ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԹՈՒՆԱԲԱՆԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐՈՒՄ ԹՈՒՆԱԿԻՆԵՏԻԿԱՅԻ ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅԱՆ ԵՎ ՀԱՄԱԿԱՐԳԱՅԻՆ ՆԵՐԳՈՐԾՈՒԹՅԱՆ ԳՆԱՀԱՏՄԱՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

22 դեկտեմբերի 2020 թվականի

թիվ 33

քաղ. Մոսկվա

ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԹՈՒՆԱԲԱՆԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐՈՒՄ ԹՈՒՆԱԿԻՆԵՏԻԿԱՅԻ ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅԱՆ ԵՎ ՀԱՄԱԿԱՐԳԱՅԻՆ ՆԵՐԳՈՐԾՈՒԹՅԱՆ ԳՆԱՀԱՏՄԱՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան, «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 3-րդ կետին և 6-րդ հոդվածին համապատասխան, ինչպես նաև Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների օրենսդրությամբ սահմանված՝ դեղապատրաստուկների թունակինետիկայի ուսումնասիրության և համակարգային ներգործության գնահատման ուսումնասիրման մասով դրանց նախակլինիկական հետազոտություններին ներկայացվող պահանջները ներդաշնակեցնելու նպատակով,

հանձնարարում է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականը հրապարակելու օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո դեղապատրաստուկների թունակինետիկայի ուսումնասիրության և համակարգային ներգործության գնահատման ուսումնասիրման մասով դրանց նախակլինիկական հետազոտությունները պլանավորելիս, անցկացնելիս և արդյունքները գնահատելիս կիրառել ձեռնարկը՝ համաձայն հավելվածի։

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ`

Մ. Մյասնիկովիչ

ՀԱՎԵԼՎԱԾ  Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի դեկտեմբերի 22-ի թիվ 33 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

դեղապատրաստուկների թունաբանական հետազոտություններում թունակինետիկայի ուսումնասիրության և համակարգային ներգործության գնահատման մասին

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Սույն ձեռնարկը մշակվել է թունաբանական հետազոտությունների մեթոդաբանության միասնական կիրառման և թունակինետիկայում հետազոտությունների ռազմավարությունների մշակման մասով հանձնարարականների նախագծման նպատակով: Սույն ձեռնարկում ներկայացված են թունաբանական հետազոտությունների մեջ ֆարմակոկինետիկ հետազոտություններն ինտեգրելու մասով մոտեցումները, որոնք թույլ են տալիս ուսումնասիրել և գնահատել թունաբանական տվյալները և նպաստում են հետազոտությունների ռացիոնալ դիզայնների մշակմանը:

2. Սույն ձեռնարկում թունակինետիկան դիտարկվում է միայն բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների մշակման տեսանկյունից:

Թունակինետիկայի հիմնական նպատակը թունաբանական հետազոտություններում օգտագործվող կենդանիների շրջանում ձեռք բերվող՝ ներմուծված ազդող նյութի (միացության) համակարգային էքսպոզիցիայի նկարագրումն է:

3. Թունակինետիկական հետազոտությունները, որպես կանոն, անցկացվում են թունաբանական հետազոտությունների շրջանակներում և սույն ձեռնարկում նկարագրվում են որպես ուղեկցող թունակինետիկական հետազոտություններ: Թունակինետիկական տվյալներ ստանալու այլընտրանքային տարբերակ է դրանց ստացումը թունաբանական հետազոտությունների անցկացման պայմանները մոդելավորող այլ օժանդակ հետազոտությունների շրջանակներում:

4. Թունակինետիկական հետազոտությունները թույլ են տալիս ֆարմակոկինետիկական տվյալներ ստանալ կենդանիների հետազոտվող տեսակներին ազդող նյութերը կրկնակի (բազմակի) ներմուծելիս՝ համապատասխան պարամետրերի մշտադիտարկմամբ, և դրանով իսկ խուսափել նման հետազոտությունների կրկնօրինակումից: Տվյալների հավաքագրման օպտիմալ դիզայնը կապահովի կենդանիների պահանջվող քանակի նվազեցումը:

5. Ֆարմակոկինետիկայի և մետաբոլիզմի նախակլինիկական ուսումնասիրության ընդհանուր ծրագրի տարբեր բաղադրիչները կարող են էական ներդրում ունենալ թունաբանական տվյալների ուսումնասիրման և գնահատման գործում: Դրա հետ մեկտեղ թունակինետիկական տվյալները նկարագրում են նոր ազդող նյութի ֆարմակոկինետիկան՝ թունաբանական հետազոտություններում թունավոր դեղաչափերով դրա ներմուծման դեպքում:

6. Թունակինետիկան նախակլինիկական հետազոտությունների ծրագրի բաղադրիչ մասն է և պետք է բարձրացնի ստացվող թունաբանական տվյալների կարևորությունը՝ թունաբանական հետազոտությունների շրջանակներում և մարդու համար դեղապատրաստուկների որակի ու անվտանգության ռիսկերի գնահատման շրջանակներում կլինիկական հետազոտությունների տվյալների հետ համադրվելիս: Չնայած թունաբանական հետազոտությունների մեջ թունակինետիկայի ինտեգրմանը և նախակլինիկական ու կլինիկական հետազոտությունների միջև դրա կապող դերին հիմնական խնդիրը թունաբանական հետազոտությունների արդյունքների ուսումնասիրումն ու գնահատումն է, այլ ոչ թե հետազոտվող նյութի ֆարմակոկինետիկական պարամետրների բազային բնութագրերի որոշումը:

7. Քանի որ դեղապատրաստուկի մշակումը դինամիկ գործընթաց է, որը շարունակական հետադարձ կապ է նախատեսում նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների միջև, այդուհանդերձ թունակինետիկայի կիրառման խիստ կանոնակարգված ընթացակարգերի անցկացում խորհուրդ չի տրվում: Բոլոր հետազոտություններում թունակինետիկական տվյալների հավաքագրում չի պահանջվում, նման տվյալներ ստանալու անհրաժեշտությունը պետք է հիմնավորված լինի գիտական վերլուծության արդյունքներով: Թունայնության առանձին հետազոտություններում թունակինետիկական տվյալների ստացման անհրաժեշտությունը և էքսպոզիցիայի գնահատման աստիճանը պետք է հիմնված լինեն ճկուն, քայլ առ քայլ մոտեցման և յուրաքանչյուր կոնկրետ դեպքում որոշումների ընդունման վրա՝ ռիսկերի վերլուծության և դեղապատրաստուկի անվտանգության գնահատման մասին բավարար տեղեկատվություն ստանալու համար:

8. Ֆարմակոկինետիկական պարամետրների պայմանական նշագրերը ներկայացված են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2019 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 8 հավելվածում:

9. Սույն ձեռնարկի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք ունեն հետևյալ իմաստը՝

պրոֆիլի անալիզ՝ մատրիցի նմուշների անալիզ (օրինակ՝ 4-8) դեղաչափման միջակայքի շրջանակներում՝ Сmax և (կամ) С(ժամանակ) և «մատրիցում կոնցենտրացիա – ժամանակ» կորի տակ (AUC) մակերեսը որոշելու համար.

անալիտ՝ քիմիական նյութ, որն անալիզի է ենթարկվում ընտրված կենսաբանական նմուշներում.

վալիդացում՝ հետազոտվող մատրիցի և քանակական արտահայտությամբ որոշվող անալիտի նկատմամբ անալիտիկ մեթոդի ճշտության, ճշգրտության, վերարտադրելիության, արձագանքման ֆունկցիայի (գծայնության) և սպեցիֆիկության հաստատում.

մատրից՝ անալիզի ենթակա կենսաբանական հեղուկ (պլազմա, մեզ, շիճուկ և այլն), արյուն և այլ հյուսվածք.

մշտադիտարկում՝ դեղաչափման միջակայքի ընթացքում մատրիցի նմուշների փոքր քանակության ընտրություն (օրինակ՝ 1-3)՝ Сmax և (կամ) С(ժամանակ) որոշման համար.

հաստատող տվյալներ՝ թունայնության հետազոտության դիզայնում ներառված տվյալներ՝ 2 առանձին փուլերի ուսումնասիրման համար. լաբորատոր կենդանիների շրջանում էքսպոզիցիայի հաստատում՝ ազդող նյութի (միացության) և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) համակարգային կոնցենտրացիաների համապատասխան մակարդակներին և կենդանիների հետազոտվող տեսակի մետաբոլիկ պրոֆիլի ընդունելիության հաստատմանը հասնելով: Հաստատող տվյալները, որպես կանոն, ստանում են կենդանիների մետաբոլիզմի հետազոտությունների, ինչպես նաև մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների արդյունքներով.

ուղեկցող թունակինետիկական հետազոտություններ՝ բոլոր կենդանիների կամ համապատասխան ենթախմբերի կամ լաբորատոր կենդանիների լրացուցիչ խմբի մոտ թունայնության հետազոտությունների շրջանակներում անցկացվող հետազոտություններ.

ուղեկից խմբեր՝ թունայնության հետազոտության դիզայնում և պլանում ընդգրկված լաբորատոր կենդանիների խմբեր, որոնք միջամտություն են ստանում և պահվում են համանման պայմաններում, որոնցում պահվում և միջամտություն են ստանում լաբորատոր կենդանիները հիմնական հետազոտության ժամանակ, բայց օգտագործվում են միայն ուղեկցող թունակինետիկական հետազոտության ժամանակ.

թունակինետիկա՝ նախակլինիկական թունաբանական հետազոտությունների կամ հատուկ ծրագրավորած օժանդակ հետազոտությունների անցկացման շրջանակներում համակարգային էքսպոզիցիայի գնահատման նպատակով ֆարմակոկինետիկական տվյալների ստացում: Նշված տվյալներն օգտագործվում են թունաբանական հետազոտությունների արդյունքները և կլինիկական անվտանգության համար դրանց նշանակալիությունը մեկնաբանելու նպատակով.

էքսպոզիցիա՝ ազդող նյութի (միացության), այդ թվում՝ դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) ներգործությունը, որն արտահայտվում է կենդանիների հետազոտվող տեսակի վրա տեղային կամ համակարգային բեռնվածքը մատնանշող դրա ֆարմակոկինետիկական պարամետրներով: Առավել հաճախ օգտագործվող ֆարմակոկինետիկական պարամետրներն են՝ «մատրիցում կոնցենտրացիա – ժամանակ» կորի տակ (AUC) մակերեսը և (կամ) մատրիցում առավելագույն կոնցենտրացիան (Сmax), կամ ժամանակի ցանկացած այլ ընտրված պահ (С(ժամանակ))՝ դեղաչափման միջակայքի շրջանակներում: Որոշ դեպքերում ավելի հարմար են այլ ֆարմակոկինետիկական պարամետրեր:

II. Թունակինետիկայի նպատակները և որոշվող ֆարմակոկինետիկական պարամետրերը

10. Թունակինետիկայի առաջնային (հիմնական) նպատակն է հետազոտվող կենդանիների շրջանում առաջացող համակարգային էքսպոզիցիայի և դեղաչափի մեծության ու թունաբանական հետազոտության ընթացքի բնույթից դրա կախվածության նկարագրությունը՝ սույն ձեռնարկի 35-րդ կետին համապատասխան:

11. Թունակինետիկայի երկրորդային նպատակներն են՝

թունաբանական տվյալների հետ թունաբանական հետազոտությունների ընթացքում առաջացող էքսպոզիցիայի հարաբերակցության որոշումը և կլինիկական անվտանգության համար նշված տվյալների նշանակալիության գնահատումը.

նախակլինիկական թունաբանական հետազոտություններում կենդանիների տեսակի և դեղաչափման ռեժիմի ընտրության լրացուցիչ հիմնավորումը.

այն տեղեկությունների ստացումը, որոնք թունաբանական տվյալների հետ միասին կօգնեն պլանավորելու հետագա նախակլինիկական թունաբանական հետազոտությունները:

12. Նշված նպատակներին կարելի է հասնել մեկ կամ մի քանի ֆարմակոկինետիկական պարամետրների որոշմամբ՝ առանձին հետազոտությունների ընթացքում համապատասխան ժամանակակետերում արված չափումների հիման վրա: Որպես կանոն, այդպիսի փոփոխություններ են պլազմայի (ամբողջական արյան կամ շիճուկի) մեջ ելակետային միացության և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) կոնցենտրացիայի որոշումը, և դրանց ընտրությունը հարկավոր է իրականացնել անհատական կարգով: Թունակինետիկական հետազոտություններում էքսպոզիցիայի գնահատման համար առավել հաճախ օգտագործվող ֆարմակոկինետիկական պարամետրներն են AUC-ը, Сmax-ը և С(ժամանակ)-ը՝ պլազմայի մեջ: Առանձին միացությունների համար էքսպոզիցիան ավելի նպատակահարմար է հաշվարկել դրանց չկապված (պլազմայի սպիտակուցների հետ) կոնցենտրացիայի հիման վրա: Առանձին միացությունների համար նպատակահարմար է էքսպոզիցիայի գնահատման համար օգտագործել այլ պարամետրերի չափումը (օրինակ՝ մեզի հետ արտաթորումը): Թունակինետիկական տվյալները մեկնաբանելիս էական տեղեկատվություն կարող են լինել նաև ածանցյալ պարամետրները (օրինակ՝ կենսամատչելիությունը, կիսադուրսբերման ժամանակահատվածը, չկապված ազդող նյութի ֆրակցիան և բաշխման ծավալը): Ֆարմակոկինետիկական պարամետրների և ժամանակակետերի ընտրությունը յուրաքանչյուր միացության համար հարկավոր է իրականացնել անհատական կարգով՝ հաշվի առնելով սույն ձեռնարկի III բաժնում բերված ցուցումները:

13. Թունակինետիկական տվյալները թույլատրվում է ստանալ թունաբանական հետազոտության մեջ ընդգրկված բոլոր կենդանիներից, ներկայացուցչական ենթախմբերից, ուղեկից խմբերից (հաշվի առնելով սույն ձեռնարկի III բաժնի 4-րդ ենթաբաժնի դրույթները) կամ առանձին հետազոտություններով:

14. Թունակինետիկական տվյալների օգտագործմամբ թունակինետիկական հետազոտություններին են դասվում ազդող նյութի (միացության) կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ թունայնության հետազոտությունները, վերարտադրողական թունայնության, գենաթունայնության և քաղցկեղածնության հետազոտությունները: Թունակինետիկական տվյալները կարող են նաև կարևոր լինել ներմուծման կլինիկական ուղու առաջարկվող փոփոխության հետևանքները գնահատելիս:

III. Թունակինետիկական հետազոտությունների ընդհանուր սկզբունքները

15. Թունակինետիկական հետազոտությունները հարկավոր է անցկացնել Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան, ուղեկցող թունակինետիկական հետազոտությունները նույնպես պետք է համապատասխանեն նշված կանոններին: Թունակինետիկական հետազոտությունների պայմանները մոդելավորող պայմաններում տվյալների որոշակի հավաքածու ստանալու համար անցկացվող թունակինետիկական հետազոտությունները, որոնց անցկացումը հետահայաց է պլանավորվում, նույնպես պետք է համապատասխանեն նշված կանոններին, եթե դրանք անհրաժեշտ են դեղապատրաստուկի անվտանգությունը գնահատելու համար:

1. Ազդող նյութի (միացության) էքսպոզիցիայի քանակական որոշումը

16. Համակարգային էքսպոզիցիայի քանակական որոշումը թույլ է տալիս գնահատել կենդանիների հետազոտվող տեսակի վրա բեռնվացքը և նպաստում է դեղաչափային խմբերի, կենդանիների տարբեր տեսակների և սեռերի միջև նմանությունների և տարբերությունների գնահատմանը: Ազդող նյութի (միացության) էքսպոզիցիան կարող է արտահայտվել պլազմայի (շիճուկի, արյան) մեջ կոնցենտրացիայի կամ ելակետային միացության և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) AUC ձևով: Որոշ դեպքերում հետազոտություններն ուղղված են կենդանու օրգանիզմի հյուսվածքներում ազդող նյութի (միացության) կոնցենտրացիաների ուսումնասիրմանը: Թունաբանական հետազոտությունները պլանավորելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել ազդող նյույթերի էքսպոզիցիան և մարդու մոտ դեղաչափային կախվածությունը դեղաչափերի թերապևտիկ ընդգրկույթում (ենթադրվող կամ հաստատված)՝ դեղաչափերի տարբեր մակարդակների դեպքում կենդանիների վրա անցկացվող թունայնության հետազոտությունների ժամանակ համապատասխան էքսպոզիցիա ստանալու համար: Հարկավոր է նաև հաշվի առնել ազդող նյութի ֆարմակոդինամիկայում հնարավոր միջտեսակային տարբերությունները (որակական կամ քանակական):

17. Ֆարմակոդինամիկ էֆեկտները և թունայնությունը նույնպես կարող են ազդող նյութի էքսպոզիցիայի հաստատում լինել, իսկ որոշ դեպքերում՝ փոխարինել ֆարմակոկինետիկ պարամետրերը:

Թունակինետիկական մշտադիտարկման կամ թունայնության պրոֆիլի վերլուծության ընթացքում անհրաժեշտ է պարզել հետազոտության ընթացքում էքսպոզիցիայի ձեռք բերված արժեքը, որը կարող է էքսպոզիցիայի ոչ գծային, դեղաչափային կախվածությամբ պայմանավորված փոփոխությունների առաջացման պատճառ դառնալ: Թունակինետիկական տեղեկությունները կարող են օգտագործվել թունայնության ավելի որակյալ միջտեսակային համեմատության համար, քան թունայնության հասարակ համեմատությունը՝ ըստ «դեղաչափ/մարմնի զանգված» կամ «դեղաչափ/մարմնի մակերևույթի մակերես» հարաբերակցության գնահատման:

2. Նմուշառման ժամանակակետերի հիմնավորումը

18. Ուղեկցող թունակինետիկական հետազոտություններում կենդանու օրգանիզմի հեղուկների նմուշառման ժամանակակետերի հաճախականությունը պետք է որոշվի պահանջվող տվյալների ստացման անհրաժեշտությամբ, բայց լինի ոչ այնքան բարձր հաճախականությամբ, որ ազդեցություն ունենա հետազոտությունների բնականոն ընթացքի վրա կամ չարդարացված ֆիզիոլոգիական սթրես պատճառի կենդանուն: Այն դեպքում, երբ նմուշառումը կատարվում է հիմնական հետազոտության կենդանիներից, բոլոր կենդանիների նկատմամբ միասնական մոտեցում և հսկողություն ապահովելու նպատակով անհրաժեշտ է նախապես որոշել՝ արդյոք հետազոտության ժամանակ նմուշառումը կատարվելու է ազդող նյութի դեղաչափն ստացած բոլոր առանձնյակներից, թե կատարվելու է նույն չափի ներկայացուցչական ենթախմբերում: Յուրաքանչյուր հետազոտության ժամանակ հարկավոր է հիմնավորել էքսպոզիցիայի գնահատման համար բավարար ժամանակակետերի քանակը: Հիմնավորումը պետք է հիմնված լինի այն թունակինետիկական տվյալների վրա, որոնք ստացվել են նախորդ թունաբանական հետազոտությունների, պիլոտային հետազոտությունների և դեղաչափերի ընդգրկույթի որոնման հետազոտությունների ժամանակ, նույն կենդանիների մոդելի կամ այլ մոդելների հետ իրականացված առանձին հետազոտություններում, որոնք թույլ են տալիս հուսալի արտարկում կատարել:

3. Պահանջնվող էքսպոզիցիային հասնելու համար դեղաչափերի մեծության սահմանումը

19. Թունաբանական հետազոտություններում դեղաչափերի մեծության սահմանումը զգալի չափով որոշվում է կենդանիների հետազոտվող տեսակների թունաբանական տվյալներով և ֆարմակոդինամիկ պատասխաններով: Դրա հետ մեկտեղ դեղաչափերի մեծությունների սահմանման վրա կարող են ազդել ներքոհիշյալ թունակինետիկական գործոնները։

Ցածր դեղաչափեր

20. Ցածր դեղաչափի (նախընտրելի է՝ ոչ թունավոր) դեպքում հարկավոր է ձգտել նրան, որ ցանկացած թունաբանական հետազոտության ժամանակ կենդանիների շրջանում էքսպոզիցիան հավասար լինի կամ աննշան գերազանցի պացիենտների մոտ առավելագույն սպասվող էքսպոզիցիան (կամ այն էքսպոզիցիան, որը ձեռք է բերվելու): Տվյալ դեպքում ոչ թունավոր (ակնհայտ անցանկալի ազդեցություն չունեցող դեղաչափի հետ համընկնող) դեղաչափ է համարվում այն դեղաչափը, որի դեպքում նկատվում է որոշակի դեղաբանական պատասխան, բայց դրա հետ մեկտեղ որևէ անցանկալի էֆեկտ չի արձանագրվում: Չնայած նրան, որ փորձարարական մոդելի նման իդեալական վիճակը միշտ չէ, որ ձեռք է բերվում, և ցածր դեղաչափերը հաճախ պահանջում են որոշումը կատարել թունաբանական հաշվարկների հիման վրա, այդուհանդերձ, հարկավոր է որոշել համակարգային էքսպոզիցիան:

Միջանկյալ դեղաչափեր

21. Թունաբանական հետազոտության նպատակներով պայմանավորված՝ միջանկյալ դեղաչափերի դեպքում էքսպոզիցիան, որպես կանոն, պետք է արտահայտի ցածր (բարձր) դեղաչափերի համապատասխան բազմապատիկ էքսպոզիցիան (կամ դրա բաժինը):

Բարձր դեղաչափեր

22. Թունաբանական հետազոտություններում բարձր դեղաչափերը, որպես կանոն, որոշում են թունաբանական հաշվարկների հիման վրա: Դրա հետ մեկտեղ անհրաժեշտ է գնահատել օգտագործվող դեղաչափերի ժամանակ ձեռք բերվող էքսպոզիցիան:

23. Եթե թունաբանական տվյալները հաստատում են, որ միացության աբսորբումը սահմանափակում է ելակետային միացության և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) էքսպոզիցիան (այդ դեպքում անհրաժեշտ է պարզել, որ հենց աբսորբումն է արագության սահմանափակման փուլը, և որ ներմուծված նյութի էքսպոզիցիայի սահմանափակումները պայմանավորված չեն բարձր կլիրենսով), ապա դեղաչափման այլ սահմանափակումների բացակայության դեպքում (կենդանիներին հեղուկների պերօրալ ներմուծման թուլատրելի ծավալների սահմանները կարող են թույլ չտալ լուծույթների կամ սուսպենզիաների ձևով կիրառվող հարաբերական ոչ թունավոր միացությունների համար անհրաժեշտ դեղաչափի ներմուծումը) որպես օգտագործվող ամենաբարձր դեղաչափ անհրաժեշտ է ընդունել առավելագույն էքսպոզիցիան ապահովող՝ նյութի ամենացածր դեղաչափը:

24. Եթե ընտրված դեղաչափերը հանգեցնում են միացության ոչ գծային կինետիկայի, հարկավոր է մանրամասն ուսումնասիրել և գնահատել թունաբանական տվյալների բոլոր տարատեսակները:

Ոչ գծային կինետիկայով միացությունների համար կլիրենսի պրոցեսների հագեցվածության արդյունքում նման միացության էքսպոզիցիան կարող է անսպասելիորեն աճել: Էքսպոզիցիայի բարձրացումը կարող է նաև տեղի ունենալ կիսադուրսբերման չափազանց տևական ժամանակահատված ունեցող միացությունների հետազոտության ժամանակ: Հարկավոր է հատուկ ուշադրություն դարձնել այն միացություններին, որոնց Сmax-ը բարձր արժեքների է հասնում դեղաչափման միջակայքում հարաբերական կարճ ժամանակահատվածում: Եվ հակառակը, անսպասելիորեն ցածր էքսպոզիցիան կարող է պայմանավորված լինել նյութափոխանակող ֆերմենտների աուտոինդուկցիայով:

Դրա հետ մեկտեղ պարտադիր չէ, որ միացության ոչ գծային կինետիկան հանգեցնի թունաբանական հետազոտություններում դեղաչափի սահմանափակումներին կամ ստացված տվյալների օգտագործումից հրաժարվելուն: Այս դեպքում թունակինետիկան կարող է օգտագործվել դեղաչափից էքսպոզիցիայի կախվածությունը գնահատելու համար:

4. Թունաբանական հետազոտություններում էքսպոզիցիայի գնահատման աստիճանը

25. Ռիսկերի գնահատման համար հիմնական տեղեկատվությունն ստանալու նպատակով թունաբանական հետազոտություններում միացության համակարգային էքսպոզիցիան հարկավոր է գնահատել կենդանիների ու դեղաչափային խմբերի բավարար քանակի վրա: Ստուգիչ խմբերից ստացված նմուշների անալիզի իրականացում, որպես կանոն, չի պահանջվում: Թույլատրվում է ստանալ նմուշները, իսկ հետո անալիզի ենթարկել դրանք, եթե ենթադրվում է, որ դա անհրաժեշտ է արդյունքների ուսումնասիրման և գնահատման կամ անալիտիկ մեթոդի վալիդացման համար:

26. Ուղեկցող թունակինետիկական հետազոտությունները թույլատրվում է անցկացնել հիմնական հետազոտության մեջ օգտագործվող բոլոր կենդանիների կամ կենդանիների ընդհանուր խմբի ներկայացուցչական մասի հետ կամ հատուկ ուղեկից խմբերի հետ (հաշվի առնելով սույն ձեռնարկի 13, 23 և 24 կետերի դրույթները): Եթե կենդանիները խոշոր են, ապա թունաբանական տվյալներ ստանալու համար նմուշները, որպես կանոն, վերցնում են հիմնական հետազոտության կենդանիներից, բայց կենդանիների մանր տեսակներ (կրծողներ) օգտագործելու դեպքում պահանջվում են ուղեկից խմբեր:

27. Հարկավոր է օգտագործել կենդանիների նվազագույն քանակություն, որը բավարար է անհրաժեշտ թունակինետիկական տվյալներն ստանալու համար: Հիմնավորումների բացակայության դեպքում, եթե հիմնական հետազոտության ժամանակ օգտագործվում են արուներ և էգեր, ապա էքսպոզիցիայի գնահատումն իրականացնում են երկու սեռի կենդանիների առնչությամբ:

28. Տարբեր տևողություններ ունեցող հետազոտությունների թունակինետիկական տվյալներն ստանալը պարտադիր չէ, եթե դեղաչափման ռեժիմն էապես չի փոխվում:

5. Էքսպոզիցիայի ուսումնասիրումն ու գնահատումը բարդացնող գործոնները

29. Չնայած նրան, որ էքսպոզիցիայի գնահատումը կարող է նպաստել թունաբանական հետազոտությունների արդյունքների ուսումնասիրմանն ու գնահատմանը և մարդու մոտ էքսպոզիցիայի հետ համեմատմանը, գոյություն ունեն մի շարք սահմանափակումներ՝ մարդու վրա այդ տվյալների արտարկման համար:

30. Հարկավոր է հաշվի առնել ազդող նյութի (միացության) և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների)՝ սպիտակուցների հետ կապման, հյուսվածքներով զավթման, ընկալիչների հատկանիշների և մետաբոլիկ պրոֆիլի միջտեսակային տարբերությունները: Օրինակ՝ երբեմն սպիտակուցների հետ կապման բարծր աստիճանով ազդող նյութի (միացության) համար էքսպոզիցիայի արժեքն ավելի նպատակահարմար է արտահայտել ազդող նյութի (միացության) ազատ (չկապված) կոնցենտրացիայի վերահաշվարկով: Բացի այդ, որպես բարդացնող գործոններ կարող են լինել մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) դեղաբանական ակտիվությունը, դրա թունաբանական պրոֆիլը, ինչպես նաև կենսատեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների հակածնությունը: Որոշ օրգաններում և հյուսվածքներում հարաբերական ցածր պլազմային կոնցենտրացիաների դեպքում կարող է ձեռք բերվել ներմուծված ազդող նյութի (միացության) և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) բարձր պարունակություն:

6. Ներմուծման ուղին

31. Ներմուծման այլընտրանքային ուղիների (օրինակ՝ ազդող նյութի շնչառային, տեղային կամ պարենտերալ մատակարարման) համար թունակինետիկական ռազմավարությունն ընտրելիս հարկավոր է հաշվի առնել առաջարկվող ուղու միջոցով ներմուծվող՝ ազդող նյութի ֆարմակոկինետիկ հատկությունները:

32. Եթե առաջարկվում է գրանցել դեղապատրաստուկի ներմուծման նոր կլինիկական ուղին (օրինակ՝ ի սկզբանե պերօրալ դեղաձևի տեսքով մշակված դեղապատրաստուկը հետագայում մշակվում է ներերակային ներարկման համար), ապա այս դեպքում հարկավոր է պարզել, թե արդյոք ներմուծման կլինիկական ուղու փոփոխությունը կհանգեցնի անվտանգության սահմանի զգալի նվազմանը:

33. Թունակինետիկական ռազմավարությունը կարող է նախատեսել ներմուծման առկա և առաջարկվող ուղիների միջոցով ստացված՝ մարդու մոտ ազդող նյութի (միացության) և (կամ) դրա էական մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) (AUC և Сmax) համակարգային էքսպոզիցիայի համեմատությունը: Եթե ներմուծման նոր ուղին հանգեցնում է AUC-ի և (կամ) Сmax-ի բարձրացմանը կամ ներմուծման մետաբոլիկ ուղու փոփոխությանը, ապա հնարավոր է, որ պահանջվի կենդանիների հետ անցկացվող հետազոտությունների ժամանակ ստացվող առկա թունաբանական և թունակինետիկական տվյալների վերանայում: Եթե ներմուծման նոր ուղու դեպքում էքսպոզիցիան էականորեն չի գերազանցում կամ չի տարբերվում ներմուծման առկա ուղու դեպքում ձեռք բերված էքսպոզիցիայից, ապա նախակլինիկական լրացուցիչ թունաբանական հետազոտությունները հարկավոր է սահմանափակել տեղային տանելիության գնահատմամբ:

7. Մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) որոշումը

34. Պլազմայի մեջ կամ այլ կենսաբանական միջավայրեում մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) կոնցենտրացիայի փոփոխությունը հատուկ կարևորություն ունի թունակինետիկական հետազոտություններ անցկացնելիս այն դեպքերում, երբ՝

ա) անհրաժեշտ է մարդու մոտ առաջացող մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) էքսպոզիցիայի հաստատում նախակլինիկական թունաբանական հետազոտություններում, որպեսզի հաստատվի այդպիսի մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) թունաբանական հետազոտությունների բավարար լինելը.

բ) ներմուծվող միացությունը նախադեղ է և հայտնի է, որ առաջացող մետաբոլիտը (մետաբոլիտները) հիմնական ազդող նյութն է (միացությունը).

գ) ազդող նյութը (միացությունը) նյութափոխանակվում է մինչև մեկ կամ մի քանի դեղաբանորեն կամ թունաբանորեն ակտիվ մետաբոլիտներ, որոնք ունակ են էական ներդրում ունենալ օրգանների և (կամ) հյուսվածքների պատասխանի մեջ.

դ) ելակետային միացությունն ինտենսիվորեն նյութափոխանակվում է և հիմնական մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) պլազմային կամ հյուսվածքային կոնցենտրացիաների չափումը թունաբանական հետազոտություններում միացության ներմուծման էքսպոզիցիայի գնահատման միակ տարբերակն է (ընդ որում, թունաբանական անալիզի շրջանակներում մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) որոշումն անցկացվում է միայն էքսպոզիցիայի գնահատման համար և թույլ չի տալիս հաշվի առնել հնարավոր ռեակտիվ միջանկյալ մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) առկայությունը):

8. Տվյալների վիճակագրական գնահատումը

35. Ստացված թունակինետիկական տվյալները պետք է թույլ տան կատարել էքսպոզիցիայի ներկայացուցչական գնահատում: Դրա հետ մեկտեղ թունակինետիկական պարամետրների հնարավոր բարձր ներ- և միջանհատական փոփոխականության և թունակինետիկական տվյալներ ստանալու համար օգտագործվող կենդանիների փոքր քանակության պատճառով բարձր վիճակագրական ճշտություն, որպես կանոն, չի պահանջվում: Հարկավոր է հաշվարկել միջին և մեդիանային արժեքներն ու գնահատել թունակինետիկական պարամետրների փոփոխականությունը: Սակայն որոշ դեպքերում առանձին կենդանիներից ստացված տվյալների վերլուծությունը կարող է ավելի նախընտրելի լինել, քան խմբային տվյալների վիճակագրական վերլուծությունը:

Տվյալների կերպափոխումը (օրինակ՝ լոգարիթմական) հարկավոր է հիմնավորել:

9. Անալիտիկ մեթոդներ

36. Ֆարմակոկինետիկայի ներդրումը թունաբանական հետազոտությունների մեջ ենթադրում է անալիտիկ մեթոդների վաղ մշակումը, անալիտների և մատրիցների ընտրությունը, որոնք հարկավոր է անընդհատ վերանայել՝ նյութափոխանակության և միջտեսակային տարբերությունների մասին տեղեկությունների կուտակմանը զուգահեռ:

37. Թունաբանական հետազոտությունների ժամանակ օգտագործվող անալիտիկ մեթոդները պետք է լինեն վալիդացված, որոշվող նյութի նկատմամբ՝ սպեցիֆիկ և օժտված լինեն բավարար ճշտությամբ ու ճշգրտությամբ: Քանակական որոշման սահմանը պետք է բավարար լինի թունակինետիկական տվյալների ստացման ժամանակ ակնկալվող՝ կոնցենտրացիաների ընդգրկույթի չափման համար:

38. Հարկավոր է նշել ընտրված անալիտն ու մատրիցը (կենսաբանական հեղուկներ կամ հյուսվածք), որոնք օգտագործվում են անալիզի ժամանակ, ինչպես նաև ուսումնասիրել էնդոգեն բաղադրիչների հնարավոր աղավաղող ազդեցությունը՝ ուսումնասիրման ենթակա նյութի նմուշների բոլոր տեսակներում (կենդանիների բոլոր տեսակներից): Որպես կանոն, թունաբանական հետազոտություններում նախըտնրելի մատրիցներն են պլազման, շիճուկը և ամբողջական արյունը:

Եթե ազդող նյութը (միացությունը) ռացեմատ է կամ էնանտիոմերների այլ խառնուրդ, ապա հարկավոր է ներկայացնել անալիտի տեսակի ընտրության լրացուցիչ հիմնավորում (ռացեմատի անալիզ կամ էնանտիոմերի անալիզ):

39. Լավագույն դեպքում նախակլինիկական հետազոտություններում օգտագործվող անալիտն ու մատրիցը պետք է համընկնեն կլինիկական հետազոտություններում օգտագործվող անալիտի ու մատրիցի հետ: Եթե նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտություններում օգտագործվում են տարբեր անալիտիկ մեթոդներ, ապա դրանք բոլորը ենթակա են վալիդացման:

10. Հաշվետվությունը

40. Հետազոտության մասին հաշվետվության մեջ հարկավոր է ներկայացնել ստացված թունակինետիկական տվյալների ամբողջական բնութագիրը արդյունքների և հետևանքների գնահատման հետ միասին՝ թունաբանական տվյալների մեկնաբանման համար, և նկարագրել անալիտիկ մեթոդները կամ հղում անել դրանց:

41. Հարկավոր է ներկայացնել մատրիցի ու անալիտի ընտրության գիտական հիմնավորումը (հաշվի առնելով սույն ձեռնարկի III բաժնի 7-րդ և 9-րդ ենթաբաժինների դրույթները):

42. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում հետազոտության մասին հաշվետվության ներառումը պայմանավորված է նրանով՝ արդյոք տվյալներն սպեցիֆիկ են մեկ թունաբանական հետազոտության համար, թե վերաբերում են բոլոր թունաբանական հետազոտություններին:

IV. Թունաբանական հետազոտությունների տարբեր տեսակներում թունակինետիկայի ուսումնասիրման մասով մասնավոր ցուցումները

43. Հիմնվելով թունայնության հետազոտությունների առանձին տեսակների համար սույն ձեռնարկում նկարագրված թունակինետիկական սկզբունքների վրա՝ հարկավոր է հաշվի առնել հատուկ դիտարկում պահանջող առանձնահատկությունները: Անհրաժեշտության դեպքում թույլատրվում է ավելացնել կամ նվազեցնել թունակինետիկական մշտադիտարկման կամ էքսպոզիցիայի թունակինետիկական պրոֆիլի ստացման հաճախականությունը:

44. Որոշ դեպքերում նպատակահարմար է նմուշներ վերցնել միայն առանձին կենդանիներից, եթե դա կնպաստի այդ կենդանիների թունաբանական տվյալների ուսումնասիրմանն ու գնահատմանը:

1. Թունայնության հետազոտությունը մեկանգամյա ներմուծման դեպքում

45. Թունայնության հետազոտությունը մեկանգամյա ներմուծման դեպքում հաճախ կատարվում է մշակման վաղ փուլում (կենսաանալիտիկ մեթոդի մշակումից առաջ), այդ իսկ պատճառով այդպիսի հետազոտությունների թունակինետիկական մշտադիտարկումը, որպես կանոն, հնարավոր չէ: Այդ հետազոտություններում (անհրաժեշտության դեպքում) հնարավոր է պլազմայի նմուշներ վերցնել և պահել դրանք՝ հետագա անալիզի նպատակով: Այս դեպքում համապատասխան տվյալներ կպահանջվեն ընտրված մատրիցում անալիտի կայունության մասին:

46. Մեկանգամյա ներմուծմամբ թունայնության հետազոտությունն անցկացնելու ժամանակ առաջացած հարցերի որպես այլընտրանքային լուծման տարբերակ հնարավոր է լրացուցիչ թունակինետիկական հետազոտություններ անցկացնել՝ մեկանգամյա ներմուծմամբ թունայնության հետազոտության ավարտից հետո:

47. Մեկանգամյա ներմուծմամբ թունայնության թունակինետիկական հետազոտությունների արդյունքները կարող են նպաստել՝

ա) դեղաձևի և դեղապատրաստուկի բաղադրության ընտրությանը.

բ) ազդող նյութի էլիմինացման արագությունը կանխատեսելու ընտրությանը.

գ) դեղապատրաստուկի ազդող նյութի էքսպոզիցիայի տևողության ընտրությանը՝ դրա դեղաչափման միջակայքում.

դ) հետագա հետազոտություններում օգտագործելու համար նախատեսված դեղաչափերի համապատասխան մեծությունների ընտրությանը:

2. Թունայնության հետազոտությունը կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում

48. Ներմուծման ռեժիմը (որը ներառում է դեղաչափը, ներմուծվող բաղադրությունը, դեղաձևը, ներմուծման ուղին ու դեղաչափման հաճախականությունը) և կենդանիների տեսակներն ընտրելիս հարկավոր է հնարավորինս հաշվի առնել ազդող նյութի ֆարմակոդինամիկ և ֆարմակոկինետիկ հատկությունները: Սակայն հետազոտության վաղ փուլերում, ինչպես կենդանիների, այդպես էլ մարդու համար ֆարմակոկինետիկ տվյալների բացակայության պատճառով, միշտ չէ, որ դա հնարավոր է:

49. Անհրաժեշտ է համապատասխան կերպով ներառել թունակինետիկան հետազոտության ընդհանուր դիզայնի մեջ: Հետազոտության թունակինետիկական մասը կարող է բաղկացած լինել դեղաչափերի համապատասխան մեծությունների դեպքում թունակինետիկական պրոֆիլն ստանալուց կամ էքսպոզիցիայի մշտադիտարկումից՝ կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ առաջին հետազոտության կենդանիների շրջանում միացության էքսպոզիցիայի ժամանակահատվածի սկզբում և ավարտին մոտ: Կենդանիների յուրաքանչյուր տեսակի համար թունակինետիկական տվյալների ստացում նախատեսող՝ կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ առաջին հետազոտության տևողությունը, որպես կանոն, 14 և ավելի օր է: Հետագա հետազոտություններում օգտագործվող ընթացակարգը պայմանավորված կլինի առաջին հետազոտության արդյունքներով և միացության էքսպոզիցիայի առաջարկվող ռեժիմի բոլոր փոփոխություններով: Որոշակի միացությունների ավելի վաղ անցկացված թունաբանական հետազոտությունների արդյունքների մեկնաբանման ժամանակ դժվարությունների առաջացման դեպքում թույլատրվում է ընդլայնել, նեղացնել կամ ձևափոխել մշտադիտարկումը կամ միացության թունակինետիկական պրոֆիլի ստացումը:

3. Գենաթունայնության հետազոտությունները

50. In vivo գենաթունայնության հետազոտությունների բացասական արդյունքներ ստանալու դեպքում հարկավոր է հաստատել կենդանիների ուսումնասիրվող տեսակների մոտ համակարգային էքսպոզիցիան կամ բնութագրել էքսպոզիցիան ինդիկատոր հանդիսացող հյուսվածքում:

4. Քաղցկեղածնության հետազոտությունները

Կողմնորոշիչ հետազոտությունները կամ դեղաչափերի ընդգրկույթի ընտրության հետազոտությունները

51. Հիմնական հետազոտությունների պլանավորման համար անհրաժեշտ թունակինետիկական տվյալներ ստանալու նպատակով (սույն ձեռնարկի IV բաժնի և V բաժնի 2-րդ ենթաբաժնի ցուցումներին համապատասխան) անհրաժեշտ է իրականացնել համապատասխան մշտադիտարկում կամ ստանալ նման հետազոտություններում թունակինետիկական պրոֆիլներ: Հարկավոր է հատուկ ուշադրություն դարձնել նախորդ թունակինետիկական հետազոտություններում չընդգրկված լաբորատոր կենդանիների տեսակներին և գծերին, ինչպես նաև առաջին անգամ կիրառվող ներմուծման ուղիներին ու եղանակներին:

52. Հարկավոր է հատուկ ուշադրություն դարձնել համապատասխան թունակինետիկական տվյալների ստացմանը կերի բաղադրության մեջ միացություններ ներմուծելիս: Կերի մեջ զոնդի միջոցով կամ ներմուծման պլանավորվող կլինիկական ուղուց տարբերվող ուղով ներմուծվող միացության էքսպոզիցիան համեմատելու համար կարող են պահանջվել լրացուցիչ հետազոտություններ:

53. Թունակինետիկական տվյալները կարող են օգնել միացության դեղաչափերի մեծություններն ընտրելու գործում՝ դրա կլինիկական էքսպոզիցիայի մասին տվյալները ստանալու համար, և եթե միացության ոչ գծային կինետիկան (հաշվի առնելով սույն ձեռնարկի 25-րդ կետի դրույթները) դժվարացնում է հետազոտության արդյունքների մեկնաբանումը:

54. Հետազոտության օպտիմալ դիզայնը պետք է ապահովի քաղցկեղածնության հետազոտություններում դեղաչափերի մեծությունների օգնությամբ համակարգային էքսպոզիցիայի այն արժեքների ընդգրկույթին հասնելը, որոնք մարդու մոտ շատ անգամ գերազանցում են առավելագույն թերապևտիկ էքսպոզիցիան: Սակայն դեղաչափերի մեծությունների այդպիսի իդեալական ընտրությունը կարող է բարդացնել չվերացվող տեսակասպեցիֆիկ դժվարությունները: Այսպիսով, անհրաժեշտ է գնահատել ելակետային միացության և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) համակարգային էքսպոզիցիան դեղաչափերի՝ համապատասխան մեծություններով ներմուծման պայմաններում և քաղցկեղածնության հետազոտության տարբեր փուլերում, որպեսզի հնարավոր լինի վերլուծել դրա արդյունքները՝ հաշվի առնելով համեմատական էքսպոզիցիան կենդանիների մոդելի վրա և մարդու մոտ:

55. Քաղցկեղածնության հետազոտության ժամանակ ընդունելի վերջնակետ կարող է լինել ամենաբարձր դեղաչափը, որը հիմնված է կենդանիների մոդելի վրա և մարդու մոտ առաջացող հավանական համեմատական էքսպոզիցիայի մասին տվյալների վրա: Ամենաբարձր դեղաչափի ընտրության համար օգտագործվում է թունաբանական վերջնակետը:

Հիմնական հետազոտությունները

56. Ազդող նյութի դեղաչափման ռեժիմն ու ներմուծման ուղիները, կենդանիների տեսակներն ու գծերն ընտրելիս հարկավոր է հնարավորինս օգտագործել այդ ազդող նյութի մասին առկա ֆարմակոկինետիկ և թունակինետիկ տեղեկությունները: Այդպիսի հետազոտությունների մեծ մասն անցկացվում է առնետների և մկների վրա:

57. Հարկավոր է համոզվել դեղաչափերի ընդգրկույթի ընտրության առանձին կամ հատուկ հետազոտություններով պարզված կինետիկական պրոֆիլների հետ հիմնական հետազոտության էքսպոզիցիայի համաձայնեցված լինելու մեջ: Որոշ դեպքերում նման մշտադիտարկումը խորհուրդ է տրվում իրականացնել հետազոտության ընթացքում, բայց դրա տևողությունն ընդհանուր առմամբ չպետք է գերազանցի 6 ամիսը:

5. Վերարտադրողական թունայնության հետազոտությունները

58. Վերարտադրողական թունայնության հետազոտություններից առաջ նպատակահարմար է որոշակի տվյալներ ստանալ ֆարմակոկինետիկայի մասին, քանի որ դրանք կարող են հաստատել կենդանիների ընտրված տեսակի, հետազոտության դիզայնի և դեղաչափման ռեժիմների փոփոխության անհրաժեշտությունը: Այդ պահին համալիր կամ հղի կամ կերակրող կենդանիներից ստացված տեղեկատվություն չի պահանջվում: Հղի կամ կերակրող կենդանիներից ստացված ֆարմակոկինետիկ տվյալները կարող են պահանջվել վերարտադրողական թունայնության հետազոտությունների վերլուծության ժամանակ՝ պայմանավորված դրանց արդյունքներով:

59. Վերարտադրողական թունայնության հետազոտություններում էքսպոզիցիայի սահմանափակումը սովորաբար որոշվում է մայրական թունայնությամբ: Չնայած վերարտադրողական թունայնության հետազոտություններում թունակինետիկական մշտադիտարկման՝ որոշ դեպքերում արժեքավոր լինելուն՝ հատկապես քիչ թունավոր միացությունների դեպքում, բոլոր միացությունների համար նման տվյալներ ստանալ, որպես կանոն, չի պահանջվում:

Եթե բավարար համակարգային էքսպոզիցիային հասնելն անիրագործելի է՝ դեղաբանական արձագանքի կամ թունավոր էֆեկտների բացակայության հետ կապված, ապա թունակինետիկական սկզբունքների օգտագործումը թույլ է տալիս որոշել վերարտադրողական պրոցեսի տարբեր փուլերում դեղաչափման ժամանակ ձեռք բերվող էքսպոզիցիաները:

60. Թունակինետիկական տվյալների հավաքագրման նպատակով կարելի է օգտագործել էգերի ուղեկից խումբը:

Պտղաբերության հետազոտությունները

61. Պտղաբերության հետազոտությունների նկատմամբ կիրառվում են կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ թունայնության հետազոտությունների համար նկարագրված ընդհանուր մոտեցումները (հաշվի առնելով սույն ձեռնարկի IV բաժնի 2-րդ ենթաբաժնի դրույթները): Նման հետազոտությունների մշտադիտարկման իրականացման անհրաժեշտությունը պայմանավորված է դեղաչափման կիրառվող ռեժիմով և կենդանիների ընտրված տեսակների վրա ավելի վաղ կատարված հետազոտությունների արդյունքում ստացված տվյալներով:

Հղի և կերակրող կենդանիների վրա կատարվող հետազոտությունները

62. Էքսպոզիցիայի ժամանակ դեղաչափման ռեժիմն ու ներմուծման ուղին ընտրելիս հարկավոր է օգտագործել թունաբանական տվյալները, ինչպես նաև հաշվի առնել ազդող նյութի և (կամ) դրա մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) ֆարմակոկինետիկական և թունակինետիկական տվյալները:

63. Հարկավոր է հաշվի առնել, որ հղի ու ոչ հղի կենդանիների թունակինետիկան կարող է տարբերվել:

64. Թունակինետիկայի ուսումնասիրումը կարող է նախատեսել էգերի, սաղմերի, պտուղների և նորածինների մոտ էքսպոզիցիայի գնահատումը սահմանված օրերին: Չնայած էմբրիոֆետալ կոմպարտմենտում հայտնվող նյութերի փոխանցման գնահատման անհրաժեշտությանը՝ միացության ֆետալ էքսպոզիցիան պարամետր է, որը գործնականում ամենահաճախն է գնահատվում առանձին հետազոտություններում և կոչվում է նյութի ընկերքային փոխանցում: Նորածինների էքսպոզիցիայում ներդրման գնահատման նպատակով հնարավոր է կրծքի կաթի մեջ ազդող նյութերի ներթափանցման ուսումնասիրումը: Որոշ դեպքերում էմբրիոֆետալ փոխանցման և կրծքի կաթի մեջ ներթափանցման որոշման նպատակով անհրաժեշտ կամ նպատակահարմար են լրացուցիչ հետազոտություններ:

65. Ազդող նյութի վերարտադրողական թունայնության հետազոտությունների արդյունքները մեկնաբանելիս հարկավոր է հաշվի առնել կենդանիների այն տեսակները, որոնց մոտ նյութի ընկերքային փոխանցումը հնարավոր չէ հաստատել: