ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎԻ ԿՈԼԵԳԻԱՅԻ ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆԸ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԻ ԸՆԴՀԱՆՈՒՐ ՀԱՐՑԵՐԻ ՄԱՍԻՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ
ԿՈԼԵԳԻԱ

17 հուլիսի 2018 թվականի

թիվ 11

քաղ. Մոսկվա

ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԻ ԸՆԴՀԱՆՈՒՐ ՀԱՐՑԵՐԻ ՄԱՍԻՆ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան, «Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին և «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 3-րդ կետին համապատասխան,

Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների օրենսդրությամբ սահմանված՝ կլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը ներկայացվող պահանջները ներդաշնակեցնելու նպատակով,

Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններին հանձնարարում է՝ Եվրասիական տնտեսական միության պաշտոնական կայքում սույն հանձնարարականի հրապարակման օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններն անցկացնելիս՝ Բժշկական կիրառության դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների համաձայն դրանք գրանցելու համար և դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեները նշված կանոններին համապատասխանեցնելիս կիրառել Կլինիկական հետազոտությունների ընդհանուր հարցերի վերաբերյալ ձեռնարկը՝ համաձայն հավելվածի:

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ`

Տ. Սարգսյան

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական  հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի հուլիսի 17-ի թիվ 11 հանձնարարականի

ՁԵՌՆԱՐԿ

կլինիկական հետազոտությունների ընդհանուր հարցերի մասին

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Սույն ձեռնարկի նպատակներն են՝

նկարագրել որպես սուբյեկտ մարդու մասնակցությամբ՝ դեղապատրաստուկների առանձին կլինիկական հետազոտությունների անցկացման սկզբունքները և մոտեցումները (այսուհետ՝ կլինիկական հետազոտություններ) և ընդհանուր առմամբ նոր դեղապատրաստուկների մշակման ռազմավարությունները.

աջակցել փորձաքննությանը և երրորդ երկրների հետազոտական կենտրոններում անցկացված կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների ճանաչմանը՝ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման ընդհանուր սկզբունքների, ընդհանուր մոտեցումների միասնական ընկալմանն օժանդակելու և համապատասխան եզրույթներ սահմանելու միջոցով:

2. Սույն ձեռնարկում սահմանված՝ կլինիկական հետազոտությունների սկզբունքները կիրառելի են նաև այլ կլինիկական հետազոտությունների համար (օրինակ՝ ռադիոթերապիայի, հոգեբուժության, վիրաբուժության, բժշկական արտադրատեսակների կլինիկական հետազոտությունների և բժշկության այլընտրանքային մեթոդների ոլորտում):

II. Ընդհանուր սկզբունքները

1. Կլինիկական հետազոտությունների սուբյեկտների պաշտպանությունը

3. Կլինիկական հետազոտությունների սուբյեկտների անվտանգությանն առնչվող կլինիկական հետազոտությունների անցկացման սկզբունքներն ու մոտեցումներն արտացոլված են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 79 որոշմամբ հաստատված՝ «Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոնների» մեջ (այսուհետ՝ Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններ), համապատասխանում են Համաշխարհային բժշկական ասոցիացիայի XVIII գլխավոր ասամբլեայի՝ 1964 թվականին ընդունված Հելսինկյան հռչակագրի էթիկայի սկզբունքներին և պետք է պահպանվեն բոլոր կլինիկական հետազոտություններն անցկացնելիս:

Սույն ձեռնարկում օգտագործվող հասկացությունները կիրառվում են Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններով սահմանված իմաստներով:

4. Նախքան կլինիկական հետազոտությունն անցկացնելը կլինիկական հետազոտությունների նշանակման համար պատասխանատուն Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետության լիազորված մարմին է ներկայացնում նախակլինիկական կամ նախկինում անցկացված կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները, որոնցով հաստատվում է պլանավորվող կլինիկական հետազոտության անվտանգությունը: Կենդանիների վրա անցկացվող այն դեղաբանական և թունաբանական հետազոտությունների նպատակը և ժամկետները, որոնք անհրաժեշտ են տրված տևողությամբ կլինիկական հետազոտությունն սկսելու համար, ուսումնասիրվում են անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի (այսուհետ՝ Հանձնաժողով) կողմից հաստատվող ձեռնարկում՝ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակով: Կենսաբանական պատրաստուկների մասով այդպիսի հետազոտությունների դերը նկարագրված է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 5.3 գլխում:

5. Դեղապատրաստուկի մշակման ընթացքում անհրաժեշտ է ուսումնասիրել նոր առաջացող թունաբանական և կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները՝ կլինիկական հետազոտությունների սուբյեկտների համար անվտանգության տեսանկյունից: Ստացված արդյունքների հիման վրա կլինիկական հետազոտությունների սուբյեկտների անվտանգության ապահովման նպատակով անհրաժեշտ է ժամանակին և համապատասխան ձևով փոփոխել պլանավորվող և (անհրաժեշտության դեպքում) ժամանակի ընթացիկ պահին անցկացվող կլինիկական հետազոտությունները: Կլինիկական հետազոտությունների սուբյեկտների պաշտպանությունը հետազոտողի, հովանավորի և կազմակերպության փորձագիտական խորհրդի (էթիկայի հարցերով անկախ կոմիտե) ընդհանուր պարտականությունն է: Նշված կողմերի պարտականություններն արտացոլված են Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններում:

2. Դիզայնի և վերլուծության նկատմամբ գիտական մոտեցումը

6. Դեղապատրաստուկների օպտիմալ մշակման հիմքն է համապատասխան հետազոտություններ անցկացնելիս դեղապատրաստուկների արդյունավետության և անվտանգության մասով հիմնարար հարցերի վերաբերյալ տեղեկատվության (փորձարարական ապացույցների) ստացումը: Յուրաքանչյուր հետազոտության համար անհրաժեշտ է հստակ և միանշանակ նշել հիմնական նպատակը: Դրված նպատակին հասնելու համար կլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել, անցկացնել և վերլուծել գիտական սկզբունքներին համապատասխան, ինչպես նաև հետազոտությունների արդյունքների հիման վրա հարկավոր է պատշաճ կերպով կազմել դրանց մասին հաշվետվություն:

7. Կլինիկական հետազոտությունները դասակարգվում են դրանց անցկացման հերթականությանը համապատասխան՝ դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ընթացքում, կամ, ինչպես նշված է աղյուսակում, դրանց նպատակներին համապատասխան (ներկայացված օրինակները սպառիչ չեն):

Կլինիկական հետազոտությունների դասակարգումը՝ ըստ նպատակների

Հետազոտության տեսակը	Հետազոտության նպատակը	Օրինակներ
Դեղապատրաստուկի դեղաբանական հատկությունների հետազոտություն	Տանելիության գնահատում Դեղակինետիկայի և դեղադինամիկայի որոշումը (նկարագրությունը) Դեղամիջոցի մետաբոլիզմի և դեղային փոխազդեցությունների ուսումնասիրություն Ակտիվության գնահատում	Տարբեր դեղաչափերի տանելիության հետազոտություններ Մեկանգամյա կամ բազմակի ներմուծման դեպքում դեղակինետիկայի և (կամ) դեղադինամիկայի հետազոտություն Դեղային փոխազդեցությունների հետազոտություն
Թերապևտիկ որոնողական հետազոտություն	Որոնողական կիրառումը՝ ըստ նպատակային կիրառման ցուցման Հաջորդող հետազոտությունների համար դեղաչափի ընտրությունը Դիզայնի, վերջնակետերի և հաստատող հետազոտությունների մեթոդաբանության համար սկզբնական տվյալների ստացում	Հստակ որոշված պացիենտների ոչ մեծ խմբում ավելի վաղ անցկացված՝ համեմատաբար կարճ տևողությամբ հետազոտությունները՝ սուրոգատ կամ դեղաբանական կետերի կամ կլինիկական ցուցանիշների օգտագործմամբ «Դեղաչափ-արդյունք» որոնողական հետազոտություններ
Թերապևտիկ հաստատող հետազոտություն	Արդյունավետության հաստատում (ապացույց) Անվտանգության պրոֆիլի որոշում Գրանցումը հիմնավորելու նպատակով օգուտ-ռիսկ հարաբերակցության գնահատման համար անհրաժեշտ տվյալների ստացում «Դեղաչափ-արդյունք» կախվածության որոշում	Արդյունավետությունը որոշելու նպատակով համապատասխան և խիստ հսկվող հետազոտություններ «Դեղաչափ-արդյունք» կախվածության պատահական բաշխված զուգահեռ հետազոտություններ Կլինիկական անվտանգության հետազոտություններ Հիվանդացության (մահացության) հետազոտություններ Մեծ «պարզ» հետազոտություններ
Թերապևտիկ կիրառման ուսումնասիրություն	Օգուտ-ռիսկ հարաբերակցության հստակեցման նպատակով լրացուցիչ տվյալների ստացում՝ ամբողջ պոպուլյացիայի, դրա առանձին խմբերի և (կամ) շրջակա միջավայրի համար Ոչ հաճախ հանդիպող անցանկալի ռեակցիաների բացահայտում Դեղաչափման ռեժիմի օպտիմալացում	Համեմատական հետազոտություններ Համեմատական արդյունավետության հետազոտություններ Հիվանդացության և մահացության հետազոտություններ Լրացուցիչ վերջնակետերի հետազոտություններ Մեծ «պարզ» հետազոտություններ Դեղատնտեսական հետազոտություններ

Հաջորդաբար անցկացվող՝ դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտությունների հիմնարար սկզբունք է համարվում նախորդ հետազոտությունների արդյունքների ազդեցությունը հաջորդող հետազոտությունների պլանավորման վրա: Առաջացող նոր տվյալներով ոչ հաճախ են պահանջվում դեղապատրաստուկների մշակման ռազմավարության փոփոխություններ (օրինակ՝ թերապևտիկ հաստատող հետազոտության արդյունքներով կարող են պահանջվել դեղապատրաստուկի դեղաբանական հատկությունների լրացուցիչ կլինիկական հետազոտություններ՝ մարդու մասնակցությամբ):

8. Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոնների և Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ կլինիկական տվյալների ընդունելիության վրա ազդող էթնիկական գործոնների գնահատման ձեռնարկի պահանջները պահպանելու դեպքում երրորդ երկրների հետազոտական կենտրոններում ստացված կլինիկական տվյալների առկայությունը թույլ է տալիս հրաժարվել Եվրասիական տնտեսական միությունում այդպիսի տվյալները կրկնակի ստանալուց:

III. Կլինիկական հետազոտությունների և կլինիկական հետազոտությունների առանձին բաղադրիչների պլանավորման նկատմամբ սկզբունքները և մոտեցումները

1. Կլինիկական հետազոտությունների և կլինիկական հետազոտությունների առանձին բաղադրիչների պլանավորման հարցերը՝ դեղապատրաստուկները մշակելիս

Նախակլինիկական հետազոտությունները

9. Կլինիկական հետազոտությունները հետագայում անցկացնելու նպատակով նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման ծավալը և ժամկետները որոշելիս կարևոր են համարվում՝

ա) կիրառման տևողությունը և կուրսի պլանավորվող դեղաչափն առանձին պացիենտների շրջանում.

բ) դեղապատրաստուկի հատկությունները կամ ծագումը (օրինակ՝ կիսադուրսբերման տևական ժամանակահատված, կենսատեխնոլոգիական պատրաստուկներ).

գ) բուժման նպատակ հանդիսացող հիվանդությունը կամ վիճակը.

դ) պացիենտների հատուկ խմբերում (օրինակ՝ մանկածնության պոտենցիալով կանայք) դեղապատրաստուկների կիրառումը.

ե) ներմուծման ուղին:

10. Նախակլինիկական (թունաբանական, դեղաբանական և դեղակինետիկական) հետազոտությունների մասին տեղեկությունները կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու նպատակով ներկայացված են անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկում՝ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման համար, և Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 5.3 գլխում:

Անվտանգության հետազոտությունները

11. Մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող կլինիկական հետազոտությունների դեղաչափի մեծությունն անհրաժեշտ է որոշել նախնական նախակլինիկական դեղաբանական, դեղակինետիկական և թունաբանական հետազոտությունների մանրակրկիտ վերլուծության միջոցով՝ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկին համապատասխան: Վաղ նախակլինիկական հետազոտություններում սկզբնական դեղաչափի ընտրության համար անհրաժեշտ է ստանալ տվյալների բավարար ծավալ և սահմանել այդ դեղաչափի կիրառման անվտանգ տևողությունը, ինչպես նաև ստանալ տեղեկություններ՝ նոր դեղապատրաստուկի ֆիզիոլոգիական և թունաբանական էֆեկտների մասին:

Դեղաբանական և դեղակինետիկական հետազոտությունները

12. Մշակման ելակետը, ուղղությունը և դեղապատրաստուկի կլինիկական ուսումնասիրությունը որոշվում են նախակլինիկական դեղաբանական և դեղակինետիկական հատկությունների պրոֆիլով, որը ներառում է հետևյալ տեղեկությունները՝

ա) գլխավոր էֆեկտների դեղաբանական հիմք (ազդեցության մեխանիզմ).

բ) «դեղաչափ-արդյունք» ու «կոնցենտրացիա-արդյունք» կախվածություն և ազդեցության տևողություն.

գ) կլինիկական հնարավոր ներմուծման ուղիների ուսումնասիրություն.

դ) ընդհանուր դեղաբանության, ներառյալ՝ օրգանների հիմնական համակարգերի և ֆիզիոլոգիական ռեակցիաների վրա ազդող դեղաբանական էֆեկտների մասին համակարգված տվյալներ.

ե) աբսորբման, բաշխման, մետաբոլիզմի և դուրսբերման հետազոտություններ:

Հետազոտվող դեղապատրաստուկների որակը և քանակը

13. Անհրաժեշտ է պատշաճ կերպով սահմանել կլինիկական հետազոտություններում կիրառվող դեղապատրաստուկների բնութագրերը, ներառյալ (եթե կիրառելի է)՝ կենսամատչելիության մասին տեղեկությունները: Դեղապատրաստուկի բաղադրությունը պետք է համապատասխանի դրա կլինիկական մշակման փուլին: Դեղապատրաստուկի քանակը պետք է լինի բավարար՝ դեղաչափերի ընդգրկույթի ուսումնասիրմանն ուղղված հաջորդական հետազոտություններում փորձարկելու համար: Մշակման ընթացքում ուսումնասիրման կարող են ենթարկվել դեղապատրաստուկի տարբեր բաղադրություններ:

14. Դեղապատրաստուկի բաղադրությունների միջև կենսահամարժեքության հետազոտություններով կամ այլ եղանակներով սահմանված փոխադարձ կապերն անհրաժեշտ են դեղապատրաստուկների մշակման ամբողջ ծրագրի ընթացքում անցկացված կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները մեկնաբանելիս:

Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման փուլերը

15. Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակումը հաճախ նկարագրում են որպես չորս փուլերից բաղկացած գործընթաց (մշակման I-IV փուլեր): Մշակման փուլը ոչ միշտ է համարվում կլինիկական հետազոտությունների դասակարգման համար բավարար հիմնավորում, քանի որ հետազոտության այս կամ այն տեսակը կարող է անցկացվել մի քանի փուլերի շրջանակներում: Դրա հետ կապված՝ առաջարկվում է օգտագործել սույն ձեռնարկի II բաժնի 2-րդ ենթաբաժնում նկարագրված՝ հետազոտության նպատակների վրա հիմնված դասակարգումը: «Փուլ» հասկացությունը հարկավոր է դիտարկել որպես դեղապատրաստուկի մշակման գործընթացի բնութագիր, այլ ոչ թե դրան ներկայացվող պահանջների ժողովածու: Բացի այդ, փուլերը չեն ենթադրում հետազոտությունների խիստ հաջորդականություն, քանի որ որոշ դեղապատրաստուկների համար խիստ հաջորդականության տեսքով մշակման պլանը հարմար չէ կամ համարվում է ոչ պարտադիր: Օրինակ՝ մարդու մասնակցությամբ դեղապատրաստուկների դեղաբանական հատկությունների հետազոտությունները սովորաբար անցկացվում են մշակման I փուլում, դրանցից շատերն իրականացվում են նաև մնացած երեք փուլերի շրջանակներում և դրա հետ մեկտեղ հետազոտողի կողմից կարող են նշվել որպես մշակման I փուլ: Դեղապատրաստուկի ուսումնասիրման գործընթացի դասակարգումների միջև փոխադարձ կապն ըստ նպատակների և փուլերի ներկայացված է նկարում:

Նկ. Մշակման փուլերի և հետազոտությունների տեսակների միջև համահարաբերությունը*:

_______________________

* Մատրիցային վանդակում ներկայացված է մշակման փուլերի և այն հետազոտությունների տեսակների միջև փոխադարձ կապը՝ ըստ դրանց նպատակի, որոնք կարող են անցկացվել նոր դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման շրջանակներում: Ներկված օղակներով նշված են այն հետազոտությունների տեսակները, որոնք հաճախ անցկացվում են մշակման որոշակի փուլում, չներկված օղակներով նշված են այն հետազոտությունների տեսակները, որոնք հազվադեպ են անցկացվում մշակման նշված փուլում: Յուրաքանչյուր օղակ առանձին հետազոտություն է: Առանձին հետազոտության կառուցվածքը ցույց տալու համար օղակներից մեկից դուրս է գալիս կետավոր գիծ, որը միանում է առանձին հետազոտության փուլերի հաջորդականությունն արտացոլող սյունակի հետ: Վանդակում օղակների բաշխումը վկայում է այն մասին, որ հետազոտության տեսակը ոչ ամբողջությամբ է համապատասխանում մշակման փուլին:

16. Դեղապատրաստուկի մշակումը պետք է լինի տրամաբանական փուլային գործընթաց, որում ոչ մեծ թվով սուբյեկտների մասնակցությամբ նախկինում անցկացված կլինիկական հետազոտությունների արդյունքներն օգտագործվում են ավելի խոշոր, լավ մտածված հետազոտությունները հիմնավորելու և պլանավորելու համար: Նոր դեղապատրաստուկն արդյունավետ մշակելու նպատակով անհրաժեշտ է վաղ փուլերում սահմանել դրանց բնութագրերը և, հիմնվելով սահմանված պրոֆիլի վրա, կազմել ուսումնասիրման հետագա պլանը:

17. Ըստ սկզբնական հետազոտությունների արդյունքների՝ ստանում են կարճաժամկետ անվտանգության և տանելիության մասին առաջին տեղեկությունները, ինչպես նաև դեղադինամիկական և դեղակինետիկական հատկությունների մասին տեղեկությունները, որոնք անհրաժեշտ են դեղաչափերի օպտիմալ ընդգրկույթն ու թերապևտիկ որոնողական հետազոտությունների շրջանակներում դեղաչափման ռեժիմն ընտրելու համար: Այնուհետև անցկացնում են ավելի խոշոր և երկարատև հաստատող հետազոտություններ պացիենտների ավելի բազմազան պոպուլյացիայի շրջանակներում: Մշակման բոլոր փուլերում՝ սկսած տանելիության վաղ հետազոտություններից և կարճաժամկետ դեղադինամիկական էֆեկտներից և ավարտելով արդյունավետության խոշոր հետազոտություններով, անհրաժեշտ է հետազոտել «դեղաչափ-արդյունք» կախվածությունը: Մշակման ընթացքում ստացված նոր տվյալներով կարող է պահանջվել լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում, որոնք, որպես կանոն, ավելի վաղ փուլերի մասն են կազմում: Օրինակ՝ ավելի ուշ անցկացված հետազոտությունների արդյունքներով ստացված՝ արյան մեջ կոնցենտրացիայի մասին տեղեկությունները կարող են պահանջել դեղային փոխազդեցության հետազոտությունների անցկացում, իսկ ոչ ցանկալի ռեակցիաները՝ դեղաչափերի ընտրության հետազոտության և (կամ) լրացուցիչ նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացում: Բացի այդ, կիրառման ներկայացվող նոր ցուցումները հիմնավորելու նպատակով անհրաժեշտ է անցկացնել դեղակինետիկական կամ թերապևտիկ որոնողական հետազոտություններ, որոնք դիտարկվում են որպես մշակման I և II փուլերի հետազոտություններ:

Մշակման I փուլը (հետազոտության ավելի տիպիկ տեսակ. մարդու մասնակցությամբ դեղապատրաստուկի դեղաբանական հետազոտություն)

18. Մշակման I փուլն սկսվում է մարդուն նոր հետազոտվող պատրաստուկն առաջին անգամ ներմուծելուց:

19. Չնայած այն նրան, որ դեղապատրաստուկի՝ մարդու մասնակցությամբ դեղաբանական հատկությունների հետազոտությունները, որպես կանոն, համարվում են մշակման I փուլի հետազոտություններ, դրանց անցկացումը կարող է պահանջվել դեղապատրաստուկի մշակման ավելի ուշ փուլերում: Մշակման տվյալ փուլի հետազոտությունները սովորաբար հետապնդում են ոչ թերապևտիկ նպատակներ, դրանք կարող են անցկացվել առողջ կամավորների կամ պացիենտների որոշակի խմբերում (օրինակ՝ թեթև զարկերակային հիպերտենզիայով պացիենտներ): Հնարավոր բարձր թունայնության դեղապատրաստուկները (օրինակ՝ ցիտոտոքսիկ) սովորաբար հետազոտում են միայն պացիենտների մասնակցությամբ (այսինքն՝ առանց հետազոտության առողջ սուբյեկտների մասնակցության): Մշակման այդ փուլում հետազոտությունները կարող են լինել բաց, ըստ սկզբնական պարամետրերի՝ վերահսկելի, կամ արդյունքների հուսալիությունը բարձրացնելու համար՝ պատահական բաշխված և կույր մեթոդով անցկացվող:

20. Մշակման I փուլի հետազոտություններով սովորաբար լուծվում են հետևյալ խնդիրներից մեկը կամ մի քանիսը.

ա) սկզբնական անվտանգության և տանելիության գնահատում: Նոր հետազոտվող դեղապատրաստուկի առաջին և հետագա ներմուծումները մարդուն կատարվում են, որպես կանոն, հետագա կլինիկական հետազոտությունների համար նախատեսված՝ դեղաչափերի որոշակի ընդգրկույթի տանելիությունը որոշելու, ինչպես նաև ակնկալվող ոչ ցանկալի ռեակցիաների բնույթը որոշելու նպատակով: Այդ հետազոտությունները, որպես կանոն, նախատեսում են ինչպես մեկանգամյա, այնպես էլ բազմակի ներմուծումներ.

բ) դեղակինետիկայի գնահատում: Դեղապատրաստուկի աբսորբման, բաշխման, մետաբոլիզմի և դուրսբերման ուսումնասիրումը շարունակվում է մշակման ողջ ընթացքում: Սակայն դրանց բնութագրերի նախնական որոշումը համարվում է մշակման I փուլի կարևոր նպատակ: Դեղակինետիկան գնահատում են ինքնուրույն հետազոտություններով կամ արդյունավետության, անվտանգության և տանելիության հետազոտությունների շրջանակներում: Դեղակինետիկական հետազոտություններն ունեն հատուկ նշանակություն դեղապատրաստուկի քլիրենսը, ելակետային միացության կամ դրա մետաբոլիտների հնարավոր կումուլյացիայի գնահատումը, ինչպես նաև հնարավոր դեղային փոխազդեցություններն ուսումնասիրելիս: Կոնկրետ տվյալներ ստանալու նպատակով որոշ դեղակինետիկական հետազոտություններ սովորաբար անցկացնում են ավելի ուշ փուլերում: Ներքին ընդունման համար շատ դեղապատրաստուկների համար, հատկապես մոդիֆիկացված ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների համար, անհրաժեշտ է ուսումնասիրել սննդի ընդունման ազդեցությունը կենսամատչելիության վրա: Անհրաժեշտ է նախատեսել պացիենտների հատուկ խմբերում (օրինակ՝ երիկամային կամ լյարդի անբավարարությամբ պացիենտներ, տարեց անձինք, երեխաներ, կանայք և էթնիկ խմբեր) դեղակինետիկական հատկությունների հետազոտություն: Դեղապատրաստուկների մեծամասնության համար անհրաժեշտ են դեղային փոխազդեցությունների հետազոտություններ: Այդպիսի հետազոտությունները, որպես կանոն, անցկացնում են ավելի ուշ փուլերում, սակայն մետաբոլիզմի և կենդանիների վրա հնարավոր փոխազդեցությունների ու in vitro հետազոտությունների արդյունքները կարող են նպաստել այդպիսի հետազոտությունների ավելի վաղ անցկացմանը.

գ) դեղադինամիկայի գնահատում: Դեղապատրաստուկով և հետազոտվող վերջնակետերով պայմանավորված՝ դեղադինամիկական հետազոտություններն ու «կոնցենտրացիա-արդյունք» կախվածության հետազոտությունները (դեղակինետիկական հետազոտություններ, դեղադինամիկական հետազոտություններ) կարող են անցկացվել առողջ կամավորների կամ հետազոտվող հիվանդությամբ պացիենտների մասնակցությամբ: Համապատասխան չափորոշիչների առկայության դեպքում այդպիսի պացիենտներից ստացված դեղադինամիկական հետազոտությունների տվյալները կարող են համարվել ակտիվության և հնարավոր արդյունավետության նախնական գնահատական ու կարող են նպաստել դեղապատրաստուկի դեղաչափի ու դեղաչափման ռեժիմի ընտրությանն ավելի ուշ անցկացվող հետազոտություններում.

դ) դեղապատրաստուկի ակտիվության նախնական որոշում: Կլինիկական հետազոտությունների այդ տեսակի պլանավորման ժամանակ դեղապատրաստուկի ակտիվության ու հնարավոր թերապևտիկ օգուտի նախնական ուսումնասիրությունը մշակման I փուլի շրջանակներում կարող է դիտարկվել որպես երկրորդական նպատակ: Այդպիսի հետազոտությունները, որպես կանոն, անցկացվում են ավելի ուշ փուլերում, սակայն դրանք կարող են լինել տեղին, եթե դեղապատրաստուկի ակտիվությունը դրա կարճաժամկետ կիրառման դեպքում պացիենտների շրջանում հեշտությամբ ենթարկվում է չափման:

Մշակման II փուլը (հետազոտության առավել տիպիկ տեսակ՝ թերապևտիկ որոնողական)

21. Այն հետազոտությունների անցկացման նախաձեռնությունը, որոնց հիմնական նպատակը պացիենտների շրջանում դեղապատրաստուկի թերապևտիկ արդյունավետության բացահայտումն է, որպես կանոն, համարվում է մշակման II փուլի սկիզբ:

22. Սկզբնական թերապևտիկ որոնողական հետազոտությունների դիզայնը կարող է լինել տարբեր, ներառյալ՝ զուգահեռ հսկողությունը և սկզբնական արժեքների հետ համեմատումը: Հետագայում դեղապատրաստուկի արդյունավետության գնահատման և անվտանգության նպատակներով որոշակի թերապևտիկ ցուցման դեպքում անցկացնում են պատահական բաշխված՝ զուգահեռ վերահսկելի հետազոտություններ: Մշակման II փուլի հետազոտությունները սովորաբար անցկացնում են մանրակրկիտ ուսումնասիրման ենթակա՝ հարաբերական միատեսակ պոպուլյացիայի ձևավորմանն ուղղված խիստ չափորոշիչներով ընտրված պացիենտների շրջանում:

23. Մշակման II փուլի կարևոր նպատակն է դեղաչափի ու դեղաչափման ռեժիմի որոշումը՝ մշակման III փուլի հետազոտությունների համար: «Դեղաչափ-արդյունք» կախվածության մասին տվյալների նախնական գնահատման նպատակով այդ փուլի սկզբնական հետազոտություններում հաճախ օգտագործվում են դեղաչափի էսկալացիան նախատեսող դիզայններ: Հաջորդող հետազոտություններում, օգտագործելով «դեղաչափ-արդյունք» զուգահեռ դիզայնը, հաստատվում է «դեղաչափ-արդյունք» կախվածությունը՝ ըստ ուսումնասիրվող կիրառման ցուցումի (այդպիսի հետազոտությունները թույլատրվում է հետաձգել մինչև մշակման III փուլ): «Դեղաչափ-արդյունք» կախվածության հաստատող հետազոտությունները կարելի է անցկացնել ինչպես մշակման II փուլի շրջանակներում, այնպես էլ հետաձգել մինչև մշակման III փուլը: Մշակման II փուլում օգտագործվող դեղաչափերը, որպես կանոն, ցածր են մշակման I փուլի շրջանակներում ուսումնասիրված բարձր դեղաչափերից:

24. Մշակման II փուլի կլինիկական հետազոտությունների լրացուցիչ նպատակը կարող է լինել հնարավոր վերջնակետերի, թերապևտիկ ռեժիմի (ներառյալ՝ ուղեկցող դեղապատրաստուկները) և պացիենտների նպատակային պոպուլյացիայի որոշումը (օրինակ՝ հիվանդության թեթև կամ ծանր ընթացք)՝ մշակման II և III փուլերի հաջորդող հետազոտությունների համար: Դրան կարելի է հասնել որոնողական վերլուծության, տվյալների ենթաբազմության հետազոտության և հետազոտության մեջ վերջնակետերի բազմությունը ներառելու միջոցով:

Մշակման III փուլ (հետազոտության առավել տիպիկ տեսակ՝ հաստատող թերապևտիկ)

25. Այն հետազոտությունների անցկացման նախաձեռնությունը, որի հիմնական նպատակը թերապևտիկ օգուտի հաստատումն է, որպես կանոն, համարվում է մշակման III փուլի սկիզբ:

26. Մշակման III փուլի հետազոտությունների դիզայնն ուղղված է մշակման II փուլի շրջանակներում ստացված այն նախնական տվյալների հաստատմանը, որոնք վկայում են, որ դեղապատրաստուկն արդյունավետ և անվտանգ է նպատակային պոպուլյացիայի սուբյեկտների շրջանում կիրառելու համար՝ ըստ հետազոտվող ցուցման։ Այդ հետազոտությունների նպատակը գրանցման համար բավարար տվյալների ստացումն է։ Մշակման III փուլի հետազոտությունների ժամանակ լրացուցիչ հետազոտում են «դեղաչափ-արդյունք» կախվածությունը, պացիենտների տարբեր խմբերում դեղապատրաստուկի կիրառման հնարավորությունը՝ հիվանդության տարբեր փուլերում կամ այլ դեղապատրաստուկների հետ համակցությամբ։

27. Երկարատև կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկներն ուսումնասիրվում են երկարաժամկետ հետազոտությունների շրջանակներում, որոնք, որպես կանոն, մշակման III փուլի հետազոտություններ են, սակայն այդ հետազոտությունները թույլատրվում է սկսել մշակման II փուլում։ Երկարատև կիրառման և տարեց անձանց համար նախատեսված դեղապատրաստուկների կլինիկական անվտանգությանը ներկայացվող ընդհանուր պահանջները ներկայացված են կյանքին չսպառնացող վիճակների երկարատև բուժման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների կլինիկական անվտանգությունը գնահատելու համար անհրաժեշտ պոպուլյացիայում էքսպոզիցիայի մեծության վերաբերյալ հանձնարարականներում՝ համաձայն հավելվածի, և Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ հատուկ խմբերում (տարեց պացիենտներ) կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելու վերաբերյալ ձեռնարկում։ Մշակման III փուլի հետազոտություններով ավարտվում է դեղապատրաստուկի կիրառման վերաբերյալ պատշաճ հանձնարարականներ (դեղապատրաստուկի մասին պաշտոնական տեղեկատվություն) կազմելու համար անհրաժեշտ տեղեկությունների հավաքումը։

Մշակման IV փուլ (տարբեր հետազոտություններ՝ թերապևտիկ կիրառում)

28. Դեղապատրաստուկի գրանցումից հետո սկսվում է մշակման IV փուլը: Այն չունի արդյունավետության և անվտանգության հաստատման, ինչպես նաև դեղաչափերի ընտրության նպատակ։

29. Մշակման IV փուլում հնարավոր է գրանցումից հետո անցկացվող և հավանության արժանացած՝ կիրառման ցուցումներին առնչվող ցանկացած հետազոտություն (բացի ստանդարտ մշտադիտարկումից)։ Այդ հետազոտություններն անհրաժեշտ չեն գրանցման համար, սակայն պահանջվում են կիրառումն օպտիմալացնելու նպատակով։ Հետազոտությունները կարող են լինել ցանկացած տեսակի, սակայն դրանք պետք է ունենան հիմնավորված գիտական նպատակներ։ Սովորաբար այդպիսի հետազոտություններով նախատեսվում է լրացուցիչ դեղային փոխազդեցությունների ուսումնասիրումը, «դեղաչափ-արդյունք» կախվածության հետազոտությունը և անվտանգության հետազոտությունները, որոնք ուղղված են կիրառման հաստատմանը՝ ըստ հավանության արժանացած ցուցման (օրինակ՝ հիվանդացության ու մահացության ուսումնասիրման մասով հետազոտություններ, համաճարակաբանական հետազոտություններ)։

Գրանցված դեղապատրաստուկի մշակումը՝ ըստ նոր կիրառման

30. Դեղապատրաստուկի սկզբնական գրանցումից հետո թույլատրվում է շարունակել դեղապատրաստուկի մշակումը՝ կիրառման նոր կամ ձևափոխված ցուցումների, դեղաչափման նոր ռեժիմների, ներմուծման նոր ուղիների կամ պացիենտների նոր խմբերի մասնակցությամբ հետազոտություններ անցկացնելու միջոցով։ Նոր դեղաչափերի, դեղաձևերի կամ ազդող նյութերի համակցությունների ուսումնասիրման ժամանակ կարող են պահանջվել մարդու մասնակցությամբ դեղապատրաստուկի դեղաբանական հատկությունների լրացուցիչ հետազոտություններ, որոնք պահանջում են մշակման նոր պլանի կազմում։

31. Մշակման սկզբնական պլանից տվյալների կամ թերապևտիկ կիրառման արդյունքների առկայության դեպքում որոշ հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտություն կարող է չլինել։

Հատուկ ցուցումներ

32. Մի շարք հատուկ հանգամանքների և պացիենտների տարբեր խմբերի նկատմամբ պահանջվում է առանձին ուշադրություն, եթե դրանք դեղապատրաստուկների մշակման պլանի մի մասն են կազմում։

Դեղապատրաստուկի մետաբոլիտների հետազոտությունը

33. Անհրաժեշտ է հայտնաբերել հիմնական ակտիվ մետաբոլիտներն ու մանրամասն ուսումնասիրել դրանց դեղակինետիկան։ Դեղապատրաստուկի մշակման պլանի շրջանակներում մետաբոլիտների հետազոտությունների անցկացման ժամկետները պայմանավորված են առանձին դեղապատրաստուկի բնութագրերով։

Դեղային փոխազդեցությունները

34. Եթե մետաբոլիտների պրոֆիլի, նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքների կամ միանման դեղապատրաստուկների մասին տեղեկությունների հիման վրա ենթադրվում է դեղային փոխազդեցությունների առկայությունը, ապա դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման շրջանակներում խստորեն խորհուրդ է տրվում անցկացնել դեղային փոխազդեցությունների հետազոտություններ։

35. Հաճախ համատեղ նշանակվող դեղապատրաստուկների դեղային փոխազդեցությունների հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել նախակլինիկական և (անհրաժեշտության դեպքում) կլինիկական փուլերի շրջանակներում։ Դա հատուկ նշանակություն ունի այլ դեղապատրաստուկների աբսորբման և մետաբոլիզմի վրա ազդող դեղապատրաստուկների առնչությամբ (հատուկ խմբերում (տարեց պացիենտներ) կլինիկական հետազոտությունների անցկացման ձեռնարկ), ինչպես նաև այն դեղապատրաստուկների առնչությամբ, որոնց մետաբոլիզմի և արտաթորման վրա ազդում են այլ դեղապատրաստուկներ։

Հատուկ պոպուլյացիաները

36. Դեղապատրաստուկի մշակման ընթացքում հաշվառում պահանջող հատուկ հանգամանքների բերումով կամ ընդհանուր պոպուլյացիայի համար դեղաչափի կամ դեղաչափման դեժիմի համեմատ դեղաչափի կամ դեղաչափման ռեժիմի ձևափոխման ակնկալվող անհրաժեշտության հետևանքով պացիենտների որոշ խմբերի համար օգուտ-ռիսկ հարաբերակցությունը որոշելիս կարող է պահանջվել լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում։ Երիկամային և լյարդի անբավարարությամբ պացիենտների շրջանում անցկացվող դեղակինետիկ հետազոտությունները դեղապատրաստուկի խախտված մետաբոլիզմի կամ արտաթորման ազդեցության գնահատման հարցում կարևոր փուլ են։ Տարեց պացիենտների շրջանում կլինիկական հետազոտությունների անցկացման հետ կապված հարցերն ուսումնասիրվում են հատուկ խմբերում (տարեց պացիենտներ) կլինիկական հետազոտությունների անցկացման վերաբերյալ ձեռնարկում, տարբեր էթնիկ խմբերի պացիենտների շրջանում՝ կլինիկական տվյալների ընդունելիության վրա ազդող էթնիկական գործոնների գնահատման վերաբերյալ ձեռնարկում։

37. Պացիենտների հատուկ խմբերում կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու նպատակով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը նկարագրված է դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններ և գրանցում իրականացնելու նպատակով անցկացվող անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների վերաբերյալ ձեռնարկում։

38. Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններին համապատասխան՝ անհրաժեշտ է հատուկ ուշադրություն դարձնել հետազոտության սուբյեկտների խոցելի խմբերի կողմից տեղեկացված համաձայնությանն առնչվող էթիկական ասպեկտներին ու դրանք ապահովող ընթացակարգերին՝

ա) հղիների հետազոտություններ։ Եթե դեղապատրաստուկը նախատեսված չէ հղիության ժամանակ կիրառելու համար, ապա անհրաժեշտ է բացառել հղիների կլինիկական հետազոտությունները։ Եթե դեղապատրաստուկի կիրառման ժամանակահատվածում հայտնաբերվում է հղիություն, ապա բուժումն անհրաժեշտ է չեղարկել (այդպիսի չեղարկման անվտանգության դեպքում)։ Անհրաժեշտ է հետագա հսկողություն սահմանել հղիության ընթացքի, պտղի և երեխայի նկատմամբ։ Եթե դեղապատրաստուկը նախատեսված է հղիության ժամանակ կիրառելու համար, ապա հղիության ընթացքի, պտղի և երեխայի նկատմամբ հսկողության անհրաժեշտությունը պահպանվում է.

բ) կրծքով կերակրողների հետազոտություններ։ Անհրաժեշտ է (ըստ հնարավորության) ուսումնասիրել դեղապատրաստուկի կամ դրա մետաբոլիտների ներթափանցումը կրծքի կաթի մեջ։ Եթե կրծքով կերակրողները մասնակցում են կլինիկական հետազոտություններին, ապա անհրաժեշտ է երեխաների նկատմամբ սահմանել հսկողություն՝ նրանց վրա պատրաստուկի ազդեցության մասով.

գ) երեխաների հետազոտություններ։ Անհրաժեշտ հետազոտությունների ծավալը պայմանավորված է պատրաստուկի մասին և մեծահասակներից ու այլ տարիքային խմբերի երեխաներից ստացված տվյալների արտարկման հնարավորության մասին ընթացիկ գիտելիքներով։ Որոշ դեղապատրաստուկների կիրառումը թույլատրելի է ուսումնասիրել երեխաների շրջանում՝ սկսած մշակման վաղ փուլերից (դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններ և գրանցում իրականացնելու նպատակով անցկացվող անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների վերաբերյալ ձեռնարկ):

39. Եթե դեղապատրաստուկը պլանավորվում է երեխաների կողմից կիրառվելու համար, ապա համապատասխան տարիքային խմբերում անհրաժեշտ է կատարել դրա գնահատումը։ Եթե կլինիկական մշակմամբ նախատեսված են երեխաների հետազոտություններ, ապա այդ դեղապատրաստուկի կիրառման ուսումնասիրումը նպատակահարմար է սկսել ավագ տարիքի երեխաների շրջանում՝ այնուհետև այն տարածելով կրտսեր տարիքային խմբերի վրա, ներառյալ՝ մանուկները։

2. Կլինիկական հետազոտությունների անցկացման սկզբունքները դեղապատրաստուկները մշակելիս

40. Կլինիկական հետազոտության նպատակները, դիզայնը, անցկացումը պլանավորելիս և դրա վերաբերյալ հաշվետվություն նախապատրաստելիս, ինչպես նաև այդ հաշվետվությունը վերլուծելիս անհրաժեշտ է առաջնորդվել ստորև նկարագրված սկզբունքներով։ Կլինիկական հետազոտությունն սկսելուց առաջ դրա յուրաքանչյուր մասն անհրաժեշտ է նկարագրել արձանագրության մեջ, ինչպես այն նշված է Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններում։

Նպատակները

41. Անհրաժեշտ է հստակ նկարագրել հետազոտության նպատակը։ Հետազոտության նպատակներ կարող են համարվել դեղապատրաստուկների անվտանգության և (կամ) արդյունավետության բնութագրերի որոնողական կամ հաստատող որոշումը և (կամ) դեղակինետիկ պարամետրերի ու դեղաբանական, ֆիզիոլոգիական կամ կենսաքիմիական հատկությունների գնահատումը։

Դիզայնը

42. Պահանջվող տեղեկություններն ստանալու համար անհրաժեշտ է ընտրել հետազոտության համապատասխան դիզայնը (օրինակ՝ զուգահեռ, խաչաձև, գործոնային դիզայն, դեղաչափի էսկալացիա կամ «դեղաչափ-արդյունք» կախվածություն)՝ Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ դեղապատրաստուկների դեղաչափի ընտրության վերաբերյալ ձեռնարկին, կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկին, կլինիկական հետազոտություններում վերահսկման խմբի ընտրության սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկին և Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններին համապատասխան։

43. Դրված նպատակին հասնելու համար անհրաժեշտ է օգտագործել համեմատման համապատասխան մեթոդներ և հետազոտության մեջ ընդգրկել բավարար թվով սուբյեկտներ։ Անհրաժեշտ է հստակ նկարագրել առաջնային և երկրորդային վերջնակետերը, ինչպես նաև դրանց վերլուծության պլանը՝ կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկին համապատասխան։ Անհրաժեշտ է նկարագրել կլինիկական սիմպտոմատիկայի ու լաբորատոր տվյալների փոփոխման վրա հիմնված՝ անցանկալի ռեակցիաների նկատմամբ հսկողության մեթոդները (Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոնների թիվ 1 հավելված)։ Արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նկարագրել բուժումը վաղաժամկետ դադարեցրած պացիենտների նկատմամբ հետագա հսկողության ընթացակարգերը։

Հետազոտության սուբյեկտների ընտրությունը

44. Դեղապատրաստուկի մշակման վաղ փուլի համար սուբյեկտների հետազոտվող պոպուլյացիան ընտրելիս (օրինակ՝ առողջ կամավորներ, չարորակ նորագոյացություններով պացիենտներ և այլ հատուկ խմբեր) անհրաժեշտ է հաշվի առնել մշակման փուլն ու կիրառման հետազոտվող ցուցումը, ինչպես նաև նախակլինիկական և նախկինում անցկացված կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները։ Պացիենտների կամ առողջ կամավորների խմբերի հետերոգենության նվազեցման նպատակով վաղ հետազոտություններում թույլատրվում է սահմանել ընտրության խիստ չափորոշիչներ, սակայն մշակումը շարունակելուն զուգընթաց նպատակային պոպուլյացիայի պատշաճ արտացոլման նպատակով անհրաժեշտ է ընդլայնել հետազոտվող պոպուլյացիան։

45. Պայմանավորված դեղապատրաստուկի մշակման փուլով և դրա անվտանգության վերաբերյալ կասկածների աստիճանով՝ կարող է առաջանալ սուբյեկտների նկատմամբ մանրազնին հսկողության պայմաններում, այսինքն՝ ստացիոնարում հետազոտություն անցկացնելու անհրաժեշտություն։

46. Սուբյեկտների՝ միաժամանակ մեկից ավելի կլինիկական հետազոտություններին մասնակցելու անթույլատրելիությունն ընդհանուր սկզբունք է, սակայն կարող են լինել հիմնավորված բացառություններ։ Չի թույլատրվում կլինիկական հետազոտություններում սուբյեկտների կրկնակի ընդգրկումն առանց բուժման ընթացքի այնպիսի ընդմիջման, որը բավարար է պատշաճ անվտանգությունն ապահովելու և տեղափոխման էֆեկտները բացառելու համար։

47. Կլինիկական հետազոտություններին մասնակցելու համար մանկածնության պոտենցիալ ունեցող կանայք, որպես կանոն, պետք է կիրառեն հուսալի հակաբեղմնավորման մեթոդներ (դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտություններ և գրանցում իրականացնելու նպատակով անցկացվող անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկ)։

48. Կլինիկական հետազոտություններին մասնակցող արական սեռի սուբյեկտների առնչությամբ անհրաժեշտ է ուսումնասիրել դեղապատրաստուկի էքսպոզիցիայի հնարավոր վտանգը նրանց սեռական զուգընկերների և ապագա սերնդի համար։ Ցուցումների առկայության դեպքում (օրինակ՝ վերարտադրողական համակարգի համար հնարավոր մուտագեն կամ թունավոր դեղապատրաստուկների հետազոտություններ) անհրաժեշտ է նախատեսել հուսալի հակաբեղմնավորման մեթոդների կիրառումը։

Վերահսկման խմբերի ընտրությունը

49. Հետազոտություններում անհրաժեշտ է ընդգրկել պատշաճ վերահսկման խմբեր։ Համեմատումներն իրականացվում են պլացեբոյով, բուժման բացակայությամբ, ակտիվ հսկողությամբ կամ հետազոտվող դեղապատրաստուկի այլ դեղաչափերով: Համեմատության մեթոդի ընտրությունը պայմանավորված է նաև հետազոտության նպատակով (կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկ, կլինիկական հետազոտություններում վերահսկման խմբի ընտրության սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկ): Որոշ դեպքերում պատմական (արտաքին) վերահսկումը կարող է հիմնավորված լինել, սակայն այն օգտագործելիս սխալ եզրահանգումներից խուսափելու համար հարկավոր է պահպանել հատուկ զգուշություն։

Սուբյեկտների թիվը

50. Հետազոտության չափը պայմանավորված է հետազոտվող հիվանդությամբ, հետազոտության նպատակով և դրա վերջնակետերով։ Ընտրանքի չափի վիճակագրական գնահատականը պետք է որոշվի թերապևտիկ ազդեցության ակնկալվող մեծությամբ, տվյալների փոփոխականությամբ, սխալի՝ նախապես որոշված (փոքր) հավանականությամբ (կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկ), ինչպես նաև պահանջվող տեղեկատվությամբ, պացիենտների խմբերով կամ երկրորդային վերջնակետերով։

51. Որոշ հանգամանքներում դեղապատրաստուկի անվտանգությունը գնահատելու համար կարող են պահանջվել մեծ ծավալով տվյալներ։ Դեղապատրաստուկի կիրառման նոր ցուցման մասով գրանցման տվյալներ ստանալու համար դեղապատրաստուկի անվտանգության գնահատմանը ներկայացվող նվազագույն պահանջները ներկայացված են կյանքին չսպառնացող վիճակների երկարատև բուժման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների կլինիկական անվտանգությունը գնահատելու համար անհրաժեշտ պոպուլյացիայում էքսպոզիցիայի մեծության վերաբերյալ հանձնարարականներում՝ սույն ձեռնարկի հավելվածի համաձայն, և հատուկ խմբերում (տարեց պացիենտներ) կլինիկական հետազոտությունների անցկացման վերաբերյալ ձեռնարկում։ Այս պահանջները պետք չէ դիտարկել որպես բացարձակ պահանջներ. որոշ դեպքերում տվյալները կարող են բավարար չլինել (օրինակ՝ եթե ակնկալվում է դեղապատրաստուկի երկարատև կիրառում առողջ անձանց կողմից)։

Արձագանքի փոփոխականները

52. Անհրաժեշտ է նախապես նշել արձագանքի փոփոխականները՝ նշելով դրանց նկատմամբ հսկողության մեթոդները և դրանց հաշվարկման մեթոդները։ Անհրաժեշտ է (կիրառելիության դեպքում) օգտագործել հսկողության օբյեկտիվ մեթոդներ՝ կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկին համապատասխան։

53. Հետազոտության վերջնակետերը դեղապատրաստուկի ազդեցության գնահատման համար ընտրված արձագանքի փոփոխականներն են, որոնցով բնութագրվում են դեղապատրաստուկի դեղակինետիկական պարամետրերը, դեղադինամիկական հատկությունները, արդյունավետությունն ու անվտանգությունը։ Առաջնային վերջնակետն արտացոլում է կլինիկապես նշանակալի էֆեկտները, այն սովորաբար ընտրում են՝ առաջնորդվելով հետազոտության հիմնական նպատակով։ Երկրորդային վերջնակետերով չափում են դեղապատրաստուկի մյուս էֆեկտները, որոնք կարող են չվերաբերել առաջնային վերջնակետին։ Վերջնակետերը և դրանց վերլուծության պլանն անհրաժեշտ է նկարագրել կլինիկական հետազոտության արձանագրության մեջ։

54. Սուրոգատ վերջնակետն այն վերջնակետն է, որը զուգորդված է կլինիկապես նշանակալի ելքի հետ, սակայն ինքնին կլինիկական օգուտի միջոց չէ։ Բավարար հիմնավորման դեպքում սուրոգատ վերջնակետերը թույլատրվում է օգտագործել որպես առաջնային վերջնակետեր (եթե բարձր է այն հավանականությունը, կամ լավ հայտնի է, որ այդ վերջնակետը կլինիկական ելքի ցուցանիշ է)։

55. Վերջնակետերի չափման ինչպես սուբյեկտիվ, այնպես էլ օբյեկտիվ մեթոդները պետք է վալիդացվեն և բավարարեն ճշտության, ճշգրտության, վերարտադրելիության, հուսալիության և ռեակտիվության (ժամանակի ընթացքում փոփոխությունների նկատմամբ զգայունություն) մասով համապատասխան ստանդարտները։

Սիստեմատիկ սխալների (սուբյեկտիվության) նվազեցման և հայտնաբերման մեթոդները

56. Կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկին և կլինիկական հետազոտություններում վերահսկման խմբի ընտրության սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկին համապատասխան՝ արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նկարագրել՝ սուբյեկտներին ըստ բուժման և «կուրացման» խմբերի բաշխելու հետևյալ մեթոդները՝

ա) պատահական բաշխում։ Վերահսկվող հետազոտություններ անցկացնելիս պատահական բաշխումը հետազոտվող խմբերի համադրելիությունն ապահովելու և ընտրության սիստեմատիկ սխալների առաջացումը նվազեցնելու նախընտրելի եղանակ է.

բ) «կույր» մեթոդ։ «Կույր» մեթոդը ոչ օբյեկտիվ եզրահանգումների առաջացման ռիսկը նվազեցնելու կարևոր մեթոդ է։ Եթե պլացեբոյի կամ քողարկման այլ մեթոդների կիրառման հետևանքով հետազոտության սուբյեկտներին հայտնի չէ դեղապատրաստուկների բաշխումը, ապա այդպիսի հետազոտությունը համարվում է «պարզ կույր» հետազոտություն։ Եթե հետազոտությանը մասնակցող կամ սուբյեկտների գնահատում կամ տվյալների վերլուծություն իրականացնող հետազոտողին և հովանավորի անձնակազմին նույնպես հայտնի չէ դեղապատրաստուկների բաշխումը, ապա այդպիսի հետազոտությունը համարվում է «կրկնակի կույր» հետազոտություն.

գ) հակվածություն։

57. Հետազոտության արձանագրության մեջ և հրահանգներում նույնպես անհրաժեշտ է նկարագրել պացիենտների կողմից դեղապատրաստուկը կիրառելու գնահատման օգտագործվող մեթոդները։

Անցկացումը

58. Հետազոտությունն անհրաժեշտ է անցկացնել սույն ձեռնարկում շարադրված սկզբունքներին և Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններում շարադրված այլ կարևոր դրույթներին համապատասխան։ Հետազոտության արձանագրության պահպանումը պարտադիր է։ Արձանագրության (արձանագրության ճշգրտումների) մեջ փոփոխություններ կատարելիս անհրաժեշտ է ներկայացնել կատարվող փոփոխությունների հստակ հիմնավորումը։ Անհրաժեշտ է ժամանակին տեղեկացնել հետազոտության ընթացքում առաջացող անցանկալի ռեակցիաների մասին և փաստաթղթավորել դրանք։ Համապատասխան մարմիններին անվտանգության մասին շտապ հաշվետվություններ ներկայացնելու և դրանց բովանդակության, ինչպես նաև գաղտնիության քաղաքականության վերաբերյալ հանձնարարականները շարադրված են Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններում։

Վերլուծությունը

59. Հետազոտության արձանագրությամբ անհրաժեշտ է նախատեսել հետազոտության նպատակներին ու դիզայնին համապատասխանող վերլուծության պլան, որով հաշվի են առնվում սուբյեկտների բաշխման եղանակը, արձագանքի փոփոխականների չափման մեթոդները, փորձարկվող վարկածը և համընդհանուր ճանաչում ունեցող խնդիրների նկատմամբ վերլուծական մոտեցումները, ներառյալ՝ հետազոտությունից վաղաժամկետ դուրս մնալը և արձանագրության խախտումները։ Հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նաև ներկայացնել օգտագործվող վիճակագրական մեթոդների նկարագրությունը, ներառյալ՝ պլանավորվող բոլոր միջանկյալ վերլուծությունների ժամկետները՝ Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններին և կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկին համապատասխան։

60. Կլինիկական հետազոտության արդյունքների վերլուծությունն անհրաժեշտ է իրականացնել արձանագրությամբ նախապես որոշված պլանին համապատասխան, այդ պլանից բոլոր շեղումներն անհրաժեշտ է նկարագրել հետազոտության մասին հաշվետվության մեջ։ Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններում շարադրված են մանրամասն առաջարկություններ՝ հետազոտության արձանագրությունը կազմելու, հետազոտության մասին հաշվետվությունը նախապատրաստելու և տվյալների վիճակագրական մշակման նկատմամբ ընդհանուր մոտեցումների վերաբերյալ, իսկ կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկում բերվում են հետազոտության տվյալների վիճակագրական վերլուծության և մշակման պլանի վերաբերյալ մանրամասն ցուցումներ։

61. Որպես կանոն ակնկալվում է, որ հետազոտություններն անցկացվում են մինչև դրանց պլանավորված ավարտը, սակայն որոշ հետազոտություններ կարող են ավարտվել վաղաժամկետ։ Այս դեպքերում արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է հստակ արտացոլել այդպիսի հնարավորությունը՝ վիճակագրական կարևորության ընդհանուր մակարդակի պատշաճ վիճակագրական նկարագրությամբ և թերապևտիկ էֆեկտների մեծության գնահատականի ճշգրտման անհրաժեշտությամբ, ինչպես նշված է կլինիկական հետազոտություններում կենսավիճակագրության կիրառման սկզբունքների վերաբերյալ ձեռնարկում։

62. Բոլոր կլինիկական հետազոտությունների ընթացքում անհրաժեշտ է իրականացնել անվտանգության վերաբերյալ տվյալների հավաքում՝ պատշաճ կերպով կազմելով աղյուսակներ և դասակարգելով անցանկալի ռեակցիաները՝ հաշվի առնելով դրանք լուրջ ռեակցիաների շարքին դասելը և պատճառահետևանքային կապի առկայությունը։

Կլինիկական հաշվետվությունը

63. Անհրաժեշտ է պատշաճ կերպով կազմել կլինիկական հետազոտությունների մասին հաշվետվություններ՝ հաշվի առնելով Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններում շարադրված պահանջները։

ՀԱՎԵԼՎԱԾ  Կլինիկական հետազոտությունների ընդհանուր հարցերի վերաբերյալ ձեռնարկի

ՀԱՆՁՆԱՐԱՐԱԿԱՆՆԵՐ

կյանքին չսպառնացող վիճակների երկարատև բուժման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների կլինիկական անվտանգության գնահատման համար անհրաժեշտ պոպուլյացիայում էքսպոզիցիայի մեծության վերաբերյալ

1. Սույն հանձնարարականների նպատակը կյանքին չսպառնացող վիճակների երկարաժամկետ թերապիայի (ավելի քան 6 ամսվա ընթացքում մշտական կամ պարբերական կիրառման) համար նախատեսված դեղապատրաստուկների անվտանգության գնահատման սկզբունքների համաձայնեցված համակարգի նկարագրությունն է։ Կլինիկական մշակման ընթացքում անվտանգությունը գնահատելիս անհրաժեշտ է բնութագրել և քանակապես նկարագրել դեղապատրաստուկի անվտանգության պրոֆիլը՝ դրա կիրառման ենթադրվող տևողությանը համապատասխանող բավարար ժամանակահատվածի համար։ Այսպիսով, դեղապատրաստուկի էքսպոզիցիայի տևողությունը և դրա փոխկապակցվածությունն ինչպես անցանկալի ռեակցիաների առաջացման ժամկետի, այնպես էլ դրանց արտահայտված լինելու հետ կարևոր գործոններ են անվտանգության գնահատման համար պահանջվող տվյալների բազայի չափը որոշելու համար։

2. Սույն հանձնարարականների շրջանակներում նպատակահարմար է տարբերակել էքսպոզիցիայի կարճ տևողությամբ հետազոտություններից ստացված՝ անցանկալի ռեակցիաների մասին կլինիկական տվյալները և երկարատև այն հետազոտությունների տվյալները, որոնք հաճախ անցկացվում են առանց զուգահեռ հսկողության։ Հարկավոր է մանրամասն նկարագրել կարճաժամկետ միջակայքում առաջացող ռեակցիաների հաճախականությունը (առաջացման կուտակային 3-ամսյա հաճախականությունը՝ մոտ 1 %): Պայմանավորված անցանկալի ռեակցիաների ծանրությամբ և դեղապատրաստուկի համար օգուտ-ռիսկ հարաբերակցության գնահատման համար դրանց կարևորությամբ՝ կարող է պահանջվել այն անցանկալի ռեակցիաների նկարագրությունը, որոնց առաջացման հաճախականության փոփոխությունը տեղի է ունենում երկարատև ժամանակահատվածում։ Դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման ընթացքում անվտանգությունը գնահատելիս չի ակնկալվում հազվադեպ անցանկալի ռեակցիաների նկարագրությունը (օրինակ՝ 1000 պացիենտի համար 1 դեպքից պակաս անցանկալի ռեակցիայի առաջացման հաճախականությամբ)։

3. Կլինիկական հետազոտությունների դիզայնը կարող է զգալի ազդեցություն ունենալ անցանկալի ռեակցիաների և դեղապատրաստուկի միջև պատճառահետևանքային կապը հայտնաբերելու հնարավորության վրա։ Պլացեբո-վերահսկման հետազոտությունները թույլ են տալիս հետազոտվող դեղապատրաստուկի խմբում անցանկալի ռեակցիաների հաճախականությունն ուղղակիորեն համեմատել պացիենտների ուսումնասիրվող պոպուլյացիայում ռեակցիաների սկզբնական հաճախականության հետ։ Չնայած նրան, որ ակտիվ հսկողությամբ հետազոտությունները թույլ են տալիս համեմատել անցանկալի ռեակցիաների հաճախականությունը հետազոտվող և ստուգիչ դեղապատրաստուկի խմբերի միջև, պացիենտների ուսումնասիրվող պոպուլյացիայում հնարավոր չէ ուղղակիորեն գնահատել ռեակցիաների սկզբնական հաճախականությունը։ Առավել դժվար է գնահատել հայտնաբերված անցանկալի ռեակցիաների և հետազոտվող դեղապատրաստուկի միջև պատճառահետևանքային կապն առանց զուգահեռ հսկողության հետազոտության մեջ։

4. Կյանքին չսպառնացող վիճակների երկարատև բուժման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների կլինիկական անվտանգության գնահատման համար անհրաժեշտ պոպուլյացիայում էքսպոզիցիայի մեծությունը հաշվարկելիս հաշվի են առնվում հետևյալ գործոնները՝

ա) կյանքին չսպառնացող վիճակների երկարատև բուժման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների անվտանգության մասով տվյալների բազան կազմելու համար պահանջվող աստիճանը և թերապիայի տևողությունը գնահատել թույլ տվող ներդաշնակեցված մեթոդի կիրառում (չնայած նրան, որ սույն հանձնարարականներում առաջարկվող մոտեցումը տարածվում է կիրառման մեծաթիվ ցուցումների և դեղաբանական դասերի վրա, դրանում թույլատրվում են որոշակի բացառություններ).

բ) դեղապատրաստուկների անվտանգության գնահատման կարգավորիչ ստանդարտները պետք է հիմնված լինեն անցանկալի ռեակցիաների առաջացման և հայտնաբերման առկա փորձի, անցանկալի ռեակցիաների որոշակի հաճախականության հայտնաբերման հավանականության վիճակագրական գործոնների և գործնական ասպեկտների վրա.

գ) տարբեր խմբերի դեղապատրաստուկներով բուժման տևողությամբ պայմանավորված՝ անցանկալի ռեակցիաների առաջացման մասին տեղեկությունները լիարժեք չեն, ինչի պատճառով նպատակահարմար է նախատեսել հետագա հետազոտությունները՝ այդ տեղեկություններն ստանալու նպատակով.

դ) առկա տվյալների համաձայն՝ անցանկալի ռեակցիաների մեծ մասն առաջին անգամ և առավել հաճախ առաջանում են դեղապատրաստուկով թերապիայի առաջին ամիսների ընթացքում։ Անցանկալի ռեակցիաների ժամանակային պրոֆիլի նկարագրման համար անհրաժեշտ է 6 ամսվա ընթացքում ապահովել բավարար թվով պացիենտների բուժում՝ ենթադրվող կլինիկական կիրառմանը համապատասխանող դեղաչափերով։ Դրան հասնելու համար էքսպոզիցիայի ենթարկված սուբյեկտների թիվը պետք է բավարար լինի ժամանակի ընթացքում առավել հաճախ ռեակցիաների հաճախականության բարձրացումը կամ նվազեցումը հայտնաբերելու, ինչպես նաև զգալի հաճախականությամբ (օրինակ՝ 0,5-5 % ընդգրկույթում) հետաձգված ռեակցիաները բացահայտելու համար։ Որպես կանոն բավարար է 300-600 պացիենտ.

ե) հարկավոր է ուշադրություն դարձնել, որ, չնայած ոչ բարձր հաճախականությանը, առանձին անցանկալի ռեակցիաները ժամանակի ընթացքում կարող են առաջանալ ավելի հաճախ կամ ավելի ծանր ձևով, որոշ անցանկալի ռեակցիաներ կարող են դրսևորվել բուժման միայն 6 ամիսը լրանալուց հետո, ինչի հետևանքով հարկավոր է նախատեսել հետազոտության շրջանակներում պացիենտների մի մասի բուժումը 12 ամսվա ընթացքում։ Թերապիայի տևողությունից անցանկալի դեղային ռեակցիաների կախվածության մասին տեղեկությունների բացակայության դեպքում որոշակի թվով այն պացիենտների ընտրությունը, որոնք հսկողության տակ են գտնվելու 1 տարի, առավելապես որոշվում է անցանկալի ռեակցիաների որոշակի հաճախականության հայտնաբերման հավանականությամբ և գործնական ասպեկտներով։

Անվտանգության վերաբերյալ տվյալների բազայի նվազագույն թույլատրելի ծավալը 1 տարվա ընթացքում էքսպոզիցիայի ենթարկված 100 պացիենտի մասին տվյալներն են։ Կլինիկական կիրառման համար նախատեսված դեղաչափերի համար այդ տեղեկատվությունն ստանալու նպատակով հարկավոր է տվյալներ հավաքել պատշաճ կերպով պլանավորված պրոսպեկտիվ հետազոտություններից։ Եթե 1 տարվա ընթացքում լուրջ անցանկալի ռեակցիաներ չեն հայտնաբերվում, ապա պացիենտների այդ թիվը բավարար է՝ հիմնավորելու համար այն, որ դրանց առաջացման տարեկան կուտակային (կումուլյատիվ) հաճախականությունը չի գերազանցում 3 %-ը.

զ) հետազոտվող դեղապատրաստուկով բուժում ստացող պացիենտների ընդհանուր թիվը պետք է լինի 1500-ից ոչ պակաս, ներառյալ՝ կարճաժամկետ կիրառումը։ Թույլատրվում է ներգրավել 500-1500 պացիենտ՝ հետգրանցումային հսկողությանը ներկայացվող համապատասխան պահանջների դեպքում, փաստացի թիվը որոշվում է դեղապատրաստուկի և դեղաբանական դասի մասին առկա տեղեկությունների հիման վրա.

է) մի շարք դեպքերում կլինիկական անվտանգության գնահատման ներդաշնակեցված ընդհանուր ստանդարտները կիրառելի չեն։ Հարկավոր է հասկանալ, որ արդյունավետության ուսումնասիրման վերաբերյալ կլինիկական տվյալների բազան որոշ դեպքերում կարող է լինել առավել ընդգրկուն կամ պահանջել պացիենտների նկատմամբ ավելի երկարատև հսկողություն, քան նկարագրված է սույն հանձնարարականներում։

5. Պոպուլյացիայում էքսպոզիցիայի մեծության հաշվարկման ժամանակ սույն հանձնարարականների 4-րդ կետի «ա» ենթակետում նշված ներդաշնակեցված մոտեցումը կիրառելիս թույլատրվում են հետևյալ բացառությունները (հնարավոր են նաև այլ օրինակներ)՝

ա) այն հանգամանքները, որոնց դեպքում հնարավոր է անցանկալի ռեակցիաների ուշ առաջացումը, կամ այն անցանկալի ռեակցիաները, որոնց հաճախականությունը կամ ծանրությունն ավելանում է ժամանակի ընթացքում, պահանջում են տվյալների բազայի՝ առավել ընդգրկուն և (կամ) ժամանակի առումով ավելի երկարատև էքսպոզիցիա։ Ընդ որում, տվյալ հանգամանքների առնչությամբ հաշվի են առնվում այն տեղեկությունները, որոնք ստացվել են՝

դեղապատրաստուկի նախակլինիկական հետազոտությունների ընթացքում.

միանման քիմիական կառուցվածքով այլ միջոցների կամ միևնույն դեղաբանական դասի միջոցների կլինիկական կիրառման ընթացքում.

դեղապատրաստուկի դեղակինետիկական կամ դեղադինամիկական այն հատկությունների ուսումնասիրման ընթացքում, որոնք կարող են լինել ուշ դրսևորմամբ կամ ժամանակի ընթացքում աճող հաճախականությամբ անցանկալի ռեակցիաների առաջացման պատճառ.

բ) այն իրավիճակները, որոնց դեպքում ակնկալվող հազվադեպ անցանկալի ռեակցիաների առաջացման հաճախականությունը հաշվարկելու համար պահանջվում է առավել ընդգրկուն տվյալների բազա (օրինակ՝ նույնանման դեղապատրաստուկների կիրառման ժամանակ որոշակի լուրջ անցանկալի ռեակցիաների առաջացման կամ արտադրողի կամ լիազորված մարմինների վաղ կլինիկական հետազոտություններում լուրջ մտահոգություն առաջացնող ռեակցիայի առաջացման դեպքում).

գ) անվտանգության վերաբերյալ տվյալների առավել ընդգրկուն բազայի հիման վրա ռիսկի և օգուտի մասին որոշում ընդունելը, եթե կատարվում է հետևյալ պայմաններից մեկը՝

դեղապատրաստուկի ոչ մեծ օգուտը (օրինակ՝ աննշան (ոչ էական) բժշկական վիճակների ախտանշանային բարելավում).

դեղապատրաստուկի օգուտը դրսևորվում է բուժում ստացած պացիենտների միայն մի մասի մոտ (օրինակ՝ առողջ անձանց նշանակվող՝ կանխարգելիչ թերապիայի որոշակի տեսակներ).

դեղապատրաստուկի՝ անորոշ չափի օգուտը (օրինակ՝ արդյունավետությունը սահմանվել է ըստ սուրոգատ վերջնակետերի)

դ) այն մասին ենթադրությունների առկայությունը, որ դեղապատրաստուկը կարող է ավելացնել ի սկզբանե բարձր մորբիդությունը (հիվանդացությունը) կամ մահացությունը, որը հանգեցնում է կլինիկական հետազոտություններում բավարար թվով պացիենտների ընդգրկման անհրաժեշտության՝ ելակետային ցուցանիշների նկատմամբ մորբիդության (հիվանդացության) և մահացության՝ նախապես որոշված այդ ավելացումը հայտնաբերելու համար անհրաժեշտ վիճակագրական հզորություն ստանալու նպատակով.

ե) հետազոտության սուբյեկտների համասեռ նպատակային պոպուլյացիայի փոքր չափը, որը թույլ է տալիս ապահովել ավելի փոքր թվով պացիենտների ընդգրկման հնարավորությունը։