակը, ցեղատեսակը, սեռը և տարիքը,

թեստ-համակարգի ընկալունակությունը, զգայունությունը և վերարտադրելիությունը,

հետազոտվող նյութի մասին նախկինում ստացված տվյալների հասանելիությունը։

Թեստ-համակարգի ընտրության ժամանակ հարկավոր է հաշվի առնել (առկայության դեպքում) մարդու մոտ ստացված տվյալները (օրինակ՝ in vitro մետաբոլիզմի մասին)։ Չափումների իրականացման ժամկետները պետք է որոշվեն հետազոտվող նյութի ֆարմակոդինամիկ և ֆարմակոկինետիկ հատկություններով։ Հավաստի գիտական տվյալներ ստանալու նպատակով անհրաժեշտ է հիմնավորել կոնկրետ կենդանիների մոդելի կամ թեստ-համակարգի ընտրությունը։

Դեղաբանական անվտանգության in vitro և in vivo հետազոտությունները

13. Որպես թեստ-համակարգեր թույլատրվում է օգտագործել կենդանիների մոդելներ, ինչպես նաև ex vivo և in vitro համակարգեր, այդ թվում՝ մեկուսացրած օրգաններ և հյուսվածքներ, բջջային կուլտուրաներ, բջիջների հատվածամասեր, բջիջների օրգանելներ, ընկալիչներ, իոնային անցուղիներ, փոխադրիչներ, ֆերմենտներ։

In vitro համակարգերը թույլատրվում է օգտագործել օժանդակ հետազոտություններում (օրինակ՝ հետազոտվող նյութի ակտիվության պրոֆիլը սահմանելու համար կամ in vivo դիտվող էֆեկտների մեխանիզմը հետազոտելու համար)։

14. In vivo հետազոտություններ անցկացնելիս նպատակահարմար է օգտագործել կենդանիներ, որոնց նկատմամբ անզգայացում չի կատարվել։ Նախընտրելի է օգտագործել ոչ անշարժացված կենդանիներից ստացվող տվյալներ, որոնք կարելի է գրանցել երկարատև ժամանակահատվածի ընթացքում հեռուստաչափության մեթոդով կամ գիտակից վիճակում գտնվող կենդանիների կամ լաբորատոր պայմաններին հարմարեցված կենդանիների համար նախատեսված այլ համապատասխան մեթոդներով,այլ ոչ թե անշարժացված կամ լաբորատոր պայմաններին չհարմարեցված կենդանիներից ստացված տվյալները։ Այն կենդանիների օգտագործման ժամանակ, որոնց նկատմամբ անզգայացում չի կատարվել, գլխավոր պայմաններից մեկը կենդանիների մոտ անհարմարության և ցավի զարգացման կանխումն է։

3. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտության դիզայնը

Ընտրանքի չափը և հսկողությունների օգտագործումը

15. Կենդանիների կամ մեկուսացրած օրգանների պատրաստուկների քանակը պետք է բավարար լինի հետազոտվող նյութի կենսաբանորեն նշանակալի էֆեկտը հաստատելու կամ բացառելու, ստացված տվյալների լիարժեք գիտական մեկնաբանություն կատարելու համար։ Ընդ որում, հարկավոր է հաշվի առնել այն կենսաբանական էֆեկտի մեծությունը, որը հնարավորինս ավելի ակնհայտորեն կբացահայտվի մարդու մոտ։ Դեղաբանական անվտանգության հետազոտության դիզայնում հարկավոր է ներառել բավարար քանակով բացասական և դրական ստուգման խմբեր։ Լավ բնութագրված in vivo թեստ-համակարգերի համար դրական ստուգման խմբեր կարող են չպահանջվել։ Ստուգիչ խմբերը հետազոտությունից հանելը հարկավոր է հիմնավորել։

Հետազոտվող նյութի ներմուծման ուղին

16. Հետազոտություն անցկացնելիս նպատակահարմար է օգտագործել հետազոտվող նյութի ներմուծման այն կլինիկական ուղին, որը նախատեսված է դրա՝ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի նախագծով։ Անկախ ներմուծման ուղուց հետազոտվող նյութի կամ դրա հիմնական մետաբոլիտների էքսպոզիցիան պետք է լինի համադրելի մարդու մոտ հասանելի արժեքների հետ (այդպիսի տվյալների առկայության դեպքում) կամ գերազանցի դրանք։ Եթե հետազոտվող նյութը նախատեսված է մի քանի ուղիներով ներմուծելու համար (օրինակ՝ ներքին կամ պարենտերալ) կամ եթե դիտվում կամ ակնկալվում են նշանակալի որակական և քանակական տարբերություններ համակարգային և տեղային էքսպոզիցիայի միջև, հետազոտվող նյութի էֆեկտի գնահատում հարկավոր է անցկացնել դրա ներմուծման ավելի քան մեկ ուղու համար։

4. Հետազոտվող նյութի դեղաչափերի մեծությունները կամ կոնցենտրացիաները

Դեղաբանական անվտանգության in vivo հետազոտությունները

17. Դեղաբանական անվտանգության in vivo հետազոտությունները հարկավոր է պլանավորել այնպես, որ հնարավոր լինի դիտվող անցանկալի ռեակցիաների համար սահմանել «դեղաչափ-արձագանք» կախվածությունը։ Հնարավորության դեպքում հարկավոր է հետազոտվող նյութի ներմուծումից հետո ուսումնասիրել անցանկալի ռեակցիաների կախվածությունը ժամանակից (օրինակ՝ էֆեկտի սկիզբը և տևողությունը)։ Որպես կանոն, հարկավոր է անցանկալի ռեակցիաներ առաջացնող դեղաչափերը համեմատել հետազոտվող կենդանիների տեսակների շրջանում առաջնային ֆարմակոդինամիկ էֆեկտ կամ մարդու մոտ ենթադրվող թերապևտիկ էֆեկտ (եթե դա հնարավոր է) առաջացնող դեղաչափերի հետ։ Հաշվի առնելով ֆարմակոդինամիկ զգայունության մասով միջտեսակային տարբերությունների առկայությունը, հետազոտվող նյութի դեղաչափերը պետք է ներառեն և գերազանցեն առաջնային ֆարմակոդինամիկ և թերապևտիկ ընդգրկույթները։ Հետազոտության ընթացքում դեղաբանական անվտանգության ուսումնասիրվող ցուցանիշների մասով անցանկալի ռեակցիաների բացակայության դեպքում՝ որպես հետազոտվող առավել բարձր դեղաչափ, անհրաժեշտ է ընտրել այնպիսի դեղաչափ, որը տևողությամբ համարժեք՝ ներմուծման համանման ուղիով այլ հետազոտություններում առաջացնում է միջին ծանրության անցանկալի ռեակցիաներ։ Այդպիսի անցանկալի ռեակցիաները կարող են ներառել դեղաչափը սահմանափակող ֆարմակոդինամիկ էֆեկտներ և այլ թունավոր ռեակցիաներ։ Հետազոտվող նյութի թունավոր ազդեցության ընդգրկույթում առաջացող որոշ էֆեկտների դեպքում, այդ թվում՝ էլեկտրասրտագիր վերցնելու ժամանակ տրեմորի և ֆասցիկուլյացիայի, կարող է աղավաղվել արդյունքների մեկնաբանումը, ինչպես նաև պահանջվում է հետազոտվող նյութի դեղաչափի մեծության նվազեցում։ Դեղապատրաստուկի այդպիսի սահմանափակող դեղաչափի օգտագործման դեպքում լաբորատոր կենդանիների մեկ խմբի հետազոտությունը կարող է բավարար լինել, եթե կենդանիների փորձարարական տեսակների շրջանում դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերի մասով անցանկալի ռեակցիաները բացակայում են։

Դեղաբանական անվտանգության in vitro հետազոտությունները

18. Դեղաբանական անվտանգության in vitro հետազոտությունները հարկավոր է պլանավորել այնպես, որ հնարավոր լինի հետազոտվող նյութի համար սահմանել «կոնցենտրացիա-արձագանք» կախվածությունը։ Անհրաժեշտ է ընտրել հետազոտվող նյութի կոնցենտրացիաների այնպիսի ընդգրկույթ, որը թույլ կտա մեծացնել օգտագործվող թեստ-համակարգի պատասխան ռեակցիայի հայտնաբերման հավանականությունը։ Այդպիսի ընդգրկույթի վերին սահմանի վրա կարող են ազդել հետազոտվող նյութի ֆիզիկաքիմիական հատկությունները և մեթոդի համար սպեցիֆիկ այլ գործոններ։ Էֆեկտի բացակայության դեպքում հարկավոր է հիմնավորել հետազոտվող նյութի կոնցենտրացիաների ընտրված ընդգրկույթը։

5. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների տևողությունը

19. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններով, որպես կանոն, նախատեսվում է հետազոտվող նյութի միանգամյա ներմուծում։ Բուժման ընթացքում անցանկալի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների դրսևորման կամ հետազոտվող նյութի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքում կամ մարդու մոտ հետազոտվող նյութի կիրառման արդյունքում դրա դեղաբանական անվտանգության մասով մտավախություն առաջանալու դեպքում անհրաժեշտ է ընտրել դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների տևողությունն այնպես, որ հաշվի առնվի փորձարարական եղանակով ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների սահմանման հնարավորությունը։

6. Մետաբոլիտների, իզոմերների և պատրաստի դեղապատրաստուկների ուսումնասիրությունը

20. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններում, որպես կանոն, ուսումնասիրվում է յուրաքանչյուր ելանյութ և դրա հիմնական մետաբոլիտները, որոնք մարդու մոտ հասնում են կամ կարող են հասնել համակարգային էքսպոզիցիայի։ Հիմնական մետաբոլիտների գնահատումը հաճախ իրականացվում է կենդանիների վրա անցկացվող հետազոտության շրջանակներում։ Եթե պարզվում է, որ մարդու մոտ հիմնական մետաբոլիտները բացակայում են, իսկ կենդանիների շրջանում առաջանում են միայն հարաբերականորեն ցածր կոնցենտրացիաներով, հարկավոր է ուսումնասիրել այդ մետաբոլիտների ազդեցությունը դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերի վրա։ Բացի այդ, եթե մարդու մետաբոլիտներն էականորեն ազդում են դեղապատրաստուկի դեղաբանական ազդեցության վրա, ապա այդ մետաբոլիտները հարկավոր է ուսումնասիրել։ Եթե ելակետային միացության in vivo հետազոտություններում մետաբոլիտները պատշաճորեն չեն ուսումնասիրվել, թույլատրվում է մետաբոլիտներն ուսումնասիրել in vitro համակարգերում։

21. Եթե դեղապատրաստուկը հետազոտվող նյութի իզոմերների խառնուրդ է, ապա հարկավոր է յուրաքանչյուր առանձին իզոմեր ուսումնասիրել in vitro կամ in vivo։

22. Պատրաստի դեղապատրաստուկի դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ անցկացվում են միայն այն դեպքում, երբ արտադրական դեղագրությունը և (կամ) պատրաստի դեղաձևի արտադրման առանձնահատկությունը նախկինում ուսումնասիրված արտադրական դեղագրության և (կամ) պատրաստի դեղաձևի արտադրման առանձնահատկության համեմատ փոխում են դեղապատրաստուկի ազդող նյութի ֆարմակոկինետիկան և (կամ) ֆարմակոդինամիկան (այսինքն այնպիսի ակտիվ օժանդակ նյութերի հաշվին, ինչպիսիք են ներթափանցող ունակությամբ ուժեղացուցիչները, լիպոսոմները և այլ փոփոխություններ, օրինակ՝ պոլիմորֆիզմը)։

7. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուն

23. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի նպատակը մարդու օրգանիզմի կենսական կարևորություն ունեցող ֆունկցիաների վրա հետազոտվող նյութի ազդեցության ուսումնասիրությունն է։ Այդ առնչությամբ սրտանոթային, շնչառական և կենտրոնական նյարդային համակարգերը, որպես կանոն, համարվում են օրգանների կենսական համակարգեր, որոնք դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի շրջանակներում ուսումնասիրություն են պահանջում։ Որոշ դեպքերում, գիտական տվյալների հիման վրա դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուն պետք է ներառի սույն բաժնի 9-րդ ենթաբաժնում նշված լրացուցիչ հետազոտությունները։ Սույն բաժնի 10-րդ ենթաբաժնում բերված պայմանների առկայության դեպքում դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուն կարող է չկիրառվել։

24. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուից որոշակի առանձին թեստը (թեստերը) կամ օրգանների, համակարգերի կամ օրգանիզմի ֆունկցիաների հետազոտությունները հանելը պետք է գիտական տվյալներով հիմնավորված լինի։

25. Հարկավոր է պատշաճորեն ուսումնասիրել հետազոտվող նյութի ազդեցությունը՝

կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա (գնահատել շարժողական ակտիվությունը, վարքագծի փոփոխությունը, շարժումների համաձայնեցումը, զգայական ռեֆլեքսները (շարժողական ռեֆլեքսները) և թեստ-համակարգով՝ մարմնի (հետազոտության սուբյեկտի) ջերմաստիճանը)՝ ֆունկցիոնալ դիտարկման թեստերի հավաքածուի, Իրվինի մոդիֆիկացված թեստի կամ այլ թեստերի օգտագործմամբ,

սրտանոթային համակարգի վրա (գնահատել զարկերակային ճնշումը, սրտի կծկումների հաճախությունը և էլեկտրասրտագիրը, ինչպես նաև ուսումնասիրել in vivo, in vitro և (կամ) ex vivo ստացված տվյալները՝ ներառյալ միոկարդում վերաբևեռացման և անցման խանգարումների գնահատման մեթոդները՝ սույն ձեռնարկի հավելվածի համաձայն),

շնչառական համակարգի վրա (գնահատել շնչառության հաճախությունը և շնչառական ֆունկցիայի այլ պարամետրեր (օրինակ՝ շնչառական ծավալը կամ թթվածնով հեմոգլոբինի հագեցումը))։ Շնչառական ֆունկցիայի գնահատման համար լաբորատոր կենդանիների կլինիկական դիտարկումը կարող է բավարար չլինել, այդ պատճառով հարկավոր է կատարել նշված պարամետրերի քանակական չափում՝ մեթոդիկայի համապատասխան մեթոդաբանության օգտագործմամբ։

8. Դեղաբանական անվտանգության հետագա և լրացուցիչ հետազոտությունները

26. Հիմնվելով հետազոտվող նյութի դեղաբանական հատկությունների և քիմիական դասի վրա՝ կարելի է ենթադրել, որ հնարավոր է զարգանան անցանկալի ռեակցիաներ։ Բացի այդ, դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի, կլինիկական հետազոտությունների, դեղազգոնության, in vitro և in vivo փորձարարական հետազոտությունների անցկացման արդյունքներով կամ գիտական տվյալների հիման վրա կարող են առաջանալ դեղապատրաստուկի անվտանգությանն առնչվող լրացուցիչ մտավախություններ։

27. Այդպիսի մտավախությունների առաջացման կամ անցանկալի ռեակցիաների զարգացման դեպքում դրանք հարկավոր է պատշաճորեն ուսումնասիրել դեղաբանական անվտանգության հետագա կամ լրացուցիչ հետազոտությունների շրջանակներում։

28. Սույն ձեռնարկի 30-37-րդ կետերում բերվում է հնարավոր անցանկալի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտները հայտնաբերելու համար օրգանների նշված համակարգերի հետագա ուսումնասիրությանն ուղղված դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների ցանկը։ Հետազոտությունների տվյալ ցանկն ամբողջական կամ պարտադիր չէ։ Որոշ դեպքերում անցանկալի ռեակցիաները նպատակահարմար է ուսումնասիրել այլ նախակլինիկական և (կամ) կլինիկական հետազոտությունների շրջանակներում, որոնք հարկավոր է ընտրել անհատական կարգով՝ հաշվի առնելով նախկինում ստացված նախակլինիկական և կլինիկական տվյալները։

Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի շրջանակներում հետագա հետազոտությունները

29. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի հետագա հետազոտություններ՝ օրգանիզմի կենսական կարևորություն ունեցող ֆունկցիաների հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի արդյունքները հաստատելու կամ լրացուցիչ տվյալներ ստանալու նպատակներով։

30. Կենտրոնական նյարդային համակարգի հետազոտության շրջանակներում հարկավոր է ուսումնասիրել վարքագծային դեղաբանությունը, կրթվելու ունակությունը և հիշողության ֆունկցիան, լիգանդ-սպեցիֆիկ կապումը, նյարդաքիմիան, տեսողական, լսողական ֆունկցիաները և (կամ) անցկացնել էլեկտրաֆիզիոլոգիական հետազոտություններ և այլն։

31. Սրտանոթային համակարգի հետազոտության շրջանակներում հարկավոր է ուսումնասիրել սրտային արտանետումը, փորոքների կծկողականությունը, անոթների դիմադրողականությունը, էնդոգեն և (կամ) էկզոգեն նյութերի ազդեցությունը սրտանոթային համակարգի վրա և այլն։

32. Շնչառական համակարգի հետազոտության շրջանակներում հարկավոր է ուսումնասիրել շնչառական ուղիների դիմադրությունը, թոքային հյուսվածքի առաձգականությունը, թոքային զարկերակային ճնշումը, արյան գազերը, արյան pH-ը և այլն։

Դեղաբանական անվտանգության լրացուցիչ հետազոտությունները

33. Դեղաբանական անվտանգության լրացուցիչ հետազոտություններն անցկացվում են հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի կամ հետազոտվող նյութի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ թունայնության հետազոտությունների շրջանակներում չուսումնասիրված օրգանների համակարգերի ֆունկցիաների մասով հնարավոր անցանկալի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտները գնահատելու համար, եթե կա հիմք այդպիսի գնահատում կատարելու համար։

34. Միզարձակման համակարգի հետազոտության շրջանակներում հարկավոր է ուսումնասիրել հետազոտվող նյութի ազդեցությունը երիկամների աշխատանքի ցուցանիշների վրա (հետազոտել մեզի ծավալն ու խտությունը, օսմոլյալությունը, pH-ը, ջրաէլեկտրոլիտային հաշվեկշիռը, մեզի մեջ սպիտակուցի պարունակությունը, մեզի ցիտոլոգիան, ինչպես նաև արյան կենսաքիմիայի ցուցանիշները (արյան միզանյութի ազոտը, կրեատինինը և պլազմայի սպիտակուցները))։

35. Ինքնավար նյարդային համակարգի հետազոտության շրջանակներում հարկավոր է ուսումնասիրել հետազոտվող նյութի ազդեցությունը ինքնավար նյարդային համակարգի վրա (ինքնավար նյարդային համակարգի ընկալիչների հետ հետազոտվող նյութի կապումը, in vitro կամ in vivo ագոնիստների կամ անտագոնիստների կիրառման նկատմամբ ֆունկցիոնալ ռեակցիան, ինքնավար նյարդերի ուղղակի խթանումը և սրտանոթային համակարգի ռեակցիան, գնահատել բարոռեֆլեքսները, սրտային ռիթմի փոփոխականությունը)։

36. Մարսողական համակարգի հետազոտության շրջանակներում հարկավոր է ուսումնասիրել հետազոտվող նյութի ազդեցությունը մարսողական համակարգի վրա (օրինակ՝ հետազոտել ստամոքսի սեկրեցիան, աղեստամոքսային տրակտի ախտահարման հնարավորությունը, լեղու սեկրեցիան, in vivo տրանզիտի տևողությունը, զստաղիքի in vitro կծկողականությունը, չափել ստամոքսի pH-ի և ստամոքսից սննդի դուրսբերման հապաղման արժեքները)։

37. Հիմքերի առկայության դեպքում հարկավոր է գնահատել հետազոտվող նյութի ազդեցությունը նախկինում չուսումնասիրված՝ օրգանների այլ համակարգերի վրա (օրինակ՝ անցկացնել դեղերից կախվածության զարգացման հնարավորության, մկանային, իմունային և էնդոկրին ֆունկցիաների հետազոտություններ)։

9. Պայմաններ, որոնց դեպքում դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ չեն անցկացվում

38. Եթե տեղային կիրառման համար նախատեսված հետազոտվող նյութի դեղաբանական հատկությունները լավ բնութագրված են, և հաստատվել է դրա ցածր համակարգային էքսպոզիցիան կամ տարածումն այլ օրգաններ և հյուսվածքներ, ապա դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ կարող են չանցկացվել։

39. Մինչև դեղապատրաստուկի առաջին ներմուծումը մարդուն՝ հետազոտվող նյութի դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ կարող են չպահանջվել քաղցկեղի տերմինալային ձևերով պացիենտների բուժման համար նախատեսված ցիտոտոքսիկ դեղապատրաստուկների համար։ Մինչդեռ ազդեցության նոր մեխանիզմով ցիտոտոքսիկ դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների արդյունքները կարող են արժեքավոր լինել հետազոտվող նյութի և դրա հարակից միացությունների անվտանգության պրոֆիլի հետագա գնահատման համար։

40. Ընկալիչ-թիրախի մասով բարձր սպեցիֆիկությամբ կենսատեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների համար բավական է թունաբանական և (կամ) ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների շրջանակներում գնահատել դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերը, այդ պատճառով այդպիսի դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների ծրագիրը կարող է կրճատվել կամ հանվել։

41. Որպես նոր թերապևտիկ դաս՝ կենսատեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների և (կամ) ընկալիչ-թիրախի մասով բարձր սպեցիֆիկություն չունեցող նմանատիպ դեղապատրաստուկների համար հարկավոր է նախատեսել դեղաբանական անվտանգության ավելի մանրամասն հետազոտություններ։

42. Հնարավոր են այլ բացառություններ, որոնք չեն պահանջում դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների անցկացում (օրինակ՝ նոր աղ, որն ունի նույն ֆարմակոկինետիկ և ֆարմակոդինամիկ հատկությունները, ինչ հետազոտվող նյութի՝ նախկինում ուսումնասիրված աղը)։

10. Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ծրագրի մասով դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների

անցկացման ժամկետները

43. Դեղաբանական անվտանգության ուսումնասիրության ծրագրի պլանավորման դեպքում հարկավոր է հաշվի առնել սույն ձեռնարկի 38-42-րդ կետերում նշված պայմանները՝ որոշակի հետազոտությունների կատարման անհրաժեշտությունը որոշելու համար։

Հետազոտությունները, որոնք հարկավոր է անցկացնել մինչև մարդուն հետազոտվող նյութն առաջին անգամ ներմուծելը

44. Մարդուն հետազոտվող նյութն առաջին անգամ ներմուծելուց առաջ հարկավոր է ուսումնասիրել հետազոտվող նյութի ազդեցությունը մարդու օրգանիզմի կենսական կարևորություն ունեցող՝ դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի մեջ թվարկված ֆունկցիաների վրա։ Հարկավոր է նաև անցկացնել անհրաժեշտ բոլոր հետագա և լրացուցիչ հետազոտությունները։ Լավ պլանավորված և անցկացված թունաբանական հետազոտությունների տվյալները, որոնց շրջանակներում ուսումնասիրվել են դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերը, կարող են օգտագործվել դեղաբանական անվտանգության առանձին հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը կրճատելու կամ բացառելու համար։

Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ծրագրի ընթացքում անցկացվող հետազոտությունները

45. Կլինիկական մշակման ընթացքում կենդանիների կամ մարդու մոտ դիտվող կամ կասկածվող անցանկալի ռեակցիաների խորացված ուսումնասիրության նպատակներով կարող է պահանջվել դեղաբանական անվտանգության լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում։

Մինչև դեղապատրաստուկի գրանցումը անցկացվող՝ դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունները

46. Մինչև դեղապատրաստուկի գրանցումը՝ հարկավոր է գնահատել դրա ազդեցությունը օրգանների համակարգերի վրա՝ սույն ձեռնարկի 26-37-րդ կետերին համապատասխան։ Մինչև դեղապատրաստուկը գրանցելը՝ դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտության բացակայությունը հարկավոր է հիմնավորել։ Լավ պլանավորված և անցկացված թունաբանական հետազոտությունների հասանելի տվյալները, որոնց շրջանակներում ուսումնասիրվել են դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերը, և կլինիկական հետազոտությունների տվյալները կարող են նպաստել այդպիսի գնահատմանը և իրենցով փոխարինել դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունները։

11. Հետազոտությունների համապատասխանությունը Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին

47. Դեղաբանական անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունները, որպես կանոն, պետք է անցկացվեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին (այսուհետ՝ Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններ) համապատասխան։ Մինչդեռ դեղաբանական անվտանգության որոշ հետազոտությունների եզակի դիզայնի և գործնական առանձնահատկությունների հետևանքով Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին դրանց համապատասխանությունն ապահովելը հնարավոր չի թվում։

Եթե դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունները չեն համապատասխանում Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին, ապա անհրաժեշտ է ապահովել ստացվող տվյալների բարձր որակը և բոլոր հետազոտությունների ամբողջականությունը, ինչպես նաև փաստաթղթերի պատշաճ վարման և տվյալների արխիվացման եղանակով հետազոտությունների վերստեղծման հնարավորությունը։ Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին չհամապատասխանող ցանկացած հետազոտություն (կամ դրա մասը) անցկացնելու անհրաժեշտությունը հարկավոր է պատշաճորեն հիմնավորել և նկարագրել դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերի գնահատման վրա հետազոտության դիզայնի և մեթոդաբանության հնարավոր ազդեցության հետազոտության մասին հաշվետվության մեջ։

48. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուն, որպես կանոն, անցկացվում է Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան։ Հետագա և լրացուցիչ հետազոտությունները պետք է (ինչքանով դա հնարավոր է) համապատասխանեն Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին։ Եթե դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունն անցկացվում է թունաբանական հետազոտությունների կազմում, ապա դրանք հարկավոր է անցկացնել Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան։

49. Առաջնային ֆարմակոդինամիկ հետազոտություններ չի պահանջվում անցկացնել՝ Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան։ Երկրորդային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտությունները, որպես կանոն, կարող են չհամապատասխանել Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին։ Միացության ընտրության ընթացքում ստացված՝ երկրորդային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտությունների արդյունքները կարող են հաշվի առնվել դեղաբանական անվտանգության գնահատում անցկացնելիս։

Եթե երկրորդային ֆարմակոդինամիկայի հետազոտությունների արդյունքներն էական ազդեցություն են թողնում մարդու մոտ հնարավոր անցանկալի ռեակցիաների դեղաբանական անվտանգության գնահատման վրա, ապա այդ հետազոտություններն անցկացնում են Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան։

Եթե անցկացված հետազոտությունների որակի բացասական գնահատման համար հիմքեր չկան (օրինակ՝ դեղաբանական անվտանգության վերջնակետերին չեն հասել, հետազոտվող նյութի քիմիական կամ թերապևտիկ դասի վերաբերյալ արդյունքների չեն հասել), ապա Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան կրկնակի հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտություն չկա։

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտության վերաբերյալ ձեռնարկի

ՑՈՒՑՈՒՄՆԵՐ

հետազոտվող նյութի՝ սրտի փորոքների վերաբևեռացման դանդաղում առաջացնելու (QТ միջակայքը երկարացնելու) ունակության նախակլինիկական գնահատման վերաբերյալ

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Սրտի փորոքների վերաբևեռացման և առիթմոգեն ռիսկի վրա դեղապատրաստուկների ազդեցության գնահատումը դեղապատրաստուկների մշակման նախակլինիկական և կլինիկական փուլում ակտիվ ուսումնասիրության առարկա է։

2. Սույն ցուցումներով նկարագրվում է հետազոտվող ազդող նյութի՝ սրտի փորոքների վերաբևեռացման դանդաղման պոտենցիալի գնահատման նախակլինիկական հետազոտությունների ռազմավարությունը, և դրանք պարունակում են տեղեկություններ նախակլինիկական վերլուծությունների և ռիսկի ինտեգրալ գնահատման մասին։

3. QТ միջակայքը (QRS համալիրի սկզբից մինչև Т ատամի վերջն ընկած ժամանակը) էլեկտրասրտագրի վրա (ԷՍԳ)՝ սրտի փորոքների ապաբևեռացման և վերաբևեռացման տևողության չափն է։ QТ միջակայքի երկարացումը կարող է լինել բնածին կամ ձեռքբերովի (օրինակ՝ դեղերով պայմանավորված)։ Սրտի փորոքների վերաբևեռացման դանդաղման և QТ միջակայքի երկարացման դեպքում բարձրանում է փորոքային տախիառիթմիաների՝ ներառյալ պիրուետային փորոքային տախիկարդիայի ռիսկը, հատկապես ռիսկի այլ գործոնների հետ համադրությամբ (օրինակ՝ հիպոկալիեմիայի, սրտի օրգանական հիվանդությունների, բրադիկարդիայի)։ Այս առնչությամբ մեծ ուշադրություն է հատկացվում QT միջակայքի երկարացման հետ կապված դեղապատրաստուկների հնարավոր առիթմոգեն էֆեկտներին։

4. Սրտի փորոքների վերաբևեռացումը, որը որոշվում է միոկարդի գործողության պոտենցիալի տևողության հիման վրա, բարդ ֆիզիոլոգիական պրոցես է և բազմաթիվ մեմբրանային իոնային անցուղիների և փոխադրիչների աշխատանքի ընդհանրացված արդյունքն է։ Ֆիզիոլոգիական պայմաններում նշված իոնային անցուղիների և փոխադրիչների ֆունկցիաները խիստ փոխկապակցված են։ Յուրաքանչյուր իոնային ուղու կամ փոխադրիչի ակտիվության վրա ազդում են բազմաթիվ գործոններ՝ ներառյալ իոնների ներբջջային և արտաբջջային կոնցենտրացիան, մեմբրանային պոտենցիալը, միջբջջային էլեկտրական փոխազդեցությունը, սրտի ռիթմը, ինքնավար նյարդային համակարգի ակտիվությունը և այլն։ Կարևոր են նաև մետաբոլիկ վիճակը (օրինակ՝ թթվահիմնային հաշվեկշիռը), կարդիոմիոցիտի դիրքը և տեսակը։ Սրտի փորոքների գործողության պոտենցիալը կազմված է 5 հաջորդական ֆազերից՝

ֆազ 0՝ գործողության պոտենցիալի աճը հիմնականում պայմանավորված է Nа+ անցուղիներով Na+ (INа) արագ տրանզիտորային մուտքային հոսանքով.

ֆազ 1՝ գործողության պոտենցիալի աճի դադարումը և վաղ վերաբևեռացման ֆազը տեղի են ունենում Nа+ անցուղիների ինակտիվացման և К+ անցուղիներով К+ (Itо) տրանզիտորային ելքային հոսանքի հաշվին.

ֆազ 2՝ գործողության պոտենցիալի պլատոն արտացոլում է L տիպի Ca2+ անցուղիներով Са2+ (ICа) մուտքային հոսանքի և ելքային վերաբևեռացման К+ հոսանքների միջև հաշվեկշիռը.

ֆազ 3՝ գործողության պոտենցիալի կայուն վարընթաց ընթացքը և ուշացած վերաբևեռացման ֆազը տեղի են ունենում ուշացած ուղղմամբ К+ անցուղիներով К+ (IKr և Iks) ելքային հոսանքի հաշվին.

ֆազ 4՝ հանգստի պոտենցիալը պահվում է մուտքային ուղղիչ К+ հոսանքի (IKi) հաշվին։

5. Գործողության պոտենցիալի երկարացումը կարող է տեղի ունենալ մուտքային Na+ կամ Са2+ հոսանքների ցածր ինակտիվացման, Са2+ հոսանքի բարձր ակտիվացման կամ մեկ կամ մի քանի ելքային К+ հոսանքների արգելակման պատճառով։ Արագ և դանդաղ ակտիվանում են ուշացած ուղղման К+ հոսանքի բաղադրիչները (IKr և Iks), թերևս ավելի կարևոր դեր են խաղում գործողության պոտենցիալի տևողությունը և հետևաբար՝ QT միջակայքը որոշելու հարցում։ hERG (human ether-a-go-go-related gene) գենը և KvLQT1 գենը կոդավորում են KCNH2 և KCNQ1 ծակոտիներ առաջացնող սպիտակուցները, որոնք, ենթադրաբար, համապատասխանաբար IKr և Iks-ի համար պատասխանատու կալիումական անցուղիների α-ենթամիավորն են ներկայացնում։ Նշված α-ենթամիավորային սպիտակուցները կարող են առաջացնել հետերոօլիգոմերային համալիրներ օժանդակ β-ենթամիավորների հետ (այսինքն՝ MiRP և MinK գեների արգասիքների), որոնք, թերևս, մոդուլում են սպիտակուց-անցուղիների բացթողման հատկությունները։ Դեղապատրաստուկների ազդեցության տակ QT միջակայքի երկարացման ամենատարածված մեխանիզմը IKr-ի համար պատասխանատու ուշացած ուղղման կալիումական հոսանքի արգելակումն է։

6. Սույն ցուցումները կիրառվում են բժշկական կիրառման համար նախատեսված նոր քիմիական միացությունների և գրանցված դեղապատրաստուկների մասով (օրինակ՝ եթե անցանկալի կլինիկական երևույթները, պացիենտների նոր պոպուլյացիան կամ ներմուծման նոր ուղին հանգեցնում են անցանկալի էֆեկտի զարգացման նախկինում չուսումնասիրված ռիսկի)։ Պայմանները, որոնց դեպքում հետազոտություններ չեն պահանջվում, նկարագրված են սույն ձեռնարկում։

7. Սույն ցուցումների 16-րդ և 17-րդ կետերում նկարագրված in vitro IKr անալիզը և in vivo QT անալիզը, որոնք կատարվում են դեղապատրաստուկները գրանցելու նպատակներով, հարկավոր է կատարել Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին (այսուհետ՝ Պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններ) համապատասխան: Սույն ցուցումների 20-22-րդ կետերում նկարագրված հետագա հետազոտությունները պետք է առավելագույնս համապատասխանեն նշված կանոններին։

8. Քանի որ in vitro և in vivo անալիզները փոխլրացնող մոտեցումներ են, ապա հարկավոր է երկու տեսակի անալիզներն էլ կատարել։

9. Փորձարարական մոտեցումը և ռիսկի հատկանիշներն անհրաժեշտ է անհատականացնել հետազոտվող նյութի ներքո՝ պայմանավորված ֆարմակոդինամիկայի, ֆարմակոկինետիկայի և անվտանգության դրա պրոֆիլներով։

II. Սրտի փորոքների վերաբևեռացման վրա ուսումնասիրվող նյութի ազդեցության հետազոտությունների պլանավորումը և կազմակերպումը

10. Հետազոտությունների նպատակները ներառում են՝

ա) հետազոտվող նյութի և դրա մետաբոլիտների՝ թեստ-համակարգի վրա փորոքների վերաբևեռացումը դանդաղեցնելու ունակության որոշում,

բ) փորոքների վերաբևեռացման դանդաղման աստիճանի հարաբերակցում հետազոտվող նյութի կոնցենտրացիաների և դրա մետաբոլիտների հետ։

11. Հետազոտության արդյունքները հարկավոր է օգտագործել հետևյալի համար՝

ա) հետազոտվող նյութի ազդեցության մեխանիզմի պարզում,

բ) փորոքների վերաբևեռացման դանդաղման և մարդու մոտ QT միջակայքի երկարացման ռիսկի գնահատում՝ այլ տեղեկությունների հետ դիտարկելիս։

Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների ընտրության և պլանավորման սկզբունքները

12. Նախակլինիկական մեթոդաբանությունը թույլ է տալիս ուսումնասիրել դեղապատրաստուկի դեղաբանական էֆեկտի իրագործման հետևյալ ֆունկցիոնալ մակարդակները՝

կենդանիների կամ մարդու մեկուսացված կարդիոմիոցիտներում, սրտի բջջային գծերի կուլտուրաներում և մարդու կլոնավորված իոնային անցուղիների հետերոլոգիական էքսպրեսող համակարգերում չափվող իոնային հոսանքները,

սրտի մեկուսացված պատրաստուկներում գործողության պոտենցիալի պարամետրեր կամ որոշակի էլեկտրաֆիզիոլոգիական պարամետրեր, որոնք բնութագրում են անզգայացված կենդանիների շրջանում պոտենցիալի տևողությունը,

գիտակից վիճակում գտնվող կամ անզգայացված կենդանիների էլեկտրասրտագրի պարամետրերը,

սրտի մեկուսացված պատրաստուկներում կամ կենդանիների շրջանում առաջացող առիթմոգեն էֆեկտները։

Նշված ֆունկցիոնալ մակարդակները կարելի է ուսումնասիրել՝ օգտագործելով in vitro և (կամ) in vivo մեթոդներ։ Այդ ֆունկցիոնալ մակարդակների ուսումնասիրության ժամանակ ստացված տվյալները կարող են օգտակար լինել մարդու մոտ դեղապատրաստուկի առիթմոգեն էֆեկտը կանխատեսելու համար։

13. In vitro էլեկտրաֆիզիոլոգիական հետազոտությունները թույլ են տալիս ուսումնասիրել պոտենցիալ բջջային մեխանիզմները, որոնք չի կարելի կանխատեսել in vivo հետազոտություններում ստացված տվյալների հիման վրա։ Սրտանոթային այլ պարամետրերի փոփոխությունը կամ մի քանի իոնային անցուղիների վրա հետազոտվող նյութի ազդեցությունը կարող են բարդացնել տվյալների մեկնաբանումը։ Այդ խնդիրը կարելի է լուծել այլ համակարգերի վրա ստացված՝ փոխլրացնող գնահատումների օգնությամբ։ Թեև վերաբևեռացման դանդաղումը կարող է տեղի ունենալ մի քանի տեսակ իոնային անցուղիների մոդուլացման հաշվին, IKr արգելակումը մարդու մոտ QT միջակայքի՝ դեղով մակածված երկարացման իրագործման ավելի հաճախ հանդիպող մեխանիզմ է։

14. Մոլեկուլային, կենսաքիմիական և ֆիզիոլոգիական համակարգերի ամբողջական հավաքակազմով in vivo մոդելները նույնպես կարող են ինֆորմատիվ լինել հետազոտվող նյութի նկատմամբ մարդու արձագանքի տեսակետից։ Մանրամասն պլանավորված և անցկացված in vivo հետազոտությունները թույլ են տալիս գնահատել ելանյութը և մետաբոլիտները, ինչպես նաև թույլ են տալիս գնահատել դեղաչափի ավելացման կամ դեղաչափման ռեժիմի փոփոխման մասով դրանց անվտանգության պաշարը։ ԷՍԳ-ի in vivo գնահատումը թույլ է տալիս տեղեկություններ ստանալ հաղորդունակության մասով իմպուլսների հաղորդման հատկությունների և տարբեր գործոնների արտասրտային ազդեցությունների մասին (օրինակ՝ ինքնավար նյարդային համակարգի տոնուսի)։ Գործողության պոտենցիալի պարամետրերի հետազոտությունները թույլ են տալիս ստանալ տեղեկություններ սրտի մի քանի իոնային անցուղիների ինտեգրալ ակտիվության մասին։

Բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների նախակլինիկական հետազոտությունների ռազմավարությունը

15. Դեղաբանական անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ընդհանուր ռազմավարությունը սրտի փորոքների վերաբևեռացման դանդաղման և QТ միջակայքի երկարացման ռիսկի գնահատման համար ներկայացված է նկարում։

Նկ. Դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ռազմավարություն

In vitro IKr անալիզի ուսումնասիրությունը

16. In vitro IKr անալիզով գնահատվում է, օրինակ՝ hERG գենով կոդավորվող՝ նատիվ կամ էքսպրեսող IKr անցուղային սպիտակուցով իոնային հոսանքի վրա ազդեցությունը (սույն ցուցումների 29-34-րդ կետեր)։

In vivo QT անալիզը

17. In vivo QT անալիզով չափվում են սրտի փորոքների վերաբևեռացման այնպիսի ցուցանիշներ, ինչպիսին QT միջակայքն է։ Նշված անալիզը կարելի է այնպես պլանավորել, որ հնարավոր լինի հասնել ինչպես դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի նպատակներին (հիմնական հավաքածուից սրտանոթային հետազոտությունները), այնպես էլ դեղապատրաստուկի առիթմոգեն ազդեցության հետազոտությունների նպատակներին՝ սույն ցուցումներին համապատասխան։ Դա թույլ կտա նվազեցնել փորձի ժամանակ կենդանիների և այլ ռեսուրսների օգտագործումը։

Հետազոտվող նյութի քիմիական կամ դեղաբանական դասը

18. Անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտվող նյութի հնարավոր պատկանելությունը քիմիական կամ դեղաբանական այնպիսի դասին, որի որոշ անդամներ դրսևորել են մարդու մոտ QТ միջակայքը երկարացնելու ունակություն (օրինակ՝ նեյրոլեպտիկներ, Н1-հիստամինային ընկալիչների բլոկատորներ, ֆտորքինոլոններ)։ Նշված գործոնը հարկավոր է հաշվի առնել (եթե նշանակալի է) ռեֆերենտ միացության (միացությունների) ընտրության ժամանակ և ներառել ռիսկի ինտեգրալ գնահատման մեջ։

Ռելեվանտ նախակլինիկական և կլինիկական տեղեկությունները

19. Ռիսկի ինտեգրալ գնահատման համար անհրաժեշտ լրացուցիչ տեղեկությունները ներառում են ՝

ա) ֆարմակոդինամիկ հետազոտությունների,

բ) թունաբանական հետազոտությունների կամ անվտանգության հետազոտությունների,

գ) ֆարմակոկինետիկ հետազոտությունների՝ ներառյալ ելանյութի և մետաբոլիտների պլազմային կոնցենտրացիաները (այդ թվում՝ մարդու տվյալները (առկայության դեպքում)),

դ) դեղային փոխազդեցությունների հետազոտությունների,

ե) հյուսվածքներում բաշխման և կումուլյացիայի հետազոտությունների,

զ) հետգրանցումային ուսումնասիրության արդյունքները։

Հետագա հետազոտությունները

20. Հետագա հետազոտություններն ուղղված են հետազոտվող նյութի՝ սրտի փորոքների վերաբևեռացումը դանդաղեցնելու և մարդու մոտ QT միջակայքը երկարացնելու ունակությունն ավելի խորը հասկանալուն կամ դրա մասին լրացուցիչ գիտելիքներ ստանալուն։ Նմանատիպ հետազոտությունները կարող են թույլ տալ լրացուցիչ տեղեկություններ ստանալ ակտիվության, ազդեցության մեխանիզմի, «դեղաչափ-արձագանք» կորի թեքության կամ արձագանքի մեծության մասին։ Հետագա հետազոտություններն ուղղված են կոնկրետ խնդիրների լուծմանը, այդ պատճառով կիրառելի են in vivo և in vitro հետազոտությունների տարբեր դիզայններ։

21. Եթե տարբեր նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքները համաձայնեցված չեն և (կամ) կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները տարբերվում են նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքներից, ապա ռետրոսպեկտիվ գնահատման և հետագա նախակլինիկական հետազոտությունների միջոցով կարելի է պարզել առաջացած տարբերությունների պատճառները։ Դեղաբանական անվտանգության հետագա հետազոտությունների արդյունքները կարող են էական բաղադրիչ լինել ռիսկի ինտեգրալ գնահատման համար։

22. Ռելեվանտ նախակլինիկական և կլինիկական տեղեկությունների հետ մեկտեղ դեղաբանական անվտանգության հետագա հետազոտությունների ընտրության և պլանավորման ժամանակ անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետևյալը՝

ա) սրտի մեկուսացված պատրաստուկների վրա գործողության պոտենցիալի պարամետրերը չափող՝ սրտի փորոքների վերաբևեռացման անալիզների կատարում (սույն ցուցումների 29-34-րդ կետեր),

բ) անզգայացված կենդանիների շրջանում գործողության պոտենցիալի տևողությունը բնութագրող սպեցիֆիկ էլեկտրաֆիզիոլոգիական պարամետերի օգտագործում (սույն ցուցումների 35-40-րդ կետեր),

գ) հետազոտվող նյութի կրկնակի (բազմակի) ներմուծում,

դ) կենդանիների տեսակի և սեռի ընտրություն,

ե) մետաբոլիզմի մակածիչների և արգելակիչների օգտագործում,

զ) ուղեկցող դրական ստուգման նյութերի և ռեֆերենտ միացությունների օգտագործում (սույն ցուցումների 27-28-րդ կետեր),

է) այլ՝ նախկինում գնահատում չանցած անցուղիների արգելակում,

ը) մի քանի ժամանակակետերում էլեկտրաֆիզիոլոգիական պարամետրերի չափում,

թ) կենդանիների շրջանում, որոնց նկատմամբ անզգայացում չի կիրառվել, այնպիսի տվյալների մեկնաբանումը սահմանափակող՝ աղավաղող էֆեկտներ, ինչպիսիք են սրտի ռիթմի վրա՝ հետազոտվող նյութով մակածված ազդեցությունները կամ ինքնավար տոնուսը, կամ այնպիսի թունայնության, ինչպիսին տրեմորն է, ջղաձգությունները կամ փսխումը։

Ռիսկի ինտեգրալ գնահատումը

23. Ռիսկի ինտեգրալ գնահատումը նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքների գնահատումն է, որը ներառում է հետագա հետազոտությունների արդյունքները և այլ ռելեվանտ տեղեկություններ։ Ռիսկի ինտեգրալ գնահատումը պետք է լինի գիտական և հետազոտվող նյութի ներքո անհատականացված։ Այդպիսի գնահատումը կարող է օգնել կլինիկական հետազոտությունների պլանավորմանը և դրանց արդյունքների մեկնաբանմանը։ Ռիսկի ինտեգրալ գնահատումը (առկայության դեպքում) հարկավոր է ներառել հետազոտողի բրոշյուրի և դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի նախակլինիկական ակնարկի մեջ։ Դեղապատրաստուկի մշակման փուլով պայմանավորված՝ ռիսկի ինտեգրալ գնահատմամբ պետք է նաև հաշվի առնվի՝

ա) անալիզի զգայունությունն ու սպեցիֆիկությունը,

բ) ռեֆերենտ միացության (միացությունների) նկատմամբ հետազոտվող նյութի ակտիվությունը,

գ) վերաբևեռացման վրա ազդեցության հետ կապված էքսպոզիցիաների և կենդանիների փորձարարական տեսակների վրա նախակլինիկական հետազոտություններում առաջնային դեղաբանական ազդեցություն կամ մարդու վրա ենթադրվող թերապևտիկ ազդեցություն թողնող հետազոտվող նյութի էքսպոզիցիաների միջև կախվածությունը,

դ) մետաբոլիտների ներդրումը QТ միջակայքի երկարացման գործում, ինչպես նաև մարդու և կենդանիների միջև մետաբոլիկ տարբերությունները։

Առիթմոգեն ազդեցության ռիսկի հատկանիշները

24. Առիթմոգեն ազդեցության ռիսկի հատկանիշները սահմանվում են հետազոտվող նյութի՝ սրտի փորոքների վերաբևեռացումը դանդաղեցնելու և մարդու մոտ QТ միջակայքը երկարացնելու ունակության մասին ռիսկի ինտեգրալ գնահատման արդյունքներով ընդհանուր եզրահանգման հիման վրա։

Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ծրագրի մասով նախակլինիկական հետազոտությունների և ռիսկի ինտեգրալ գնահատման ժամկետները

25. Հարկավոր է նախատեսել սրտի փորոքների վերաբևեռացումը դանդաղեցնելու և QТ միջակայքը երկարացնելու ռիսկի գնահատմանն ուղղված նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացում մարդուն առաջին անգամ հետազոտվող նյութը ներմուծելուց առաջ։ Ռիսկի ինտեգրալ գնահատման կազմում դրանց արդյունքներով կարող են հիմնավորվել դեղաբանական անվտանգության հետագա կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների պլանավորումն ու մեկնաբանումը։

III. Թեստ-համակարգերը

Թեստ-համակարգերի ընտրությունը

26. Սույն բաժինը պարունակում է հետազոտվող նյութի՝ սրտի փորոքների վերաբևեռացումը դանդաղեցնելու և QT միջակայքը երկարացնելու պոտենցիալի գնահատման համար օգտագործվող մեթոդաբանությունների տեսություն։ Ավելի համապատասխան թեստ-համակարգեր ընտրելիս անհրաժեշտ է նկատի ունենալ՝

ա) անալիզի մեթոդաբանության և փորձարարական վերջնակետերի գիտական հավաստիությունը և կայունությունը,

բ) անալիզների և դեղապատրաստուկների ստանդարտացումը,

գ) անալիզների արդյունքների վերարտադրելիությունը,

դ) մարդու համար ռիսկի գնահատման նպատակով անալիզների վերջնակետերի կամ պարամետրերի ռելեվանտությունը։

Դրական ստուգման նյութերի և ռեֆերենտ միացությունների օգտագործումը

27. Իոնային անցուղիների պատրաստուկների և գործողության պոտենցիալի տևողության անալիզների in vitro պատասխան ռեակցիայի ցուցադրման նպատակով անհրաժեշտ է օգտագործել դրական ստուգման նյութի ենթաառավելագույն արդյունավետ կենցենտրացիա, և այն ներառել յուրաքանչյուր հետազոտության մեջ։ In vivo հետազոտություններում դրական ստուգման նյութերն անհրաժեշտ է օգտագործել թեստ-համակարգի վալիդացման և զգայունության որոշման համար, սակայն դրանք յուրաքանչյուր հետազոտության մեջ ներառելու կարիք չկա։

28. Մարդու մոտ QT միջակայքի երկարացման հետ կապված քիմիական կամ դեղաբանական դասին պատկանող հետազոտվող նյութերի մասով հարկավոր է in vitro և in vivo հետազոտություններում նախատեսել ուղեկցող ռեֆերենտ միացության (միացությունների) (նյութի նույն քիմիադեղաբանական դասին պատկանող) օգտագործում՝ հետազոտվող նյութի կոմպարատորների նկատմամբ դրա ակտիվության ռանգավորումը թեթևացնելու նպատակով։

Էլեկտրաֆիզիոլոգիական in vitro հետազոտությունները

29. Էլեկտրաֆիզիոլոգիական in vitro հետազոտությունները կարող են թույլ տալ արժեքավոր տեղեկություններ ստանալ սրտում գործողության պոտենցիալի տևողության և (կամ) իոնային հոսանքների վրա հետազոտվող նյութի ազդեցության մասին։ Այդ հետազոտությունները կարևոր դեր են խաղում QT միջակայքի երկարացման պոտենցիալը գնահատելիս և միոկարդի վերաբևեռացման վրա ազդող բջջային մեխանիզմները պարզելիս։ Էլեկտրաֆիզիոլոգիական in vitro հետազոտություններում օգտագործվում են առանձին բջիջներ (օրինակ՝ հետերոլոգիական էքսպրեսող համակարգեր, տարաբաժանված կարդիոմիոցիտներ) կամ բազմաբջիջ պատրաստուկներ (օրինակ՝ Պուրկինեի թել, պտիկային մկան, տրաբեկուլներ, պերֆուզվող միոկարդ, ինտակտ սիրտ)։ Հետերոլոգիական էքսպրեսող համակարգերը (մարդու իոնային անցուղիների սպիտակուցներն էքսպրեսվում են ոչ սրտային բջիջների գծերի վրա) օգտագործվում են որոշակի իոնային անցուղու վրա հետազոտվող նյութի ազդեցության գնահատման համար։ Էքսպրեսող համակարգերի համեմատ տարաբաժանված միոցիտներն առաջացնում են մեծ տեխնիկական բարդություններ, սակայն թույլ են տալիս գնահատել ազդեցությունը գործողության պոտենցիալի տևողության և իոնային հոսանքների վրա։ Թեև միաբջիջ պատրաստուկներն ավելի փխրուն են, դրանցում նվազեցված են դիֆուզիոն արգելքներն ազդեցության տեղում։ Բազմաբջիջ պատրաստուկները կայուն թեստ-համակարգեր են՝ գործողության պոտենցիալի տևողությունն ուսումնասիրելու համար։ Գործողության պոտենցիալի յուրաքանչյուր ֆազի այն պարամետրերի անալիզը, ինչպես Vmax-ն է 0 (INa) ֆազի համար, APD30-ը կամ APD40-ը՝ ֆազ 2-ի (ICa) համար և «տրիանգուլյացիան»՝ ֆազ 3-ի (IK) համար, թույլ է տալիս ուսումնասիրել այդ ֆազերի համար պատասխանատու որոշակի անցուղիների վրա հետազոտվող նյութի ազդեցությունը։ Բացի այդ, գործողության պոտենցիալի որոշ պարամետրեր, որոնք ստացվում են Լանգենդորֆի պատրաստուկի օգնությամբ, թույլ են տալիս տեղեկություններ ստանալ առիթմոգեն ռիսկի մասին։

30. In vitro անալիզների համար հյուսվածքների և բջիջների պատրաստուկներն ստանում են տարբեր տեսակների լաբորատոր կենդանիներից, այդ թվում՝ ճագարներից, ժանտաքիսներից, ծովախոզուկներից, շներից, խոզերից, իսկ երբեմն նաև մարդուց։ Հասուն առնետների և մկների շրջանում վերաբևեռացման իոնային մեխանիզմները տարբերվում են ավելի խոշոր տեսակի կենդանիների, ինչպես նաև մարդու իոնային մեխանիզմներից (հասուն առնետների և մկների շրջանում վերաբևեռացումը վերահսկող հիմնական իոնային հոսանքները Ito-ն է), այդ պատճառով այդ տեսակի կենդանիների հյուսվածքներն օգտագործելն անընդունելի է։ Թեստ-համակարգ ընտրելիս հարկավոր է հաշվի առնել միջտեսակային տարբերություններն այն տեսակետից, թե սրտի որ իոնային անցուղիներն են ներդրում ունենում սրտի վերաբևեռացման և գործողության պոտենցիալի տևողության մեջ։ Սրտի նատիվ հյուսվածքների կամ բջիջների օգտագործման դեպքում հարկավոր է հաշվի առնել դեղապատրաստուկի հատկություններն ու ստացման աղբյուրը, քանի որ սրտի իոնային անցուղիների բաշխումը պայմանավորված է բջիջների տեղակայմամբ և տեսակով։

31. In vitro հետազոտություններում հետազոտվող նյութի ուսումնասիրվող կոնցենտրացիաների քանակը պետք է ներառի լայն ընդգրկույթ, որը տարածվում է ակնկալվող առավելագույն թերապևտիկ պլազմային կոնցենտրացիայի սահմանների վրա և դրանցից դուրս է գալիս։ Աճող կոնցենտրացիաները հետազոտվում են մինչև «կոնցենտրացիա-արձագանք» կորի բնութագրերը սահմանելը կամ քանի դեռ ֆիզիկաքիմիական էֆեկտները չեն սկսի սահմանափակել կոնցենտրացիան։ Լավագույն դեպքում էքսպոզիցիայի տևողությունը պետք է բավարար լինի՝ հավասարակշիռ էլեկտրաֆիզիոլոգիական էֆեկտներ ստանալու համար, եթե դրան չի խոչընդոտում բջիջների կամ հյուսվածքների պատրաստուկի կենսունակությունը։ Հարկավոր է նշել էքսպոզիցիայի տևողությունը։ In vitro անալիզի համակարգերի զգայունության որոշման համար հարկավոր է օգտագործել համապատասխան դրական ստուգման նյութեր։

32. Էլեկտրաֆիզիոլոգիական in vitro հետազոտությունների արդյունքներն աղավաղելու կամ դրանց մեկնաբանումը սահմանափակելու ունակ գործոններն են՝

ա) հետազոտվող նյութի բարձր կոնցենտրացիաների փորձարկմանը կարող է խոչընդոտել դրա ցածր լուծելիությունը ջրային ֆիզիոլոգիական աղային լուծույթներում,

բ) ապակու կամ պլաստիկի վրա ադսորբումը կամ ոչ սպեցիֆիկ կապումը հետազոտվող մատրիցի հետ կարող է նվազեցնել հետազոտվող նյութի կոնցենտրացիան ինկուբացիոն կամ պերֆուզիոն լուծույթում,

գ) հետազոտվող նյութի կոնցենտրացիաները կարող են սահմանափակված լինել դրա ցիտոտոքսիկ կամ ֆիզիկաքիմիական հատկություններով, որոնք խախտում են բջջի մեմբրանի ամբողջականությունը, ինչը թույլ չի տա հասնել էլեկտրաֆիզիոլոգիական վերջնակետերի,

դ) սրտի բջիջներն ու հյուսվածքներն ունեն ցածր մետաբոլիկ հնարավորություններ դեղապատրաստուկների մետաբոլիզմի համար, այդ պատճառով ելանյութի օգտագործմամբ in vitro հետազոտությունները թույլ չեն տալիս տվյալներ ստանալ մետաբոլիտների ազդեցության մասին։ Եթե in vivo նախակլինիկական կամ կլինիկական հետազոտություններով հայտնաբերվում է QT միջակայքի երկարացում, որը չի համաձայնեցվում ելանյութի օգտագործմամբ in vitro հետազոտությունների արդյունքների հետ, հարկավոր է նախատեսել in vitro թեստ-համակարգերում մետաբոլիտների հետազոտությունների անցկացում։

33. Այն կալիումական անցուղիների անալիզի նոր տեխնոլոգիաների մշակման դեպքում, որոնք կարող են օգտագործվել հետազոտվող նյութերի նախնական սկրինինգի համար՝ «միացություններ - առաջատար թեկնածուները» հայտնաբերելու նպատակներով, հարկավոր է հաստատել նոր և ստանդարտ տեխնոլոգիաների համաձայնեցվածությունը այդ նոր տեխնոլոգիաները դեղապատրաստուկի փորձարկման և գրանցման նպատակներով օգտագործել սկսելուց առաջ։

34. Թույլատրվում է օգտագործել մրցակցային կապման արձանագրություններ, որոնցում հետազոտվող նյութերն ուսումնասիրվում են hERG-ը էքսպրեսող բջիջների գծում hERG անցուղու ռադիոակտիվ նշված բլոկատորը դուրս մղելու դրանց ունակության տեսանկյունից։ Դրա հետ մեկտեղ՝ ռադիոլիգանդամների հետ կապման հատվածների համար մրցակցությունը թույլ չի տալիս տեղեկություններ ստանալ IKr-ի նկատմամբ հետազոտվող նյութի՝ ագոնիստական կամ անտագոնիստական էֆեկտների մասին։ Ավելին, այդ անալիզով ռադիոլիգանդի կապման հատվածներից տարբերվող հատվածներում hERG-ի հետ կապվող հետազոտվող նյութերը չեն բացահայտվի։ Նկատի ունենալով պոտենցիալ սահմանափակումը՝ այդպիսի անալիզը պետք չէ համարել սույն ցուցումների 29-33-րդ կետերում նկարագրված՝ պոտենցիալի (լարման) ֆիքսացիայի անալիզների փոխարինում։

Էլեկտրաֆիզիոլոգիական in vivo հետազոտությունները

35. Ինտակտ կենդանիներով in vivo մոդելները թույլ են տալիս ուսումնասիրել փորոքների վերաբևեռացումը կամ դրա հետ ասոցացվող առիթմիաները, ինչպես նաև գնահատել իոնային անցուղիների և բջիջների տեսակների ամբողջ համալիրի ինտեգրալ ազդեցությունը։ Բացի այդ, ինտակտ կենդանիները թույլ են տալիս ուսումնասիրել հնարավոր նեյրոնալ և հորմոնային արձագանքը դեղերի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտի նկատմամբ։

36. Էլեկտրասրտագրի վրա QT միջակայքի երկարությունն առավել հաճախ օգտագործվող վերջնակետն է, որով չափվում է փորոքների վերաբևեռացման վրա հետազոտվող նյութի ազդեցությունը։ Մասնագիտացված էլեկտրաֆիզիոլոգիական հետազոտություններում փորոքների վերաբևեռացման մասին տեղեկություններ (օրինակ՝ գործողության մոնոֆազային պոտենցիալի տևողությունը և արդյունավետ ռեֆրակտերային ժամանակահատված) կարելի է ստանալ նաև in vivo մոդելների վրա։ Միաժամանակ կարելի է գնահատել հետաքրքրություն ներկայացնող՝ անվտանգության լրացուցիչ պարամետրերը՝ ներառյալ զարկերակային ճնշումը, սրտի ռիթմը, РR միջակայքը, QRS համալիրի և առիթմիայի լայնությունը։

37. QТ միջակայքը և սրտի ռիթմն ունեն հակադարձ (ոչ գծային) կախվածություն, փոփոխակվում են տեսակների միջև եւ մեկ տեսակի առանձնյակների միջև։ Այսպիսով, սրտի ռիթմի փոփոխությունն ինքնին ազդում է QТ միջակայքի վրա, ինչը կարող է աղավաղել սրտի փորոքների և QТ միջակայքի վերաբևեռացման վրա հետազոտվող նյութի ազդեցության գնահատումը։ Բացի այդ, հարկավոր է հաշվի առնել առանձնյակների միջև սրտի ռիթմի փոփոխականությունը. առաջին՝ ինքնավար տոնուսի տարբերության պատճառով և, երկրորդ, սրտի ռիթմի վրա հետազոտվող նյութի ազդեցության հետևանքով։ Այդ առնչությամբ in vivo թեստ-համակարգերից ստացված տվյալների մեկնաբանման ժամանակ անհրաժեշտ է հաշվի առնել սրտի ռիթմի միաժամանակյա փոփոխությունները։ Լավագույն դեպքում հետազոտվող նյութի ներմուծումից հետո ստացվող՝ QТ միջակայքի մասին տվյալները սրտի համադրելի ռիթմերի դեպքում հարկավոր է համեմատել ստուգիչ և ելակետային տվյալների հետ։ Եթե սրտի ռիթմի փոփոխականությունը պայմանավորված չէ հետազոտվող նյութով, ապա այն կարելի է նվազեցնել կլիմայահարմարման եղանակով կամ այն կենդանիների մոդելներն օգտագործելով, որոնց նկատմամբ կատարվել է անզգայացում։ Եթե էֆեկտները պայմանավորված են հետազոտվող նյութով, ապա ամենատարածված մոտեցումը QТ միջակայքի ճշգրտումն է սրտի ռիթմի հետ (QTc)՝ Բազետի, Ֆրեդերիկի բանաձևերի և այլ մոտեցումների կիրառմամբ։ Սրտի ռիթմի ճշգրտման բանաձևի ընտրությունը հարկավոր է հիմնավորել թեստ-համակարգից ստացված տվյալներով։ Եթե սրտի ռիթմի տարբերությունները միջամտության և հսկողության միջև մեծ են, ապա ճշգրտող բանաձևերը կարող են ոչ արդյունավետ լինել QT միջակայքը երկարացնելու ռիսկի գնահատման համար։ Այլընտրանքային մոտեցում է սրտի ռիթմը հաստատուն պահելը ռիթմի արհեստական վարորդի օգնությամբ։ Երբեմն ավելի նպատակահարմար է կատարել հարաբերության անալիզ QT/RR՝ ներառյալ QT միջակայքի ճշգրտում՝ բանաձևերի օգտագործմամբ՝ առանձին փորձարարական կենդանիների համար։

38. Էլեկտրաֆիզիոլոգիական in vivo հետազոտություններում օգտագործվող կենդանիների լաբորատոր տեսակների շարքին են դասվում շները, կապիկները, խոզերը, ճագարները, ժանտաքիսները և ծովախոզուկները։ Հասուն առնետների և մկների շրջանում վերաբևեռացման իոնային մեխանիզմները տարբերվում են կենդանիների ավելի խոշոր տեսակների, ինչպես նաև մարդու վերաբևեռացման իոնային մեխանիզմներից (հասուն առնետների և մկների շրջանում վերաբևեռացումը վերահսկող հիմնական իոնային հոսանքները Ito-ն է), այդ պատճառով առնետների և մկների օգտագործումն անընդունելի է։ Հարկավոր է ընտրել ավելի համապատասխան in vivo թեստ-համակարգեր և հիմնավորել դրանց ընտրությունը։

39. Դեղաչափերի ընդգրկույթը պետք է համաձայնեցվի այն ընդգրկույթի հետ, որն օգտագործվել է դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի մեջ, և կատարվող բոլոր դեպքերում ներառի կամ գերազանցի մարդու մոտ ակնկալվող էքսպոզիցիան։ Դեղաչափերի ընդգրկույթը կարող է սահմանափակվել կենդանիների կողմից հետազոտվող նյութի անտանելիությամբ (օրինակ՝ փսխումով, տրեմորով կամ հիպերակտիվությամբ)։ Հետազոտվող ելանյութի և դրա մետաբոլիտների կոնցենտրացիաների հետ փորոքների վերաբևեռացման դանդաղման աստիճանի համադրմանն ուղղված հետազոտություններ անցկացնելիս կարելի է օգտագործել վերահսկվող էքսպոզիցիա՝ մշտական ներերակային ինֆուզիայի օգնությամբ։ Հետազոտվող նյութի և մետաբոլիտների էքսպոզիցիայի մշտադիտարկումը թույլ է տալիս մեկնաբանել «դեղաչափ-արձագանք» և «կոնցենտրացիա-արձագանք» կախվածության մասին տվյալները և պլանավորել հետագա հետազոտությունները (եթե նպատակահարմար է)։

40. Հետազոտություններ անցկացնելիս և արդյունքները մեկնաբանելիս հաշվի են առնվում հետևյալ գործոնները՝

ա) տվյալների հավաքման և վերլուծության մեթոդը,

բ) թեստ-համակարգերի զգայունությունն ու վերարտադրելիությունը,

գ) դոզավորման ժամանակահատվածն ու չափվող կետերը,

դ) սրտի ռիթմն ու QТ միջակայքի մասին տվյալների մեկնաբանումն աղավաղող այլ էֆեկտներ,

ե) միջտեսակային և սեռային տարբերությունները (օրինակ՝ սրտի էլեկտրաֆիզիոլոգիան, հետազոտվող նյութերի հեմոդինամիկան կամ մետաբոլիզմը),

զ) մի քանի իոնային անցուղիների վրա ազդող հետազոտվող նյութերի՝ այն փորձում «դեղաչափ-արձագանք» կախվածության բարդ տեսակ տալու ունակությունը, որը դժվարությամբ է հնարավոր մեկնաբանել։

Պաթոլոգիական վիճակների և առիթմիաների իմիտացիան

41. Սրտի փորոքների վերաբևեռացման դանդաղման, մակածվող հետազոտվող նյութի և առիթմիայի ռիսկի միջև ճշգրիտ կախվածությունը հայտնի չէ։ Նպատակահարմար է ուղղակիորեն ուսումնասիրել QТ միջակայքը երկարացնող դեղապատրաստուկների առիթմոգեն ռիսկը։ Առիթմոգեն ազդեցության գնահատման ժամանակ կարող են օգտագործվել կենդանիների մոդելներ և առիթմոգեն ակտիվության ցուցանիշներ (օրինակ՝ էլեկտրական անկայունությունը, ռեֆրակտերության ժամանակային և (կամ) տարածական դիսպերսիան, հակադարձ հաճախային կախվածությունը, գործողության պոտենցիալի կազմաձևի փոփոխություններ)։ Ողջունելի է շահագրգիռ կողմերի կողմից նկարագրված մոդելների մշակումը և դրանց պիտանիության գնահատումը մարդու համար ռիսկի որոշման դեպքում։