ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԴԵՂԱՉԱՓԻ ԸՆՏՐՈՒԹՅԱՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Հ Ա Ն Ձ Ն Ա Ր Ա Ր Ա Կ Ա Ն

12 մարտի 2019 թվականի

թիվ 8

քաղ. Մոսկվա

ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԴԵՂԱՉԱՓԻ ԸՆՏՐՈՒԹՅԱՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՄԱՍԻՆ

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան, «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 3-րդ կետին համապատասխան,

նոր դեղապատրաստուկների դոզավորման ռեժիմների ընտրությանը ներկայացվող պահանջների միջև տարբերությունների վերացման կամ հայտնի դեղապատրաստուկների համար նախատեսված ցուցումների փոփոխման համար Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների՝ դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում օրենսդրությունը ներդաշնակեցնելու նպատակով՝

հանձնարարում է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունններին՝ Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականի հրապարակման օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո կլինիկական հետազոտությունների (փորձարկումների) II փուլի (նոր դեղապատրաստուկների դոզավորման ռեժիմների ընտրություն կամ հայտնի դեղապատրաստուկների համար ցուցումների փոփոխում) հետազոտությունները (փորձարկումները) պլանավորելիս և անցկացնելիս՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառության դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների համաձայն դրանք գրանցելու, և դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեները նշված կանոններին համապատասխանեցնելու նպատակով կիրառել Դեղապատրաստուկների դեղաչափի ընտրության ձեռնարկը՝ համաձայն հավելվածի։

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ`

Տ. Սարգսյան

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի  2019 թվականի մարտի 12-ի թիվ 8 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

դեղապատրաստուկների դեղաչափի ընտրության

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Սույն ձեռնարկի նպատակներն են՝

մարդու համար նախատեսված նոր դեղապատրաստուկների դոզավորման արդյունավետ ռեժիմների ընտրության կամ հայտնի դեղապատրաստուկների համար ցուցումների փոփոխման, առանձին պացիենտի համար դրանց ճշգրտման լավագույն եղանակների ընտրության և այն դեղաչափի որոշման համար հետազոտությունների պլանավորման սկզբունքների ու մոտեցումների նկարագրությունը, որի գերազանցումը լրացուցիչ օգուտ չի բերի կամ կհանգեցնի անընդունելի անցանկալի ռեակցիաների.

դեղապատրաստուկների գրանցման դեպքում ներկայացվող պահանջների, այդ թվում՝ նոր դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի ձևավորմանը և դեղապատրաստուկի դոզավորման ընտրված ռեժիմի համար անվտանգության, որակի, թերապևտիկ արդյունավետության և «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության ապացուցման տեսանկյունից դրա գնահատմանը ներկայացվող պահանջների միջև տարբերությունների վերացումը։

II. Դեղապատրաստուկների գրանցման դեպքում դոզավորման ռեժիմը հիմնավորելու համար «դեղաչափ-էֆեկտ» կամ «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների օգտագործումը

1. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների նշանակությունը

2. Առանձին պացիենտների համար դեղապատրաստուկի անվտանգ ու արդյունավետ կիրառման նպատակով անհրաժեշտ է իմանալ արյան մեջ դեղապատրաստուկի դեղաչափի, դրա կոնցենտրացիայի և կլինիկական էֆեկտի (արդյունավետության և անցանկալի ռեակցիաների) միջև կախվածությունը։ Այդ տեղեկությունները նպաստում են առանձին պացիենտի համար համապատասխան նախնական դեղաչափի, դրա ճշգրտման լավագույն եղանակի և այն դեղաչափի որոշմանը, որի գերազանցումը լրացուցիչ օգուտ չի բերի կամ կհանգեցնի անընդունելի անցանկալի ռեակցիաների։ «Դեղաչափ-կոնցենտրացիա», «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» և (կամ) «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալներն օգտագործվում են դեղապատրաստուկի դոզավորման և դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ կիրառման վերաբերյալ առաջարկություններ կազմելու համար։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունները կարող են օգտագործվել դեղապատրաստուկի գլոբալ մշակման ժամանակ, ինչը Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների լիազորված մարմիններին (փորձագիտական կազմակերպություններին) (այսուհետ՝ լիազորված մարմիններ (փորձագիտական կազմակերպություններ)) թույլ է տալիս ընդունել այս կամ այն դեղապատրաստուկի գրանցման վերաբերյալ որոշում՝ դրանց ազդող նյութի համար «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալների ընդհանուր բազայի հիման վրա։

3. Դեղապատրաստուկներն առանց դրանց դոզավորման ռեժիմի հիմնավորման գրանցելու դեպքում առկա է ավելցուկային դոզավորման ռեժիմով դեղապատրաստուկների կիրառումը թույլատրելու ռիսկ (այսինքն՝ այդ դեղապատրաստուկն օգտագործվում է չափազանց մեծ դեղաչափերով, որոնք գտնվում են ցանկալի էֆեկտի մասով «դեղաչափ-էֆեկտ» կորի կտրուկ մասի սահմաններից դուրս), որը հանգեցնում է անցանկալի ռեակցիաների (օրինակ՝ թերկալիումարյունություն և զարկերակային գերճնշման դեպքում թիազիդանման միզամուղների կիրառմամբ պայմանավորված նյութափոխանակման այլ խանգարումներ) զարգացմանը։ Չափազանց մեծ դոզավորման ռեժիմի նշմամբ դեղապատրաստուկների գրանցման դեպքերը կրճատելու նպատակով դրանց ուսումնասիրության ժամանակ հարկավոր է որոշել ակնհայտ դրական էֆեկտ ունեցող նվազագույն դեղաչափը կամ առավելագույն դեղաչափը, որի գերազանցումը չի հանգեցնում ցանկալի դեղաբանական (թերապևտիկ) դրական էֆեկտի (այսուհետ՝ ցանկալի էֆեկտ) հավելյալ աճի։ Նախկինում ընդունված՝ «նվազագույն արդյունավետ դեղաչափ» և «առավելագույն օգտակար դեղաչափ» հասկացությունները կիրառելի չեն, քանի որ ամբողջությամբ չեն հաշվի առնում պացիենտների անհատական առանձնահատկությունները և թույլ չեն տալիս համադրել տարբեր դեղաչափերի դեպքում առաջացող դրական էֆեկտներն ու անցանկալի ռեակցիաները։ Քանի որ ցանկացած դեղաչափի դեպքում դեղապատրաստուկի ցանկալի էֆեկտներն ու անցանկալի ռեակցիաներն առաջանում են տարբեր հարաբերակցությամբ, ոչ միշտ է հաջողվում հայտնաբերել բոլոր պացիենտների համար օպտիմալ դեղաչափ, որում այդ հարաբերակցությունը կլինի օպտիմալ։

2. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների օգտագործումը դեղաչափերի ընտրության ժամանակ

4. Մեկնարկային դեղաչափի ընտրության ժամանակ առավել արժեքավոր է ցանկալի էֆեկտների և անցանկալի ռեակցիաների համար «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության պոպուլյացիոն միջին կորի (խմբային միջին կորի) ձևի և դիրքի իմացությունը։ Դեղաչափի ընտրության ժամանակ հարկավոր է առաջնորդվել սույն բաժնի 1-ին ենթաբաժնում ներկայացված տեղեկություններով և կատարել ցանկալի էֆեկտների ու անցանկալի ռեակցիաների հարաբերական կարևորության գնահատում։ Օրինակ՝ եթե դեղապատրաստուկի՝ ցանկալի էֆեկտներ և անցանկալի ռեակցիաներ ունեցող դեղաչափերի ընդգրկույթները բավականաչափ տարբերվում են միմյանցից, կամ արագ զարգացող հիվանդությունը պահանջում է անհապաղ արդյունավետ բուժում, ապա նպատակահարմար է նշանակել հարաբերականորեն բարձր սկզբնական դեղաչափեր (որոնք տեղակայված են արդյունավետության գնահատման ժամանակ կառուցված՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի հարթակի (պլատոյի) վրա կամ դրա մոտակայքում)։ Միևնույն ժամանակ, եթե դեղապատրաստուկի՝ ցանկալի էֆեկտներ և անցանկալի ռեակցիաներ ունեցող դեղաչափերի ընդգրկույթների միջև տարբերությունն էական չէ, ապա խորհուրդ չի տրվում կիրառել բարձր սկզբնական դեղաչափ։ Այդպիսի դեպքերում լավագույն տարբերակն է պացիենտների մի մասի մոտ կլինիկորեն նշանակալի էֆեկտ առաջացնող առավել ցածր դեղաչափի կիրառումը՝ հետագայում դեղաչափն աստիճանաբար բարձրացնելով մինչև առավելագույն տանելի դեղաչափը։ Սկզբնական դեղաչափի ընտրության վրա կարող է ազդել նաև դեղադինամիկ էֆեկտների հնարավոր միջանհատական փոփոխականությունը՝ արյան մեջ դեղապատրաստուկի որոշակի կոնցենտրացիայի դեպքում, կամ ակնկալվող միջանհատական դեղակինետիկ տարբերությունները, որոնք կարող են պայմանավորված լինել ոչ գծային կինետիկայով, մետաբոլիկ պոլիմորֆիզմով կամ դեղակինետիկ դեղային փոխազդեցությունների առաջացման բարձր հավանականությամբ։ Այդպիսի դեպքերում առավել ցածր սկզբնական դեղաչափ նշանակելը թույլ է տալիս պաշտպանել այն պացիենտներին, որոնց արյան մեջ դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիան հասնում է բարձր արժեքների։ Առկա է այն ռիսկը, որ դեղապատրաստուկի համար «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության ըմբռնման միջև տարբերությունները (այդ դեղապատրաստուկի հետազոտություններ անցկացնող տարբեր բժիշկների կամ այդ պատրաստուկի փորձաքննություն ու գրանցում անցկացնող լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների) միջև) կարող են հանգեցնել դեղապատրասուկի մասին տեղեկատվության մեջ տարբեր սկզբնական դեղաչափերի, այդ սկզնական դեղաչափերի ընտրության տարբեր եղանակների և առաջարկվող առավելագույն տարբեր դեղաչափերի նշմանը հավանություն տալուն։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին հավաստի տվյալները թույլ են տալիս խուսափել այդպիսի ռիսկից և դեղապատրաստուկի դոզավորման ռեժիմի ընտրության վերաբերյալ ընդունել միանման որոշումներ։

5. Սկզբնական դեղաչափի մասով ստացված պատասխանի արդյունքներով առանձին պացիենտի համար դեղաչափի ճշգրտման դեպքում կարևոր նշանակություն ունեն «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության անհատական կորերի ձևերը, որոնք, որպես կանոն, նույնական չեն «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության պոպուլյացիոն միջին կորի (խմբային միջին կորի) հետ։ Դրա հետ կապված՝ այն հետազոտությունների դիզայնները, որոնցում յուրաքանչյուր պացիենտի համար սահմանվում են «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորեր, կարող են դեղաչափի ընտրության ժամանակ ծառայել որպես արժեքավոր տվյալների աղբյուր, սակայն այդպիսի դիզայնների օգտագործման և այդ հետազոտությունների արդյունքների վերլուծության փորձը սահմանափակ է։

6. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկություններն օգտագործելիս անհրաժեշտ է հայտնաբերել (որքանով դա հնարավոր է) այն գործոնները, որոնք հանգեցնում են տարբեր սուբյեկտների միջև դեղապատրաստուկների դեղակինետիկայի տարբերությանը՝ ներառյալ ժողովրդագրական գործոնները (օրինակ՝ տարիքը, սեռը, ռասան), ուղեկցող հիվանդությունները (օրինակ՝ երիկամների կամ լյարդի անբավարարությունը), սննդակարգը, ուղեկցող թերապիան կամ անհատական առանձնահատկությունները (օրինակ՝ մարմնի զանգվածը, կազմվածքը, այլ դեղապատրաստուկների կիրառումը, նյութափոխանակման տարբերությունները)։

3. «Կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների օգտագործումը

7. Եթե դեղապատրաստուկի անվտանգ և արդյունավետ կիրառումը հնարավոր է միայն արյան մեջ դրա կոնցենտրացիայի դիտարկման դեպքում, ապա «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների կարևորությունն ակնհայտ է։ Մնացած դեպքերում «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության որոշումը, որպես կանոն, չի պահանջվում, սակայն այդ տվյալներն անհրաժեշտ են դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 5-րդ մոդուլում ներկայացված հետևյալ տեղեկությունների գնահատման համար՝

ա) դեղակինետիկ տարբերությունների, այդ թվում՝ ուղեկցող հիվանդություններով (օրինակ՝ երիկամների անբավարարությամբ) պայմանավորված դեղակինետիկ տարբերությունների մասին.

բ) դեղային փոխազդեցությունների մասին.

գ) այն փոփոխված դեղակինետիկայի ազդեցության մասին, որը կապված է նոր դեղաձևի (օրինակ՝ երկարատև ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկներ) կամ դոզավորման նոր ռեժիմների հետ՝ առանց լրացուցիչ կլինիկական տվյալներ ներկայացնելու, եթե դա համաձայնեցված է լիազորված մարմնի (փորձագիտական կազմակերպության) կողմից։

8. «Կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության պրոսպեկտիվ ռանդոմիզացված հետազոտությունները հատուկ նշանակություն ունեն թերապևտիկ «պատուհանը» որոշելիս, որը պահանջում է կոնցենտրացիայի մոնիթորինգ, ինչպես նաև պացիենտների միջև բարձր դեղակինետիկ փոփոխականության դեպքում։ Այս դեպքում «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության որոշումը հնարավոր է ստանդարտ հետազոտությունում «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության որոշման ժամանակ պահանջվող թվից պակաս թվով սուբյեկտների մասով պրոսպեկտիվ հետազոտության շրջանակներում։

9. Հարկ է նշել, որ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների հավաքումը չի հանգեցնում դեղապատրաստուկի ճիշտ կիրառման համար արյան մեջ դրա թերապևտիկ կոնցենտրացիայի մոնիթորինգի անհրաժեշտության։ «Կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածությունը կարող է փոխակերպվել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության։ Եթե որոշվել է կոնցենտրացիայի և դիտարկվող երևույթների (օրինակ՝ ցանկալի էֆեկտի կամ անցանկալի ռեակցիայի) միջև կախվածությունը, ապա դեղաչափի ընտրությունը կարելի է իրականացնել պացիենտների պատասխանները չափելու միջոցով՝ առանց այդ պացիենտների արյան մեջ դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայի հետագա մոնիթորինգի անհրաժեշտության։ «Կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության կորի մասին տեղեկությունները նաև թույլ են տալիս ընտրել դեղապատրաստուկի այնպիսի դեղաչափեր, որոնք առաջացնում են դրական դեղաբանական (թերապևտիկ) էֆեկտ (հիմնվելով բացառապես այն կոնցենտրացիաների ընդգրկույթի վրա, որոնք կստացվեն դեղապատրաստուկի այդ դեղաչափերի կիրառման դեպքում)։

4. Տիտրման մեթոդով դեղաչափի ընտրության մասով հետազոտությունների դիզայնի խնդիրները

10. Դեղապատրաստուկի արդյունավետությունը հաստատելու համար օգտագործվող հետազոտության դիզայնը հիմնված է այնպիսի դեղաչափի ընտրության վրա, որը թույլ է տալիս հասնել կիրառման արդյունավետության (անվտանգության) որոշակի վերջնակետի։ Մանրամասն վերլուծության բացակայության դեպքում դեղաչափի ընտրության համար նախատեսված այդպիսի դիզայնները տեղեկատվական չեն՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությունը որոշելու համար։

11. Շատ հետազոտություններում դրսևորվում է ժամանակի ընթացում ինքնաբերական լավացման միտումը, որը ոչ միշտ է հայտնաբերվում բարձր դեղաչափերի նկատմամբ բարձր պատասխանի կամ դեղապատրաստուկի կումուլյացիայի հետևանքով։ Այս ամենը թույլ է տալիս որպես առաջարկվող դեղաչափեր ընտրել հետազոտության մեջ օգտագործված և միևնույն ժամանակ լավ տանելի ամենաբարձր դեղաչափերը։

12. Արագ էֆեկտի հասնելու անհրաժեշտության, ինչպես նաև այն դեպքում, երբ դեղագործական արտադրողի կողմից ներկայացվել է հատուկ հիմնավորում, ամենաբարձր տանելի դեղաչափի ընտրության վրա հիմնված մոտեցումը թույլատրելի է և պահանջում է նվազագույն թվով պացիենտներ։ Օրինակ՝ ՄԻԱՎ-ով վարակված պացիենտների բուժման համար զիդովուդինի ուսումնասիրությունը կատարվել է դրա բարձր դեղաչափերի նշանակմամբ հետազոտություններում։ Հետագայում ցույց է տրվել, որ զիդովուդինի առավել ցածր դեղաչափերն իրենց արդյունավետությամբ հավասար են բարձր դեղաչափերին և ավելի լավ տանելիություն ունեն։ Ընդ որում, զիդովուդինի համար «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալները բացակայել են։ Հաշվի առնելով այն, որ այդ պահի դրությամբ բացակայել են ՄԻԱՎ վարակի բուժման համար նախատեսված դեղապատրաստուկները, զիդովուդինի գրանցումն իրականացվել է «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների բացակայության պարագայում (լրացուցիչ հետգրանցումային տեղեկությունների հետագա հավաքման անհրաժեշտության պայմանով)։ Սակայն բուժման նոր մեթոդին անհապաղ հավանություն տալու անհրաժեշտության բացակայության դեպքում այդպիսի հետազոտությունների անցկացումը պարտադիր է։

5. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության և ժամանակի միջև փոխազդեցությունը

13. Ընդունման համար դեղապատրաստուկի անհատական դեղաչափի ընտրությունը փոխկապակցված է այդ դեղապատրաստուկի դոզավորման միջակայքի (կիրառման հաճախականության) հետ։ Եթե դեղապատրաստուկի դոզավորման միջակայքը գերազանցում է դրա կիսադուրսբերման ժամանակահատվածը, ապա դոզավորման այդ միջակայքի մեծությունն անհրաժեշտ է ընտրել՝ ելնելով դեղապատրաստուկի դեղադինամիկ ցուցանիշներից։ Օրինակ՝ թույլատրվում է համեմատել դոզավորման ռեժիմը դոզավորման երկարատև միջակայքերի հետ և դոզավորման ռեժիմը դոզավորման ավելի կարճատև միջակայքերի հետ՝ հսկելով դոզավորման ամբողջ միջակայքի ընթացքում ցանկալի էֆեկտի պահպանումը և անցանկալի այն ռեակցիաների առաջացումը, որոնք կարող են առաջանալ արյան մեջ դեղապատրաստուկի առավելագույն կոնցենտրացիաների դեպքում։ Դոզավորման մեկ միջակայքում առավելագույն կոնցենտրացիայի դեպքում և կոնցենտրացիայի նվազմանը գուգահեռ՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությունը կարող է տարբերվել և կախված լինել դոզավորման ընտրված միջակայքից։

14. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի հետազոտությունները պլանավորելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել յուրաքանչյուր դեղաչափի ընդունումից հետո էֆեկտի զարգացման ժամանակը։ Որոշակի դեղաչափի հետազոտության տևողությունը պետք է բավարար լինի, որպեսզի դեղապատրաստուկի էֆեկտներն ամբողջությամբ դրսևորվեն՝ անկախ նրանից, թե արդյոք հետաձգված էֆեկտները պայմանավորված են դեղակինետիկ կամ դեղադինամիկ գործոններով։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության վրա կարող է ազդել դեղապատրասոտւկի կիրառման ժամանակը (առավոտյան կամ երեկոյան)։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությունը բուժման վաղ փուլերում կարող է չհամընկնել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությանը՝ հետագա օժանդակ թերապիայի ընթացքում։ Էֆեկտը կարող է կախված լինել նաև կումուլյատիվ դեղաչափից (այլ ոչ թե օրական դեղաչափից), էքսպոզիցիայի տևողությունից (օրինակ՝ տախիֆիլաքսիա, ընտելանալը, հիստերեզիս) կամ սննդի ընդունման ժամանակի նկատմամբ դեղապատրաստուկի ընդունման ժամանակից։

III. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկություններ ստանալը

1. Դեղապատրաստուկի մշակման ծրագրի շրջանակներում «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության որոշումը

15. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության գնահատումը դեղապատրաստուկի մշակման ծրագրի անբաժանելի մասն է։ Նշված կախվածության գնահատմանն ուղղված հետազոտություններում արդյունավետության (անվտանգության) ուսումնասիրումը պարտադիր է։ Եթե «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների ստացումը ներառված է մշակման ծրագրում, ապա անհրաժեշտ է նախատեսել այն, որ դա անցկացվի առանց դեղապատրաստուկի մշակման համար ժամանակի լրացուցիչ կորստի և նյութական ու ժամանակային ռեսուրսների նվազագույն ծախսերով՝ մշակման այն ծրագրի համեմատ, որում այդ տեղեկությունների ստացումը ներառված չէ։

2. Կյանքին սպառնացող հիվանդությունների դեպքում դեղապատրաստուկի ուսումնասիրման միջոցով «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության որոշումը

16. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությունը որոշելիս հարկավոր է հաշվի առնել ախտորոշիչ և թերապևտիկ մոտեցումները, որոնք ազդում են յուրաքանչյուր կլինիկական բնագավառում ստանդարտ կերպով անցկացվող հետազոտությունների տեսակների վրա։

17. Այնպիսի վիճակներն ուսումնասիրելիս, ինչպիսիք են կյանքին սպառնացող վարակները կամ պոտենցիալ բուժվող ուռուցքները, արդյունավետ բուժման առկայության դեպքում պլացեբո-վերահսկվող հետազոտությունները՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի ուսումնասիրման զուգահեռ դիզայնով, և դեղաչափի՝ պլացեբո-վերահսկվող ընտրությամբ հետազոտությունները (կրծքահեղձուկի, ընկճախտի, զարկերակային գերճնշման և այլնի ուսումնասիրման ժամանակ օգտագործվող բարձրարդյունավետ դիզայններ) անընդունելի են։ Եթե նշված վիճակների ուսումնասիրման ժամանակ թույլատրվում է զգալի թունավորություն, ապա առավելագույն ցանկալի էֆեկտին արագ հասնելու համար նշանակվում են հարաբերականորեն բարձր դեղաչափեր։ Այդպիսի մոտեցումը կարող է հանգեցնել որպես առաջարկվող դեղաչափ՝ դեղապատրաստուկի այնպիսի դեղաչափերի ընտրությանը, որոնցով պացիենտների մի մասը կզրկվի հնարավոր ցանկալի էֆեկտներից՝ բուժման դադարեցում պահանջող թունավորության առաջացման հետևանքով։ Սակայն ցածր, հնարավորինս ենթաարդյունավետ դեղաչափերի նշանակումը կամ մինչև ցանկալի էֆեկտի հասնելը՝ դեղաչափի ընտրությունը կարող է անընդունելի լինել, քանի որ այդպիսի դեպքերում կարող է առաջանալ բուժման առաջնային անարդյունավետություն, և բուժվելու հնարավորությունն անվերադարձ կորած կլինի։

18. Դեղապատրաստուկներ մշակողները կյանքին սպառնացող հիվանդությունների բոլոր դեպքերում պետք է համադրեն դոզավորման տարբեր ռեժիմների առավելություններն ու թերությունները և որոշում ընդունեն դեղաչափի, դոզավորման միջակայքի և դեղաչափի բարձրացման սխեմայի ընտրության լավագույն եղանակի վերաբերյալ։ Նույնիսկ պացիենտի կյանքին սպառնացող հիվանդությունների առկայության դեպքում դեղապատրաստուկի ամենաբարձր տանելի դեղաչափը կամ հիվանդությանը փոխարինող մարկերի վրա առավելագույն ազդեցություն ունեցող դեղաչափը ոչ միշտ է լինելու օպտիմալ։

19. Միակ դեղաչափի ուսումնասիրման դեպքում արյան մեջ դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայի մասին տվյալները, որոնք դեղակինետիկ տարբերությունների հետևանքով գրեթե բոլոր դեպքերում ենթակա են զգալի անհատական փոփոխականության, հետահայաց կարող են որոշ չափով բնորոշել «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության կորը։

20. Միակ դեղաչափի ուսումնասիրումը բնորոշ է խոշոր ինտերվենցիոն հետազոտություններին (օրինակ՝ սրտամկանի ինֆարկտ տարած պացիենտների մասով հետազոտություններին), քանի որ դրանք պահանջում են մեծ չափի ընտրանք։ Ինտերվենցիոն հետազոտության պլանավորման ժամանակ անհրաժեշտ է գնահատել մի քանի դեղաչափերի հետազոտության հնարավոր առավելությունները։ Դեղապատրաստուկը մշակողի կողմից համապատասխան հիմնավորում ներկայացվելու դեպքում թույլատրվում է հետազոտության պարզեցման նպատակով նվազեցնել յուրաքանչյուր պացիենտի մասով հավաքվող տեղեկությունների ծավալը, ինչը թույլ կտա առանց ծախքերի զգալի ավելացման հետազոտել այն պացիենտների մեծ պոպուլյացիան, որոնց նշանակվել են տարբեր դեղաչափեր։

3. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության որոշումը կարգավորման միջոցով՝ ոչ լիարժեք տվյալների հիման վրա

21. Հարկավոր է հաշվի առնել, որ նույնիսկ դեղապատրաստուկների դոզավորման ռեժիմի հետազոտությունների մանրամասն պլանավորումը գործնականում ոչ միշտ է հնարավոր իրագործել։ Հնարավոր են այնպիսի իրավիճակներ, երբ լավ պլանավորված հետազոտության արդյունքները գնահատելիս պարզվում է, որ օգտագործվել են դեղապատրաստուկի այնպիսի դեղաչափեր, որոնք եղել են չափազանց բարձր կամ միմյանցից այնքան աննշան տարբերվող, որ դրանք միմյանց համարժեք են եղել (բայց միևնույն ժամանակ, այնուամենայնիվ, գերազանցել են պլացեբոն)։ Այս դեպքում պահպանվում է այն հավանականությունը, որ հետազոտված նվազագույն դեղաչափը դեռևս գերազանցում է դեղապատրաստուկի առավելագույն էֆեկտի դրսևորման համար անհրաժեշտ դեղաչափը։ Այնուամենայնիվ, ուսումնասիրված դեղաչափերից մեկի համար հայտնաբերված ցանկալի էֆեկտների և անցանկալի ռեակցիաների միջև ընդունելի հարաբերակցության դեպքում գրանցումը կարող է լինել ընդունելի։

22. Դեղաչափերի պատշաճ ընդգրկույթի ընտրության մասով հետազոտությունների բացակայության դեպքում դեղապատրաստուկի գրանցումը մերժելու վերաբերյալ որոշումը չի կարող ընդունվել, եթե դեղապատրաստուկը հատուկ կարևորություն ունի հիվանդության բուժման համար։ Այնպիսի հետազոտությունների առկայության դեպքում, որոնցում մասամբ որոշվել է դեղաչափերի պատշաճ ընդգրկույթը, դեղապատրաստուկը գրանցվում է, իսկ դեղաչափերի հետագա ընտրությունը կարող է կատարվել հետգրանցումային շրջանում։

23. Դեղապատրաստուկի մշակման ծրագրերում համանման եղանակով պլանավորվում է «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության ուսումնասիրությունը։ Դեղապատրաստուկի գրանցումն իրականացվում է ներմուծվող միակ դեղաչափի կամ դեղաչափերի որոշակի ընդգրկույթի հետազոտությունների հիման վրա (սակայն առանց «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին պատշաճ տեղեկություններ ստանալու), եթե լուրջ հիվանդության բուժման կամ կանխարգելման համար այդ նոր դեղապատրաստուկի կիրառման օգուտն ակնհայտ է։

4. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի որոշումը դեղապատրաստուկի էֆեկտների ուսումնասիրման վերաբերյալ տվյալների ամբողջ բազայի վերլուծության հիման վրա

24. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի մասին տեղեկությունների հավաքմանն ուղղված հետազոտություններում անհրաժեշտ է այդ տեղեկությունների մասով մանրամասն ուսումնասիրել տվյալների ամբողջ բազան։ Ընդ որում, անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտությունների որոշակի դիզայններով պայմանավորված սահմանափակումները։ Օրինակ՝ շատ հետազոտություններում դեղաչափը տիտրվում է մինչև բարձրանալը՝ դեղապատրաստուկի կիրառման անվտանգությունն ապահովելու նպատակով։ Քանի որ դեղապատրաստուկի նկատմամբ անցանկալի ռեակցիաների մեծ մասն առաջանում է վաղ փուլում և կարող է կասեցվել՝ բուժումը շարունակելուն զուգընթաց, ապա կարող է կատարվել սխալ եզրահանգում այն մասին, որ անցանկալի ռեակցիաների բարձր հաճախականությունն առաջանում է ավելի փոքր դեղաչափերի դեպքում։ Նմանապես, այն հետազոտություններում, որոնց ժամանակ դեղաչափի ընտրությունն իրականացվում է մինչև պացիենտների ցանկալի պատասխանը, դեղապատրաստուկի նկատմամբ ոչ զգայուն պացիենտները հավանաբար կստանան ավելի բարձր դեղաչափեր, ինչը կարող է հանգեցնել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության բացահայտ, սակայն սխալ կորի ձևավորմանը, որն ունի շրջված U-աձև տեսք։

Չնայած սխալ եզրահանգում ձևավորելու հետ կապված նշված ռիսկերին՝ անհրաժեշտ է կովարիատի՝ դեղաչափից կախված ազդեցությունների մասով վերլուծել բոլոր առկա կլինիկական տվյալները՝ օգտագործելով բազմաչափ վերլուծության մեթոդը կամ այլ համապատասխան մեթոդ, նույնիսկ եթե վերլուծությունների արդյունքներով առավելապես առաջադրվում են վարկածներ, այլ ոչ թե միանշանակ եզրահանգումներ։ Օրինակ՝ մարմնի զանգվածի կամ կրեատինինի մաքրման հետադարձ կախվածության ազդեցությունը կարող է արտացոլել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությամբ պայմանավորված օրինաչափությունը։ Եթե հետազոտությունների ընթացքում իրականացվել է դեղակինետիկ սքրինինգ (դեղապատրասոտւկի մշակման II և III փուլերի հետազոտություններին մասնակցող պացիենտների մեծ մասի մոտ արյան մեջ դեղապատրաստուկի հավասարակշիռ կոնցենտրացիայի՝ ոչ մեծ քանակությամբ չափումների ստացում), կամ օգտագործվել են արյան մեջ դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայի որոշման այլ մոտեցումներ, հնարավոր է հայտնաբերել ցանկալի էֆեկտների և անցանկալի ռեակցիաների կախվածությունն արյան մեջ դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայից։ Այդպիսի կախվածությունը կարող է ծառայել որպես դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայից պատասխանի կախվածության համոզիչ հաստատում կամ պահանջել հետագա ուսումնասիրության իրականացում։

IV. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության գնահատման համար հետազոտությունների դիզայնները

1. Ընդհանուր դրույթներ

25. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտությունների դիզայնի և սուբյեկտների ընտրությունը որոշվում է դեղապատրաստուկի մշակման փուլով, կիրառման ուսումնասիրվող ցուցումներով և պացիենտների նպատակային խմբում հիվանդության ծանրությամբ։ Օրինակ՝ կյանքին սպառնացող կամ անդառնալի ելքով լուրջ ախտաբանական վիճակների դեպքում անհրաժեշտ թերապիայի բացակայությունը կարող է, էթիկական նկատառումներից ելնելով, խոչընդոտել առավելագույն տանելի դեղաչափերից ցածր դեղաչափերով հետազոտությունների անցկացումը։ Միատարր պոպուլյացիան, որպես կանոն, թույլ է տալիս հասնել հետազոտությունների նպատակներին, եթե յուրաքանչյուր դեղաչափն ստանում է պացիենտների ոչ մեծ խումբ։ Սակայն մեծաթիվ և տարատեսակ պոպուլյացիաները թույլ են տալիս հայտնաբերել պոտենցիալ կարևոր կովարիանտային էֆեկտներ։

26. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին արժեքավոր տվյալները, որպես կանոն, հաջողվում է ստանալ այն հետազոտություններում, որոնք հատուկ ուղղված են մի քանի դեղաչափերի համեմատմանը։ Որոշ դեպքերում ինֆորմատիվ է 2 և ավելի վերահսկվող այն հետազոտությունների արդյունքների համեմատումը, որոնցում ուսումնասիրվել են տարբեր եզակի դեղաչափեր (օրինակ՝ եթե համեմատվող խմբերն իրար նման են եղել), սակայն այս դեպքում այդպիսի հետազոտությունների ընթացքում ստացված տվյալների միջև տարբերությունները ոչ միշտ են թույլ տալիս կիրառել նշված մոտեցումը։

27. Որոշ դեպքերում հաջողվում է ստանալ «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության մասին ռետրոսպեկտիվ տվյալներ՝ կոնցենտրացիաների մասին այն տվյալների հիման վրա, որոնք ստացվել են այն հետազոտություններում, որոնց ընթացքում ուսումնասիրվել է եզակի դեղաչափը։ Չնայած այն բանին, որ այդ վերլուծությունների արդյունքները պոտենցիալ աղավաղվում են պացիենտների հիվանդության ծանրության կամ այլ գործոնների հետևանքով, տեղեկությունները կարող են օգտակար լինել և օգտագործվել հետագա հետազոտություններում։ Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման վաղ փուլերում «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտությունների անցկացումը կարող է նվազեցնել մշակման III փուլի անհաջող հետազոտությունների թիվը՝ այդպիսով արագացնելով դեղապատրաստուկի մշակման գործընթացը և խնայելով ռեսուրսները։

28. Դեղակինետիկ տվյալների օգտագործումը թույլ է տալիս ընտրել այնպիսի դեղաչափեր, որոնք ապահովում են «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության արժեքների անհրաժեշտ ընդգրկույթը և նվազեցնում կամ վերացնում են տարբեր դեղաչափերի ընդունումից հետո «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտություններում ստացվող տարբեր կոնցենտրացիաների կիրառման հավանականությունը։ Դեղակինետիկ բարձր փոփոխականությամբ դեղապատրասուկների համար խորհուրդ է տրվում օգտագործել դեղաչափերի ավելի մեծ ընդգրկույթ։

Այլընտրանքային մոտեցում է համարվում դեղապատրաստուկի տարբեր դեղաչափեր ստացող խմբերի անհատականացումը՝ դեղակինետիկ կովարիանտների (համատարբերակ) վերաբերյալ ստացվող տվյալների ճշգրտման միջոցով (օրինակ՝ ճշգրտում ըստ հետազոտության սուբյեկտների մարմնի զանգվածի, հետազոտության սուբյեկտների մարմնի անճարպ զանգվածի կամ հետազոտության սուբյեկտների երիկամների գործառույթի), կամ հետազոտության անցկացումը՝ դեղապատրաստուկի տարբեր դեղաչափերի ընդունման դեպքում արյան մեջ դրա կոնցենտրացիաների վերահսկողությամբ։

29. Գործնական տեսանկյունից «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին հուսալի տվյալներն ավելի հեշտ է ստանալ, եթե էֆեկտը չափվում է շարունակական կամ կատեգորիալ փոփոխականով, հարաբերականորեն արագ է որոշվում թերապիան սկսելուց հետո և արագ անհետանում է դրա չեղարկումից հետո (օրինակ՝ զարկերակային ճնշում, անալգեզիա (անցավազգացողություն), բրոնխալայնացում)։ Այս դեպքում կարելի է օգտվել հետազոտությունների տարբեր դիզայններից, իսկ արժեքավոր տեղեկությունները կարելի է ստանալ հարաբերականորեն ոչ մեծ, պարզ հետազոտությունների արդյունքներով։

30. Դեղաչափի անհատական ընտրությամբ պլացեբո-վերահսկվող դիզայնները բնորոշ են մշակման վաղ փուլում դեղապատրաստուկների շատ հետազոտություններին։ Պատշաճորեն անցկացված և վերլուծված հետազոտությունները («դեղաչափ-էֆեկտ» պոպուլյացիոն և անհատական կախվածությունը մոդելավորող և գնահատող քանակական վերլուծություն) կարող են հիմք ծառայել ֆիքսված դեղաչափով «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության առավել ստույգ զուգահեռ հետազոտությունների անցկացման համար կամ ինքնին՝ առանց լրացուցիչ հետազոտությունների թույլ են տալիս եզրահանգում անել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության վերաբերյալ։

31. Հակառակը, եթե հետազոտության վերջնակետը կամ անցանկալի ռեակցիան հետաձգված, կայուն կամ անդառնալի է (օրինակ՝ ուղեղի կաթվածի կամ սրտամկանի ինֆարկտի կանխարգելումը, բրոնխիալ ասթմայի կանխարգելումը, արտրիտի բուժումը՝ թերապևտիկ էֆեկտի ուշացած սկզբով, կենսակայունությունը քաղցկեղի դեպքում, ընկճախտի բուժումը), ապա էֆեկտի ընտրությունն ու միաժամանակյա գնահատումը, որպես կանոն, հնարավոր չէ, ինչի հետ կապված՝ սովորաբար պահանջվում է «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության գուգահեռ հետազոտության անցկացում։

32. Զուգահեռ խմբերում «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտությունը նաև թույլ է տալիս բաց չթողնել արդյունավետ դեղաչափը՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության շրջված U-աձևի (հովանոցի կամ զանգի ձևով) կորի պատճառով, երբ ավելի բարձր դեղաչափերը պակաս արդյունավետ են, քան ավելի ցածր դեղաչափերը։ Օրինակ՝ այդ էֆեկտը հնարավոր է խառը համազդիչ-հակազդիչների ուսումնասիրման դեպքում։

33. Համեմատվող խմբերի համադրելիությունը և պացիենտի, հետազոտողի և հետազոտության վերլուծաբանի հնարավոր սիստեմատիկ սխալների նվազեցումն ապահովելու նպատակով «դեղաչափ-էֆեկտ» կամ «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության գնահատմանն ուղղված հետազոտությունները ենթակա են պատշաճ վերահսկողության՝ ռանդոմիզացմամբ և «կուրացմամբ» (բացառությամբ այն դեպքերի, երբ «կուրացումը» չի պահանջվում կամ հնարավոր չէ)։ Համեմատվող խմբերում անհրաժեշտ է ներառել բավարար թվով սուբյեկտներ։

34. Կլինիկորեն նշանակալի տարբերությունների հայտնաբերման համար անհրաժեշտ է ուսումնասիրել դեղաչափերի լայն ընդգրկույթը, որն առաջարկվում է կլինիկական պրակտիկայում հետագա կիրառման համար և անվտանգ է պացիենտների համար։ Դա հատկապես կարևոր է, եթե բացակայում են դեղաբանական կամ ընդունելի սուռոգատ վերջնակետերը, որոնք կարող էին հիմք ծառայել սկզբնական դեղաչափերի ընտրության համար։

2. Կլինիկական հետազոտությունների առանձին դիզայններ

35. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության գնահատման համար առկա են կլինիկական հետազոտությունների մի շարք դիզայններ։ Սույն ենթաբաժնում նկարագրվող՝ կլինիկական հետազոտությունների դիզայնները թույլատրվում է օգտագործել «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածությունը որոշելու համար։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին հավաստի տեղեկություններ ստանալու համար դրանց պիտանիությունն ապացուցվել է՝ չնայած նրան, որ սույն ենթաբաժնում ներկայացված մոտեցումների ցանկը սպառիչ չէ։ Սույն ենթաբաժնում նկարագրվող առանձին դիզայններն ավելի լավ են մշակված, քան մյուս դիզայնները, սակայն դրանք բոլորը կարող են հաշվի առնվել հետազոտությունների պլանավորման ժամանակ։ Այդ բոլոր դիզայնները կարելի է օգտագործել կայուն կինիկական վերջնակետերով կամ սուռոգատ վերջնակետերով հետազոտությունում։

«Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտության զուգահեռ դիզայնը

36. Ֆիքսված դեղաչափեր ընդունող մի քանի խմբերի մասով ռանդոմիզացումը («դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության ռանդոմիզացված զուգահեռ հետազոտություն) պարզ և լայնորեն կիրառվող մեթոդ է։ Տվյալ դիզայնի շրջանակներում ֆիքսված դեղաչափը վերջնական կամ օժանդակ դեղաչափն է։ Պացիենտներին ֆիքսված դեղաչափը թույլատրվում է նշանակել անհապաղ կամ աստիճանական ընտրության միջոցով (դեղաչափերի հարկադրական ընտրության սխեմայով), եթե այդ մոտեցումն առավել անվտանգ է թվում։ Երկու դեպքում էլ վերջնական դեղաչափն անհրաժեշտ է կիրառել բավարար ժամկետի ընթացքում, որպեսզի հնարավոր լինի որոշել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությունը։

37. Հարկավոր է նախատեսել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտությունում պլացեբո ընդունող խմբի (այսուհետ՝ պլացեբո խումբ) ներառումը, սակայն «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության համար դրական համահարաբերակցության («դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի կտրուկ մասի թեքության դրական մեծության) դեպքում դեղապատրաստուկի էֆեկտը համարվում է հաստատված (ապացուցված) նույնիսկ պլացեբո խմբի բացակայության պարագայում։ Դեղապատրաստուկի էֆեկտի բացարձակ մեծության չափման համար, որպես կանոն, պահանջվում է պլացեբո խումբ կամ հետազոտվող վերջնակետի վրա շատ ցածր ազդեցությամբ այլ վերահսկվող խումբ։ Քանի որ հետազոտվող խմբերի և պլացեբո խմբի միջև հայտնաբերված տարբերությունը միանշանակ վկայում է արդյունավետության մասին, ապա պլացեբո խմբի ներառումը կարող է թույլ տալ կատարել այն հետազոտության վերլուծությունը, որում կիրառվող բոլոր դեղաչափերը չափազանց բարձր են եղել և թույլ չեն տվել հայտնաբերել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի թեքությունը (պայմանով, որ բոլոր այդ բարձր դեղաչափերը դրսևորել են պլացեբոյի նկատմամբ իրենց առավելությունը)։

38. Եթե բոլոր դեղաչափերի մասին առկա տվյալների ուսումնասիրման ժամանակ հայտնաբերվում է վիճակագրորեն նշանակալի միտում («դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի վերընթաց թեքություն), ապա թույլատրվում է չօգտագործել հետազոտության պլանավորված դիզայնի՝ դեղաչափերի միջև զուգադիր համեմատություններում վիճակագրորեն նշանակալի տարբերություններ հայտնաբերելու կարողության հնարավորությունը։ Անհրաժեշտ է հաստատել, որ կիրառման համար առաջարկված՝ հետազոտված նվազագույն դեղաչափը (դեղաչափերը) ունի (ունեն) վիճակագրորեն և կլինիկորեն նշանակալի էֆեկտ։

39. «Դեղաչափ-էֆեկտ» հետազոտության զուգահեռ դիզայնը թույլ է տալիս ստանալ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորը, որը համարվում է «դեղաչափ-էֆեկտ» անհատական կախվածությունների պոպուլյացիոն միջին կոր (խմբային միջին կոր) և չի բնորոշում «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության անհատական կորերի ձևը կամ բաշխման տեսակը։

40. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության զուգահեռ հետազոտության վերջում հաճախ հայտնաբերվում է, որ բոլոր դեղաչափերը կամ չափազանց բարձր (գտնվել են «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի հարթակի (պլատոյի) վրա) կամ անբավարար են եղել։ Այդ պատճառով հետազոտությունների ծրագիրը հաստատելիս հարկավոր է պլանավորել միջանկյալ վերլուծություն (կամ օգտագործել բազմափուլ դիզայնների տեսակներից մեկը), որը կարող է հայտնաբերել այդ խնդիրը և թույլ կտա ընտրել դեղաչափերի անհրաժեշտ ընդգրկույթը։

41. Տվյալ տեսակի հետազոտություններում, ինչպես նաև պլացեբո-վերահսկվող ստանդարտ հետազոտություններում նպատակահարմար է ընդգրկել ակտիվ վերահսկողության 1 կամ մի քանի դեղաչափեր։ Ինչպես պլացեբո խմբերի, այնպես էլ ակտիվ վերահսկողության խմբերի ընդգրկումը թույլ է տալիս գնահատել վերլուծական զգայունությունը, հայտնաբերել անարդյունավետ դեղապատրաստուկը և անարդյունավետ հետազոտությունը։

42. Արդյունավետության (անվտանգության) համեմատական հետազոտության շրջանակներում հետազոտվող դեղապատրաստուկի և ակտիվ վերահսկողության խմբի «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորերի համեմատությունը հուսալիության և տեղեկատվայնության տեսանկյունից գերազանցում է 2 դեղապատրաստուկների եզակի դեղաչափերի համեմատությունը։

43. Գործոնային հետազոտությունը «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության զուգահեռ հետազոտության հատուկ տեսակ է, որի անցկացումը նպատակահարմար է համակցված թերապիայի գնահատման համար։ Այն հատկապես օգտակար է, եթե դեղապատրաստուկի երկու բաղադրամասերն էլ նախատեսված են միևնույն ազդեցությունը (կլինիկական էֆեկտը) ստանալու համար (օրինակ՝ զարկերակային ճնշումն իջեցնելու համար նախատեսված դեղապատրաստուկի մեջ միզամուղի և այլ հակագերճնշումային միջոցի համակցությունը) կամ եթե դեղապատրաստուկի մեկ ազդող նյութն ուղղված է այդ դեղապատրաստուկի մյուս ազդող նյութի անցանկալի ռեակցիաների թուլացմանը։ Նշված հետազոտություններով կարող է հաստատվել համակցության և դրա առանձին բաղադրամասերի արդյունավետությունը (յուրաքանչյուր բաղադրամասի ներդրումը), ինչպես նաև դրանք թույլ կտան ստանալ տեղեկություններ դեղապատրաստուկի յուրաքանչյուր բաղադրամասի՝ առանձին կամ համակցությամբ կիրառման արդյունավետության (անվտանգության) մասին։

44. Գործոնային հետազոտություն անցկացնելիս օգտագործվում է ֆիքսված դեղաչափերով զուգահեռ դիզայն, որի դեպքում ուսումնասիրվում են առանձին դեղապատրաստուկների դեղաչափերի ընդգրկույթը և դրանց որոշ (կամ բոլոր հնարավոր) համակցությունները։

45. Զուգադրական համեմատություններում առանձին տարբերակները (դիտարկումները) տարբերելու համար չի պահանջվում մեծ չափի ընտրանք, քանի որ բոլոր տվյալները թույլատրվում է օգտագործել տեղեկություններ ստանալու համար։ Դրա հետ կապված՝ թույլատրվում է սահմանափակվել փոքր չափի ընտրանքով։

46. Դեղաչափերը և համակցությունները, որոնք լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների) կողմից հավանության են արժանանում դեղապատրաստուկի գրանցման շրջանակներում, չեն սահմանափակվում բացառապես ուսումնասիրված դեղաչափերով ու համակցություններով և համապատասխան հիմնավորում ներկայացվելու դեպքում կարող են ներառել բոլոր այն դեղաչափերը և համակցությունները, որոնք ուսումնասիրված դեղաչափերի և համակցությունների նկատմամբ միջանկյալ են։ Սակայն դեղաչափերի ընտրության ժամանակ պետք չէ հիմնվել բացառապես «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության համար արձագանքի մակերևույթի վերլուծության վրա։ Եթե հետազոտության մեջ օգտագործվող դեղաչափերը ցածր են առանձին դեղապատրաստուկի համար սահմանված արդյունավետ դեղաչափերից, ապա դոզավորման ընդգրկույթի ստորին սահմանի դեղաչափերի կիրառման դեպքում, որպես կանոն, անհրաժեշտ է հաստատել, որ զուգադրական համեմատություններում այդ դեղաչափերն էֆեկտի առումով կգերազանցեն պլացեբոն։ Այն եղանակներից մեկը, որը թույլ է տալիս դա հաստատել գործոնային հետազոտության շրջանակներում, այլ խմբերի համեմատ ցածր դեղաչափերի համակցությամբ խմբի և պլացեբո խմբի թվաքանակի աննշան ավելացումն է։ Հնարավոր է նաև անցկացնել ամենացածր դեղաչափերի համակցության առանձին հետազոտություն։ Կլինիկական հետազոտություններում դեղապատրաստուկի այն դեղաչափերի ուսումնասիրության ժամանակ, որոնք գտնվում են դեղաչափերի առաջարկվող ընդգրկույթի վերին սահմանի մոտ, հարկավոր է լրացուցիչ ոսումնասիրել այն, թե դեղապատրաստուկի ընդհանուր էֆեկտի որ մասն է ապահովում դրա բաղադրամասերից յուրաքանչյուրը։

«Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտության խաչաձև դիզայնը

47. Տարբեր դեղաչափերի ռանդոմիզացված բազմակի խաչաձև հետազոտությունը հաջող կիրականացվի, եթե դեղապատրաստուկի էֆեկտն արագ է դրսևորվում, իսկ պացիենտները թերապիայի ավարտից անմիջապես հետո վերադառնում են ելակետային վիճակին, ընդ որում, էֆեկտներն անդառնալի չեն (առողջացում, մահացու ելք), իսկ հիվանդությունը բավականին կայուն ընթացք ունի։ Այդպիսի դիզայնն ունի բոլոր խաչաձև հետազոտություններին բնորոշ թերությունները. եթե հետազոտվող խմբերում շատ են հետազոտությունից դուրս գալու դեպքերը, ապա կարող են առաջանալ վերլուծական բարդություններ, ինչպես նաև հաճախ առաջանում են առաջին ժամանակահատվածի ավարտից հետո ելակետային ցուցանիշների տեղափոխման էֆեկտի (բուժման առավել երկարատև ժամանակահատվածների միջոցով հնարավոր է նվազեցնել նշված խնդիրը), դրանց համադրելիության և «ժամանակահատված-դեղապատրասուկ» փոխազդեցության խնդիրները։ Հետազոտության տևողությունը կարելի է կրճատել՝ կիրառելով այնպիսի մոտեցումներ, որոնց համաձայն ոչ բոլոր պացիենտներն են ստանում յուրաքանչյուր հետազոտվող դեղաչափը (օրինակ՝ հավասարակշռված ոչ ամբողջական բլոկներով դիզայններ)։

48. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտության խաչաձև դիզայնի առավելությունն այն է, որ յուրաքանչյուր սուբյեկտ ստանում է մի քանի տարբեր դեղաչափեր, ինչը թույլ է տալիս գնահատել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության անհատական կորերի բաշխումը, ինչպես նաև «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության պոպուլյացիոն միջին կորը (խմբային միջին կորը), որի համար պահանջվում են պակաս թվով պացիենտներ՝ զուգահեռ դիզայնի համեմատ։ Միևնույն ժամանակ, դեղաչափերի ընտրության մասով դիզայններին հակառակ՝ դեղաչափն ու ժամանակը չեն աղավաղվում, իսկ տեղափոխման էֆեկտներն ավելի լավ են ենթարկվում վերահսկողության։

Դեղաչափերի հարկադրական ընտրություն

49. Դեղաչափերի հարկադրական ընտրությամբ հետազոտությունում բոլոր պացիենտներին հաջորդաբար նշանակվում են աճող դեղաչափեր։ Դեղաչափերի հարկադրական ընտրությամբ հետազոտությունն իր մեթոդիկայով և սահմափակումներով նման է «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության ռանդոմիզացված բազմակի խաչաձև հետազոտությանը՝ բացառությամբ այն բանի, որ դեղաչափերը կանոնավոր, այլ ոչ թե պատահական են նշանակվում։

50. Եթե պացիենտների մեծ մասը հասցնում է ստանալ բոլոր դեղաչափերը, և հետազոտությունը ներառում է պլացեբո խումբ, ապա դեղաչափերի հարկադրական ընտրությամբ հետազոտությունը թույլ է տալիս անցկացնել մի քանի դեղաչափեր ստացած ամբողջ ռանդոմիզացված խմբի մի շարք համեմատություններ պլացեբո խմբի հետ (այնպես, ինչպես ֆիքսված դեղաչափերով զուգահեռ հետազոտությունում)։ Այդ դիզայնի հիմնական թերությունն է դեղաչափի բարձրացման էֆեկտը թերապիայի տևողության ավելացման էֆեկտից կամ դեղապատրաստուկի կումուլյատիվ էֆեկտից տարբերելու անկարողությունը։ Այդ դիզայնը կլինի անբավարար, եթե էֆեկտը ժամանակի մեջ երկարաձգված է՝ պայմանով, որ յուրաքանչյուր դեղաչափ երկարատև չի հետազոտվում։ Նույնիսկ եթե էֆեկտն արագ է վրա հասնում (ռետրոսպեկտիվ տվյալների համաձայն), ապա այդ դիզայնի միջոցով հնարավոր չէ շատ տեղեկություններ ստանալ անցանկալի ռեակցիաների մասին, որոնցից շատերը կախված են ժամանակից։

51. Առանց դեղապատրաստուկի ազդեցության պացիենտի վիճակի ինքնաբերական բարելավման՝ բավականին հաճախ դրսևորվող միտումը որոշվում է պլացեբո խմբի միջոցով։ Սակայն այս խնդիրն ընդհանուր առմամբ բնորոշ է հետազոտությունների տվյալ դիզայնին, քանի որ ժամանակի ընթացքում առավել բարձր դեղաչափերն ավելի ու ավելի քիչ չափով են առաջացնում էֆեկտի աճ։ Այդպիսի դիզայնի օգտագործման միջոցով հնարավոր է առաջին մոտարկման ժամանակ ստանալ հավաստի տեղեկություններ ինչպես «դեղաչափ-էֆեկտ» պոպուլյացիոն միջին կախվածության, այնպես էլ «դեղաչափ-էֆեկտ» անհատական կախվածությունների բաշխման վերաբերյալ՝ պայմանով, որ դեղապատրաստուկի էֆեկտն ունի նվազագույն կումուլյացիա (կախված ժամանակից), իսկ դուրս գալու դեպքերի թիվը մեծ չէ։

52. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության զուգահեռ հետազոտության համեմատ այդ դիզայնը պահանջում է պակաս թվով պացիենտներ և դրա տևողության ավելացման դեպքում կարող է օգտագործվել դեղաչափերի լայն ընդգրկույթի ուսումնասիրման համար, ինչը թույլ է տալիս առաջին հետազոտությունը պլանավորելիս առաջարկել դրա ընտրությունը։ Զուգահեռ պլացեբո խմբի օգտագործման դեպքում այդ դիզայնը կարող է հստակ կերպով հաստատել արդյունավետության առկայությունը և ընդունելի լինել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության զուգահեռ հետազոտության համար դեղաչափերի ընտրության ժամանակ։

Դեղաչափերի պատահական ընտրանքը

(դեղաչափերի պլացեբո-վերահսկվող ընտրանքը՝ մինչև վերջնակետը)

53. Դեղաչափերի պատահական ընտրանքով դիզայնի դեպքում դեղաչափերի այդպիսի ընտրանքն իրականացվում է այնքան ժամանակ, քանի դեռ ձեռք չեն բերվել լավ նկարագրված բարենպաստ կամ անբարենպաստ էֆեկտները, որոնք սահմանված են արձանագրության մեջ նշված դոզավորման կանոններով։ Այս մոտեցումն առավել կիրառելի է, եթե էֆեկտը դրսևորվում է բավականին արագ և անդառնալի երևույթ չէ (օրինակ՝ կաթված կամ մահացու ելք)։

54. Այդ հետազոտությունների առաջնային վերլուծության արդյունքում (օրինակ՝ պացիենտների այն ենթախմբերում էֆեկտների համեմատությունը, որոնցում դեղաչափերի ընտրությունն իրականացվում է մինչև տարբեր մեծությունները) հաճախ ստացվում է «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության շրջված U-աձև սխալ կոր, քանի որ ընտրությունը շարունակվում է մինչև բարձր դեղաչափերը միայն այն անձանց համար, որոնց մոտ դեղապատրաստուկի էֆեկտը թույլ է դրսևորվում։ Սակայն մոդելավորման միջոցով այդ խնդիրը հաշվի առնող առավել բարդ վիճակագրական վերլուծական մոտեցումները, ինչպես նաև «դեղաչափ-էֆեկտ» պոպուլյացիոն և անհատական կախվածությունների գնահատականները թույլ են տալիս ստանալ հավաստի տվյալներ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին։

55. Ներկայումս չեն ստացվել բավարար համոզիչ տվյալներ նշված եղանակով «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության ուսումնասիրման մասին։ Փորձի պլանավորման ժամանակ ինքնաբերական փոփոխությունները, աշխատանքային վարկածները և այլն հաշվի առնելու համար նշված դիզայնում անհրաժեշտ է ներառել պլացեբո խումբ։ Ինչպես և մյուս դիզայնները, որոնց դեպքում միևնույն պացիենտն ստանում է դեղապատրաստուկի տարբեր դեղաչափեր, ֆիքսված դեղաչափերով զուգահեռ հետազոտությունների համեմատ այդ դիզայնը նույնպես պահանջում է պակաս թվով պացիենտներ՝ հետազոտության միևնույն վիճակագրական հզորության դեպքում, և թույլ է տալիս ստանալ տվյալներ ինչպես «դեղաչափ-էֆեկտ» պոպուլյացիոն միջին, այնպես էլ անհատական կախվածությունների մասին։

56. Այդպիսի դիզայնի դեպքում բարձր է տարբեր դեղաչափերի ընդունման պարագայում և ժամանակի ընթացքում էֆեկտների աղավաղման առաջացման հավանականությունը, ուստի դրա միջոցով հատկապես դժվար է որոշել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության տեսակը՝ անցանկալի ռեակցիաների համար։ Ինչպես և դեղաչափերի հարկադրական ընտրությամբ դիզայնը, այն օգտագործվում է դեղաչափերի լայն ընդգրկույթի ուսումնասիրման համար, իսկ պլացեբո խմբի ներառման դեպքում այն թույլ է տալիս հստակ կերպով հաստատել արդյունավետության առկայությունը։ Դեղաչափերի պատահական ընտրանքը արժեքավոր է որպես վաղ հետազոտություն այն դեղաչափերի հայտնաբերման համար, որոնք հետագայում կուսումնասիրվեն «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետազոտության զուգահեռ դիզայնում։

V. Հետազոտության դիզայնների վերաբերյալ ընդհանուր մեթոդական ցուցումներ

57. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալները հարկավոր է ներկայացնել շուկայահանվող դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ բոլոր նոր քիմիական միացությունների համար։ Այդ տվյալներն անհրաժեշտ է ստանալ կշռադատված, գիտականորեն հիմնավորված հետազոտությունների արդյունքների հիման վրա, ընդ որում՝ կարելի է ստանալ հավաստի տվյալներ տարբեր դիզայնների միջոցով։ Հետազոտություններում անհրաժեշտ է նախատեսել համապատասխան վերահսկողություն, օգտագործել սիստեմատիկ սխալների նվազեցման ընդունելի մոտեցումներ։ Բացի «դեղաչափ-էֆեկտ» թիրախային հետազոտություններ անցկացնելուց, անհրաժեշտ է ուսումնասիրել առկա տվյալների ամբողջ բազան՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության վերաբերյալ տվյալների մասով։

58. Հետազոտությունների հովանավորը պարտավոր է համապատասխան հետազոտությունների և առկա տվյալների ամբողջ բազայի վերլուծության արդյունքներով ստացված տեղեկություններն օգտագործել հետևյալ նպատակներով՝

ա) հիմնավորված սկզբնական դեղաչափի որոշում։ Լավագույն դեպքում սկզբնական դեղաչափը պետք է ճշգրտված լինի ըստ պացիենտի ֆիզիկական պարամետրերի, սեռի, տարիքի, ուղեկցող հիվանդությունների, միաժամանակ ընդունվող դեղապատրաստուկների, կամ պետք է որոշվի այդպիսի ճշգրտման անհրաժեշտության բացակայությունը։ Սկզբնական դեղաչափը պետք է հիմնավորված լինի՝ հաշվի առնելով դեղակինետիկ և դեղադինամիկ փոփոխականության վերաբերյալ գիտելիքները։ Հանգամանքներով (հիվանդություն, դեղի թունավորություն) պայմանավորված՝ սկզբնական դեղաչափը կարող է գտնվել որոշակի դրական էֆեկտ առաջացնող ցածր դեղաչափից մինչև լիարժեք (գրեթե լիարժեք) դրական էֆեկտ առաջացնող դեղաչափն ընկած ընդգրկույթում.

բ) դեղաչափի ընտրության ընդունելի միջոցների (էֆեկտի վերահսկողության ներքո) և դրա կիրառման միջակայքի որոշում՝ կախված պացիենտի օրգանիզմի հատկություններից։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին անհատական տվյալների առկայության դեպքում այդ միջոցները պետք է հիմնված լինեն «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության անհատական կորերի ձևի վրա (ինչպես ցանկալի էֆեկտների և անցանկալի ռեակցիաների համար), իսկ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին անհատական տվյալների բացակայության դեպքում՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության պոպուլյացիոն (խմբային) միջին կորի ձևի վրա և այդ էֆեկտների փոփոխությունները հայտնաբերելու համար անհրաժեշտ ժամանակի վրա։ Հարկ է նշել, որ ներկայումս «դեղաչափ-էֆեկտ» պոպուլյացիոն (խմբային) միջին կախվածության ստացման մեթոդաբանությունն ավելի լավ է մշակված, քան «դեղաչափ-էֆեկտ» անհատական կախվածության որոշման մեթոդաբանությունը.

գ) դեղաչափի կամ այն ցանկալի էֆեկտի (անցանկալի ռեակցիայի) որոշումը, որին հասնելուց հետո դեղաչափի հետագա ընտրությունն անհրաժեշտ է դադարեցնել՝ դեղաչափի բարձրացման օգուտի բացակայության կամ անցանկալի ռեակցիաների հաճախականության անընդունելի բարձրացման պատճառով։

59. Դեղաչափերի ընդգրկույթի կամ «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածության որոշման մասով հետազոտությունները նպատակահարմար է անցկացնել դեղապատրաստուկի մշակման վաղ, ինչպես նաև ուշ փուլերում՝ մշակման III փուլի անհաջող հետազոտություններից կամ տվյալների այնպիսի բազա ստանալուց խուսափելու նպատակով, որն առավելապես կազմված է անարդյունավետ կամ չափազանց բարձր դեղաչափերի մասին տվյալներից։ Դեղապատրաստուկի մշակման փուլերից կախված՝ հետազոտությունների վերջնակետերը կարող են տարբերվել։ Օրինակ՝ սրտային անբավարարության բուժման համար նախատեսված դեղապատրաստուկի ուսումնասիրման ժամանակ սկզբում թույլատրվում է օգտագործել դեղադինամիկ վերջնակետը (օրինակ՝ սրտային արտանետումը, սեպային ճնշումը), այնուհետև միջանկյալ վերջնակետը (օրինակ՝ ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության տանելիությունը, ախտանիշները), իսկ մահացությունը կամ անդառնալի հաշմանդամությունը կարող է ծառայել որպես վերջնական գնահատական (կենսակայունությունը, սրտամկանի նոր ինֆարկտը)։ Այդ դեպքում նշված վերջնակետերի համար «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությունը կլինի տարբեր։ Վերջնակետերի ընտրությունը, որն անհրաժեշտ է ուսումնասիրել գրանցում իրականացնելու նպատակով, կախված է կոնկրետ իրավիճակից։

60. Լայնորեն օգտագործվող, հաջող և ընդունելի (սակայն «դեղաչափ-էֆեկտ» պոպուլյացիոն (խմբային) միջին կախվածության մասին տվյալների ստացմանն ուղղված ոչ եզակի) դիզայն է համարվում «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության ռանդոմիզացված գուգահեռ հետազոտությունը՝ 3 կամ ավելի դեղաչափերով, որոնցից մեկը կարող է լինել զրոյական (պլացեբո)։ Եթե դեղաչափերը ճիշտ են ընտրված, ապա այդ հետազոտության արդյունքներով կարելի է որոշել դեղապատրաստուկի դեղաչափի (կամ դրա կոնցենտրացիայի) և կլինիկորեն ցանկալի էֆեկտների կամ անցանկալի ռեակցիաների միջև հարաբերությունը։

61. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել մի քանի (առնվազն երկու) դեղաչափեր՝ չհաշված պլացեբոն, սակայն հարկավոր է անցկացնել հնարավորինս մեծ թվով դեղաչափերի հետազոտություն։ Մեկ դեղաչափի համեմատությունը պլացեբոյի հետ թույլ է տալիս փորձարկել դեղապատրաստուկի և պլացեբոյի միջև տարբերությունների բացակայության մասին զրոյական վարկածը, այդպիսի հետազոտությունը թույլ չի տալիս գնահատել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածությունը։ Չնայած 2 դեղաչափի (չհաշված պլացեբոն) ուսումնասիրման արդյունքներով ստացված գծային կախվածությանը՝ այդ տեղեկություններն ընդհանուր առմամբ բավականաչափ ինֆորմատիվ չեն։ Հետազոտությունների դիզայններում, որպես կանոն, անհրաժեշտ է նշել, որ դրանց նպատակը «դեղաչափ -էֆեկտ» կախվածության ֆունկցիայի որոշումն է, այլ ոչ թե անհատական զուգադրական համեմատությունները։ Եթե «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության կորի վրա որոշակի կետ (օրինակ՝ որոշակի ցածր դեղաչափի արդյունավետությունը բնորոշող կետ) կասկած է առաջացնում, ապա այն պետք է առանձին ուսումնասիրել։

62. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունների միջոցով կարելի է ստանալ ցանկալի էֆեկտների և անցանկալի ռեակցիաների մասին տեղեկատվություն, որը թույլ է տալիս հավանություն տալ դեղաչափերի որոշակի ընդգրկույթի, որի համար օգուտը գերազանցում է ռիսկը։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության լավ վերահսկվող հետազոտությունը նույնպես կարող է դառնալ դեղապատրաստուկի արդյունավետության առկայության առաջնային ապացույց։

63. Լիազորված մարմինները (փորձագիտական կազմակերպությունները) պետք է ուսումնասիրեն գոյություն ունեցող կամ նոր ստեղծվող տվյալների բազաներում ներառված տվյալների հիմնավորված և լավ փաստաթղթավորված որոնողական վերլուծության նոր մոտեցումների և հայեցակարգերի ներդրման արդյունքում ստացված՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տեղեկությունները, իսկ մշակողները պետք է դրանք օգտագործեն։

64. Լիազորված մարմինները (փորձագիտական կազմակերպությունները) պետք է ուսումնասիրեն այն արդյունքները, որոնք ստացվել են այնպիսի վիճակագրական և դեղաչափական մեթոդների կիրառման միջոցով, ինչպիսիք են՝

բայեսովյան և պոպուլյացիոն մեթոդները.

մոդելավորումը և դեղակինետիկ-դեղադինամիկ մոտեցումները։

Սակայն այդպիսի մոտեցումները չպետք է խախտեն մի քանի դեղաչափերի ուսումնասիրությամբ պրոսպեկտիվ ռանդոմիզացված կլինիկական հետազոտության արդյունքներով «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալների ներկայացման պահանջը։

65. Այլ նպատակների հասնելու համար կազմված տվյալների բազաների մասով անցկացված՝ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալների ապոստերիորի բացատրական վերլուծության արդյունքներով կարող են ձևակերպվել նոր վարկածներ «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության հետագա հետազոտության համար, սակայն այդպիսի վերլուծությունը միայն հազվադեպ է թույլ տալիս անցկացնել դեղապատրաստուկի համար «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության բազմակողմանի վերջնական գնահատում։

66. Բազմաթիվ վերլուծական մեթոդները, այդ թվում՝ ռետրոսպեկտիվ պոպուլյացիոն վերլուծության օգտագործման բարձր հաճախականությունը և նոր դիզայնները (օրինակ՝ հաջորդական դիզայնների մեթոդը), կարող են նպաստել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության որոշմանը։ Օրինակ՝ ֆիքսված դեղաչափերով դիզայնները թույլատրվում է ենթարկել կրկնակի վերլուծության, եթե դեղաչափերի ամբողջությունն արտահայտված է մգ/կգ- ով կամ ճշգրտված է ըստ երիկամների գործառույթի, մարմնի զանգվածի՝ առանց ճարպը հաշվի առնելու, և այլն։ Նմանապես, «դեղաչափ-էֆեկտ» հետազոտության շրջանակներում դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայի որոշումը կարող է թույլ տալ նկարագրել «կոնցենտրացիա-էֆեկտ» կախվածությունը։ Դեղապատրաստուկի էքսպոզիցիայի ճշգրտումը կարող է իրականացվել պացիենտի՝ դեղապատրաստուկի կիրառման նկատմամբ հակվածության մասին հավաստի տվյալների հիման վրա։ Նշված բոլոր դեպքերում անհրաժեշտ է միշտ հաշվի առնել աղավաղող էֆեկտները, այսինքն՝ այնպիսի գործոնների առկայությունը, որոնք միաժամանակ աղավաղում են վերահաշվարկված դեղաչափն ու էֆեկտը, արյան մեջ կոնցենտրացիան ու էֆեկտը, կամ պացիենտի հակվածությունը դեղապատրաստուկի նկատմամբ և այդ դեղապատրաստուկի էֆեկտը և այլն։

67. «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալներն անհրաժեշտ է վերլուծել այն ենթախմբերում տարբերությունների մասով, որոնք բաժանված են ըստ այնպիսի ժողովրդագրական բնութագրերի, ինչպիսիք են տարիքը, սեռը կամ ռասան։ Այդ նպատակով անհրաժեշտ է տեղյակ լինել նշված խմբերի միջև դեղակինետիկ տարբերությունների առկայությանը (օրինակ՝ նյութափոխանակության տարբերությունների, մարմնակազմի կամ կառուցվածքի տարբերությունների հետևանքով և այլն)։

68. Չնայած «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալների առկայության անհրաժեշտությանը՝ դեղապատրաստուկի գրանցումն առաջին հերթին իրականացվում է՝ կախված դեղապատրաստուկի հաստատված արդյունավետության տեսակից և աստիճանից։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին ներկայացված տվյալների բազայում թերությունները (դրանց առկայության դեպքում) կարող են վերացվել հետգրանցումային հետազոտությունների շրջանակներում։ Պացիենտների հատուկ պոպուլյացիաներում ցանկալի դեղաբանական (թերապևտիկ) էֆեկտների, երկարաժամկետ կիրառման մասին տվյալների, հնարավոր դեղային փոխազդեցությունների, «դեղ-հիվանդություն» փոխազդեցությունների գնահատման համար անհրաժեշտ է ներկայացնել «դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին ինֆորմատիվ տվյալներ։ «Դեղաչափ-էֆեկտ» կախվածության մասին տվյալների տրամադրումը կարող է հետաձգվել միչև հետգրանցումային շրջանը՝ պայմանով, որ դեղապատրաստուկն ունի չափազանց բարձր արդյունավետություն, կլինիկական պրակտիկայում դրա շտապ ներդրման անհրաժեշտություն կամ տոքսիկ էֆեկտների առաջացման շատ ցածր հաճախականություն։